Metaboler Effekt der bariatrischen Chirurgie. 1. St.Galler Adipositas Symposium Ralph Peterli

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1 Metaboler Effekt der bariatrischen Chirurgie 1. St.Galler Adipositas Symposium Ralph Peterli

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3 INHALT Quellen Hintergrund: Regulation des Körpergewichts Sättigungssignale: Gastrointestinale Peptide Wirkmechanismen bariatrischer Operationen Bariatrische Chirurgie bei Diabetes mellitus Zusammenfassung / Aussicht

4 QUELLEN Literatur Clinical Research Center (CRC): Prof. Ch. Beglinger PD Dr. L. Degen Zentrum für Lehre und Forschung: Prof. A. Eberle Prof. U. Keller St. Claraspital Basel: Prof. Th. Peters

5 Patienten Dez 96 Dez. 07 N = 595 weiblich: 78 % Alter: 41 (17-66) J. BMI: 44.5 (35-75) kg/m 2 Nachkontrolle: Rate: % Zeit: 6 (0 11) Jahre

6 Operationen Anzahl Op / Jahr Magenband Magenbypass Schlauch BPD Revisionen

7 INHALT Quellen Hintergrund: Regulation des Körpergewichts Sättigungssignale: Gastrointestinale Peptide Wirkmechanismen bariatrischer Operationen Bariatrische Chirurgie bei Diabetes mellitus Zusammenfassung / Aussicht

8 Regulation des Körpergewichts Ziel: Hungersnöte überleben

9 Regulation des Körpergewichts Cummings M.W. Schwartz / Obesity Genetics and Pathophysology 2003

10 Hungersnot: Gewicht = ( ) Cummings M.W. Schwartz / Obesity Genetics and Pathophysology 2003

11 Überfluss:

12 Überfluss: Gewicht Cummings M.W. Schwartz / Obesity Genetics and Pathophysology 2003

13 Sättigungs-Signale 1. Cephale 2. Orale 3. Magen Distension (vagal) Ghrelin 4. Dünndarm GI-Peptide (+ vagal) 5. Post-absorptiv GI-Peptide, Fettgewebe

14 Gastrointestinale Peptide Synonyme: Gut hormones Incretine steuern Nahrungsaufnahme durch Regulation von Appetit/Sättigung direkte und indirekte metabole Effekte beeinflussen Motilität des GI-Traktes (inklusive Nausea) therapeutische Targets

15 Bildungsort GI-Peptide I-Zellen: CCK XA-Zellen: Ghrelin P-Zellen: Leptin L-Zellen: GLP-1 PYY Oxyntomodulin P-Zellen: P Polypeptid Amylin

16 Ghrelin orexigen (stimuliert Nahrungsaufnahme) Ghrelingabe (peripher, zentral) Essmenge Bildungsort: Magen (XA, oxyntic cells) 50-60% restlicher MD-Trakt Sekretion: Tagesrhythmus (morgens hoch, nachts tief) Fasten:, postprandial: Körpergewicht: Magere: Ghrelinspiegel hoch Obese: tief Therapeutisches Target: kein Stanley, Physiol Rev 2006

17 Ghrelin Normalgewichtige Obese Magenbypass- Patienten Cummings, NEJM 2002

18 CCK anorektogen (induziert Sättigung) weitere Wirkungen: (Magenentleerung, Pankreas-, Gallesekretion,...) Bildungsort: Duodenum, Jejunum Sekretion: rasch postprandial, v.a. (vagal) Fett: intraduodenal (nicht iv), v.a. LC-FFA interagiert mit andern GI-Peptiden Therapeutisches Target kontrovers Stanley, Physiol Rev 2006

19 CCK pmol/l 4 N=12 Intraduodenale Gabe von LCF oder MCF 3 LCF 2 1 MCF Saline min Degen, Am J Physiol, 2006

20 CCK CNS integration determines meal size CCK-A receptors - Food intake Vagal afferents transmitting the CCK satiety signal CCK GLP-1 PYY Langhans and Geary, 2004

21 CCK hemmt Ghrelin pg/ml N=12 Intraduodenale Gabe von LCF oder MCF Saline MCF LCF min Degen, Am J Physiol, 2006

22 CCK stimuliert PYY pg/ml 240 N=12 Intraduodenale Gabe von LCF oder MCF 180 LCF 120 Saline MCF min Degen, Am J Physiol, 2006

23 GLP-1 anorektogen Bildungsort: L-Zellen (Ileum, Colon, Pankreas) Hirnstamm Sekretion: postprandial Körpergewicht: Magere: GLP-1 eher hoch Obese: tief, aber Sensitivität bleibt s.c. Inj. Kal-menge 15%, Kg Stanley, Physiol Rev 2006

24 GLP-1 Glucose-SW: Insulin-Sekretion β-zellmasse Insulinsensitivität Therapeutische Targets Analoga (Exenatide) DPP-IV-Hemmer Cummings, SOARD 2007

25 PYY anorektogen Bildungsort: L-Zellen (Ileum, Colon) Sekretion: postprandial rasch, vor Nahrungskontakt mit L-Zellen Fett (weniger EW, KH) Magensäure, CCK, etc Körpergewicht: Obese: tief (nüchtern + postprandial) Therapeutische Targets: Cummings SOARD 2007

26 PYY Batterham NEJM 2003

27 PYY Therapeutisches Target Obese N = Lean N = 12, 6 6 Batterham NEJM 2003

28 PYY Batterham NEJM 2003

29 PYY Appetit-Score Batterham NEJM 2003

30 PYY Appetit-Score Batterham NEJM 2003

31 PYY Normalgewichtige Obese Batterham NEJM 2003

32 PYY PYY3-36 PYY3-36 PYY3-36 Treatment Control Food quantity (g) 587±36 531±35* 516±40* 384±34*** Calorie intake (kcal) 1627± ± ±101* 1107±84*** Meal duration (min) 38±3 35±3 34±3* 30±3* Fluid intake (ml) 708±57 748±52 689±48* 584±45** * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < vs control. Degen, Gastroenterology 2006

33 Fazit GI-Peptide Nahrungseinnahme Sättigungs-Signale Die Signale Beendigung der Nahrungseinnahme Chemorezeptoren vermitteln diese Gefühle Fett im Duodenum Hungergefühl Fett im Dünndarm Magenentleerung Fett im Dünndarm interagiert mit Magensignalen Perfusion von Fett ins Duodenum: Stimulation CCK Stimulation von PYY und GLP-1 Hemmung von Ghrelin Intravenöse Infusion von Fett: keine Wirkung auf Hormone

34 Wirkmechanismen bariatr. Operationen 1. Restriktiv: Einschränkung der Essmenge am Magen 2. Malabsorptiv: Künstliche Mangelernährung am Dünndarm 3. Humoral/metabol: GI-Peptide, vagal. Magendarm-Trakt, Fettgewebe und ZNS

35 Wirkmechanismen 1. Restriktiv: Einschränkung der Essmenge Verkleinerung am Magen kleinere Essmenge durch frühes Sättigungs- /Völlegefühl Essverhalten muss geändert werden

36 Wirkmechanismen 2. Malabsorptiv Mikronährstoffe: Vitamine, Spurenelemente Makronährstoffe: Proteine, Kohlehydrate, Fett = Kalorien

37 Wirkmechanismen 2. Malabsorptiv (ev. in 2 Schritten) zuerst: lap. Schlauchmagen dann eventuell: lap. Dünndarmkurzschluss = lap. Bilio-pankreatische Diversion duodenal switch

38 INHALT Quellen Hintergrund: Regulation des Körpergewichts Sättigungssignale: Gastrointestinale Peptide Wirkmechanismen bariatrischer Operationen Bariatrische Chirurgie bei Diabetes mellitus Zusammenfassung / Aussicht

39 Diabetes und BMI 6 Relatives Risiko < BMI (kg/m2) Diabetes Bluthochdruck Gallensteine Herzinfarkt Nurses Health Study, 1995

40 Diabetes und BMI Prävalenz ca 6% manifest ca 3% unentdeckt Kosten: für Adipositas in CH: Total Mrd. Fr davon für Diabetes: 1.5 Mrd. Fr. Schneider, HealthEcon 2001

41 Bariatrische Chirurgie Wirkung auf Gewichtsabnahme: (Sjöström, NEJM % vs >90%) Co-Morbidität: Mortalität: (Sjöström, NEJM 2007, Adams NEJM 2007, Christou Ann Surg 2004) Evidenzbasierte Medizin: Prospektiv randomisierte Studien (Metaanalyse) = höchstes Evidenzlevel, aber: geeignet für Pharmakotherapie zwischen chir. Methoden Chirurgie vs konservativ: unethisch Ausnahme: BMI <35, wo sonst keine Chirurgie möglich

42 Resultate Diabetes Magenband Remissionsrate % EWL nach 5 J.: 40-50% Effekt Gewichtsabnahme 1 : Buchwald, JAMA 2004 (Meta-analysis N=22 000); 2 : Dixon, JAMA 2008: PRT Magenband/kons N=60 kons 13%, Operierte 73%

43 Resultate Diabetes Magenbypass Remissionsrate % 1 EWL nach 5 J.: % Effekt: vor Gewichtsabnahme 1 Buchwald, JAMA 2004

44 Resultate Diabetes Schlauchmagen Remissionsrate % 2 (präliminäre Resultate) EWL nach 2 J.: 50-60% Mechanismus? 1 Peterli,SOARD 2007; 2 Pomp, Obesity Surgery 2008

45 Resultate Diabetes Bilio-pankreatische Diversion Remissionsrate > 95 % 1,2 EWL nach 5 J. >70% Effekt: vor Gewichtsabnahme 1 : Buchwald, JAMA 2004, Peterli Obes Surg 2007

46 Wirkmechanismus Gewichtsabnahme Ernährungsumstellung GI-Peptide: mit Wirkung auf Nahrungsaufnahme: Ghrelin GLP-1 PYY andere? GI-Peptide direkt

47 GLP-1-Effekte auf Glucose-Stoffwechsel GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promotes satiety and reduces appetite α cells: Postprandial glucagon secretion β cells: Enhance glucosedependent insulin secretion Muscle: insulin sensitivity Liver: Glucagon reduces hepatic glucose output Stomach: Slows gastric emptying Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

48 Hindgut -Theorie Früher Kontakt der Nahrung mit L-Zellen des Ileum: BPD: (Magenbypass)

49 Hindgut -Theorie Früher Kontakt der Nahrung mit L-Zellen des Ileum: Ileum-Interponat ins Jejunum bei Ratten: GLP-1 + PYY (Koopmans, Int J Obes 1981) beim Mensch: neuroendocrine break (de Paula, SOARD, 2006)

50 Foregut -Theorie Umgehung von Duodenum und oralem Jejunum L-Zellen via CCK und vagal stimuliert Bsp: Magenbypass: Duodeno-jejunaler Bypass Duodeno-jejuno-Bypass-Sleeve

51 Duodeno-Jejunaler Bypass Umgehung von Duodenum und oralem Jejunum Keine Restriktion GotoKakizaki (GK) Ratten: Polygen, nonobes, Typ 2 Dm Resultat: 1 Wo 9 Mt: GT-Test normal Gewicht stabil (vs Sham-op) Nicht operierte + Radikaldiät oder Rosiglitazone: kein Effekt Rubino, Ann Surg. 2004

52 Duodeno-Jejunaler Bypass Umgehung von Duodenum und oralem Jejunum Keine Restriktion Zucker Ratten: Obese, Dm, Leptin-Rez- Mutation Resultat: GT-Test normal ABER: Gewicht, Nahrungsaufnahme (vs Sham-op) Rubino, Endocrinology 2005

53 Duodeno-Jejunaler Bypass GotoKakizaki (GK) Ratten: Zuerst Op A, dann B A: kein Effekt B: Resultat: GTT normal A B Rubino, Ann Surg. 2006

54 Duodeno-Jejunaler Bypass GotoKakizaki (GK) Ratten: Zuerst Op A, dann B A: GTT normal B: Dm-Phänotyp restauriert A Rubino, Ann Surg. 2006

55 Duodeno-Jejunaler Bypass 2 Pat BMI 29, 30 D.m. seit 2, 7 Jahren Th: Insulin+Metformin, Rosiglitazone Resultat: Euglycämie nach 1 Mt bis 9 Mt Nüchterninsulin Hb A1c normal Ohne antidiabetische Th. Gewicht stabil Cohen, SOARD 2007

56 Duodeno-Jejuno Bypass-Sleeve Technik endoskopisch platzierter Plastikschlauch 60cm ab Pylorus Dauer:3 Mt Resultat (N=12): Morbidität (2 frühzeitig entfernt) Euglycämie: 4/4 D.m. EWL 24% Tarnoff, Surg End 2007, Rodriguez SOARD 2007

57 Fazit Ausschluss von Duodenum und oralem Jejunum bei Diabetes: ermöglicht Euglycämie ohne Einfluss auf Körpergewicht via GI-Peptide (v.a. GLP-1) wirkungsvoller als GLP-1 Agonisten, DPP-IV- Hemmer, da auch neuronale Effekte und andere GI-Peptide

58 Anti-Incretin Faktor Einnahme von Glucose und Fett Anti-Incretin-Faktor - Frühe Insulin-Sekretion Incretine GLP-1, GIP etc Insulin-Wirkung Rubino, Ann Surg. 2006

59 Anti-Incretin Faktor Rubino, Ann Surg. 2006

60 SM-BOSS Swiss Multicentre Bypass Or Sleeve Study prospektiv, randomisiert Zentren: St.Claraspital / USB St.Gallen USZ Tiefenau Endpunkte: primär: Effektivität, Sicherheit sekundär: GI-Peptide

61 SM-BOSS Ghrelin n=12 n=12 Testmahlzeit Ghrelin (LGB) Testmahlzeit SLEEVE-Ghrelin Präop 1 week 3 months TIME (min) TIME (min)

62 SM-BOSS PYY n=12 n=12 Testmahlzeit LGB - PYY Release Testmahlzeit SLEEVE - PYY Präop 1 week 3 months Präop 1 week 3 months TIME (min) TIME (min)

63 SM-BOSS GLP-1 n=12 n= GLP-1- LGB Testmahlzeit GLP-1 SLEEVE Testmahlzeit 14 TIME (min) pmol/l Präop 1 week 3 months TIME (min) pmol/l Präop 1 week 3 months pmol/l Time (min) min. pmol/l Time (min)

64 Fazit Es ist wohl doch komplizierter...

65 Diabetes Surgery Summit Rom, März 2007: 17 Chirurgen, 32 Diabetologen, Forscher

66 INHALT Quellen Hintergrund: Regulation des Körpergewichts Sättigungssignale: Gastrointestinale Peptide Wirkmechanismen bariatrischer Operationen Bariatrische Chirurgie bei Diabetes mellitus Zusammenfassung / Aussicht

67 ZUSAMMENFASSUNG Gastrointestinale Peptide: beeinflussen Nahrungsaufnahme durch Steuerung von Appetit und Sättigung metabole Effekte, v.a. Glucose-SW Bariatrische Operationen haben einen metabolen Effekt: Remission von Diabetes in > 80% meist schon vor der Gewichtsabnahme via GI-Peptide

68 AUSSICHT Prinzipien der bariatrischen Operationen: Erfolg bei der Behandlung des Diabetes Evidenz wird kommen Chirurgische Therapien werden auch bei nicht-morbid adipösen Patienten mit Diabetes eingesetzt werden

69 Was werde ich?? Ich werde Chirurg, wie mein Vater, damit ich all die Diabetiker operieren kann