Demyelinisierende Erkrankungen

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1 ANDREAS J. STECK HANS-PETER HÄRTUNG BERND C. KIESEIER (HRSG.) Demyelinisierende Erkrankungen Neuroimmunologie und Klinik Mit 64 Abbildungen in 94 Einzeldarstellungen und 46 Tabellen STEINKOPFF DARMSTADT

2 Inhaltsverzeichnis Neurobiologische und neuroimmunologische Erkenntnisse [TJ Struktur und Funktion der myelinisierten Nervenfaser Morphologische Erkenntnisse 3 A. PRIVAT, M. GIMENEZ, Y. RIBOTTA Der periphere Nerv: die Schwann-Zelle Zentrales Nervensystem: der Oligodendrozyt Die Ultrastruktur der myelinisierten Faser Myelinogenese Struktur der myelinisierten Faser Neurobiologische Aspekte des Myelins im zentralen Nervensystem 16 N. BAUMANN, D. PHAM-DINH Allgemeine Erkenntnisse über die Zusammensetzung des Myelins Lipide des Myelins Proteine des ZNS-Myelins Basisches Myelinprotein (MBP) Proteolipidproteine (PLP/DM-20) Die 2',3'-zyklische Nukleotid-3'-Phosphodiesterase (ZNP) Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG) Myelin-Oligodendrozytenglykoprotein (MOG) Andere Proteine Enzyme des Myelins Proteine, die nur im PNS vorhanden sind Allgemeine Überlegungen Molekulare Organisation des Myelins Interaktionen zwischen Axon und Glia 26

3 D Inhaltsverzeichnis 1.3 Elektrophysiologische Aspekte 27 S. METRAL Physiologische Grundlagen der Nervenerregung Das Ruhepotenzial Das Aktionspotenzial: die spannungsabhängigen Kanäle Die Stützzellen Die Nervenleitgeschwindigkeit Die Demyelinisierung Die Remyelinisierung 36 Literatur 37 \Y\ Elemente der Neuroimmunologie 43 H.-P. HÄRTUNG, M.-E RITZ, A.-J. STECK 2.1 Allgemeines Die Erkennung des Antigens durch den trimolekularen Komplex als Grundlage einer spezifischen Immunantwort Die Elimination autoreaktiver T-Zellen Ausbreitung der T-Lymphozyten: die Hypothese von der Regulation der Immunantwort durch Thl- und Th2-Zellen Aktivierung der B-Lymphozyten Molekulare und genetische Grundlagen der Autoimmunität Entwicklung einer spezifischen Autoimmunität eines Organs Neuroimmunologische Elemente Blut-Hirn-Schranke und Blut-Nerven-Schranke Antigenpräsentation im Nervensystem Effektormechanismen: Adhäsionsmoleküle und Zytokine Das Netz der Zytokine Weitere Effektormechanismen Regulation der Immunantwort Apoptose Immunregulatorische Zytokine Experimentelle Modelle für die Erforschung neuroimmunologischer Erkrankungen Induktion einer organspezifischen Krankheit Experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) Experimentelle Autoimmunneuritis (EAN) 58

4 Inhaltsverzeichnis D IX 2.4 Die wichtigsten neuroimmunologischen Erkrankungen Multiple Sklerose Immunhistologie Autoantigene bei der MS Immunologische Aktivitätsmarker Auslösende Faktoren Therapeutische Strategien Akute disseminierte Enzephalomyelitis Stiff-man-Syndrom Rasmussen-Enzephalitis Immunvermittelte Neuropathien Akute Polyradikuloneuritis (Guillain-Barre-Syndrom) Chronische entzündliche demyelinisierende Polyradikulopathie (CIDP) Paraproteinämische Neuropathien Schädigungen der neuromuskulären Übertragung Myasthenia gravis Lambert-Eaton-Syndrom und Isaac-Syndrom Idiopathische entzündliche Myopathien 74 Literatur 76 \Y\ Experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis 80 A. CORNET, R. LlBLAU 3.1 Charakteristika der Autoantigene Das basische Myelinprotein (MBP) Das Proteolipidprotein Das Myelin-Oligodendrozytenglykoprotein (MOG) Andere Autoantigene Genetische Aspekte Beschreibung der EAE Immunpathologie der EAE Die Rolle der T-Lymphozyten Die Rolle der B-Lymphozyten und der Antikörper Die Aufgabe anderer Immunzellen Makrophagen und Mikrogliazellen Astrozyten Die Aufgabe der Zytokine 88

5 D Inhaltsverzeichnis Pathomechanismen Entwicklung einer Immunreaktion im ZNS Induktion der Demyelinisierung Remission Behandlungsmöglichkeiten Hemmung der Antigenpräsentation Hemmung der Erkennung von Autoantigenen durch spezifische T-Lymphozyten Hemmung der T-Zell-Infiltration ins ZNS Hemmung der Effektoren der Demyelinisierung Induktion antigenspezifischer oder nicht spezifischer Regulationsmechanismen Nutzen des Modells für die Erforschung von Erkrankungen beim Menschen 96 Literatur 97 [4J Liquor cerebrospinalis 101 C.J.M. SlNDIC 4.1 Liquor cerebrospinalis, extrazelluläre Hirnflüssigkeit, Blut-Hirn-Schranke und Blut-Liquor-Schranke Liquor cerebrospinalis Extrazelluläre Hirnflüssigkeit Blut-Liquor-Schranke und Blut-Hirn-Schranke Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und der Blut-Liquor-Schranke für Plasmaproteine Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und der Blut-Liquor-Schranke für Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht Zusammensetzung des normalen Liquors Zellen des normalen Liquors Glukosegehalt des normalen Liquors Proteine im normalen Liquor Prostaglandin-D-Synthase Transthyretin Transferrin Cystatin C Pathologische Veränderungen der Liquorzusammensetzung 112

6 Inhaltsverzeichnis D XI Makroskopischer Aspekt Bakteriologische und virologische Untersuchung des Liquors Zellreaktionen Verminderte Liquorglukose Veränderungen des Eiweißgehaltes Permeabilitätszunahme der Blut-Liquor-Schranke Minderung des Liquorstroms Synthese eines Proteins im Liquor, das dort normalerweise nicht gebildet wird Physiologische Freisetzung von in Gliazellen und Neuronen vorkommender Proteine Intrathekaler Verbrauch eines Proteins durch lokalen Abbau Zusammenfassung 126 Literatur 126 Multiple Sklerose [5j Geschichte der Entmarkungskrankheiten 133 W.-I. MCDONALD 5.1 Die Entdeckungsgeschichte der multiplen Sklerose Das 20. Jahrhundert Pathologie Neurobiologie Pathophysiologie Diagnose Analyse des Liquor cerebrospinalis Kernspintomographie (MRT) Pathogenese Ätiologie Epidemiologie Genetische Faktoren Behandlung Behandlungen auf der Grundlage der Theorien zur Ätiologie Behandlungen auf der Grundlage der Theorien zur Pathogenese Ausblick 143 Literatur 144

7 XII D Inhaltsverzeichnis [6j Geschichtliche Betrachtung der multiplen Sklerose. Die Ära Charcot ( ) 149 J. GASSER 6.1 Die erste Publikation von Charcot und Vulpian über die Paralysis agitans ( ) Differentialdiagnose der Sklerosen des Rückenmarks im Jahr Identifizierung der multiplen Sklerose ( ) Unklare Formen der multiplen Sklerose 156 Literatur 156 [T\ Einführung und Klassifizierung 160 J. PELLETIER, O. LYON-CAEN 7.1 Geschichte Klassifizierung Multiple Sklerose (MS) Akute Form (Typ Marburg) Pseudotumorale Form Grenzformen der multiplen Sklerose Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom) Konzentrische Sklerose-Balö-Krankheit Schilder-Krankheit (myelinoklastische diffuse Sklerose) Akute disseminierte Enzephalomyelitis 164 Literatur 165 Vertiefende Literatur 166 [8] Neuropathologie der multiplen Sklerose 167 D. SEILHEAN, J.-J. HAUW 8.1 Neuropathologie der multiplen Sklerose: Diagnostische Aspekte Klassische neuropathologische Merkmale der MS Makroskopische Untersuchung des zentralen Nervensystems 167

8 Inhaltsverzeichnis D XIII Mikroskopische Untersuchung Klinisch-pathologische Formen Akute multiple Sklerose Neuromyelitis optica - Devic-Syndrom Konzentrische Sklerose - Balö-Krankheit Schilder-Krankheit - myelinoklastische diffuse Sklerose Gutartige Formen der MS Läsionen im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen Befall des peripheren Nervensystems Amyloidangiopathie HIV-Enzephalitis Tumoren des zentralen Nervensystems Differentialdiagnose Pathophysiologische und ätiologische Aspekte Der zeitliche Verlauf der Plaquebildung Oligodendrozyten Remyelinisierung Verlust von Oligodendroglia Gefäßsystem Beziehungen zwischen der Plaque und dem Gefäßsystem Hirnödem Adhäsionsmoleküle Pathologische Veränderungen der Astrozyten Zellen der Makrophagen-Mikroglia-Zelllinie Lymphozyteninfiltrate Die Rolle der Hitzeschockproteine Die Bedeutung der Bildung freier Radikale für die Myelintoxizität Axonläsionen Korrelationen zwischen klinischer, radiologischer und neuropathologischer Untersuchung Nachweis von Viren im Gehirn von MS-Patienten Ausblick 181 Literatur 181 [9] Pathogenese der multiplen Sklerose 185 P. CABRE, J. OGER 9.1 Die Bedeutung der Umweltfaktoren 186

9 XIV D Inhaltsverzeichnis Fehlen eines einzelnen pathogenen infektiösen Agens Mechanismen des molekularen Mimikry Die Bedeutung genetischer Faktoren Die Bedeutung der Gene des MHC Die Bedeutung der nicht an MHC gebundenen Gene Die Rolle des peripheren Immunsystems CD4 + -T-Lymphozyten Beschreibung Aktivierung der autoreaktiven CD4 + -T-Zellen Pathogenetischer Wert CD8 + -T-Lymphozyten Natürliche Killerzellen Welche Bedeutung hat die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke? Argumente für die Schädigung der Blut-Hirn- Schranke Pathologisch-anatomische Argumente Neuroradiologische Argumente An der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke beteiligte Mechanismen Adhäsionsmoleküle Regulation der Adhäsionsmoleküle Folgen der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke Die Bedeutung der Angriffsziele im Parenchym Myelin: die Zielstruktur bei der Pathogenese der MS Mechanismen, die an dem Angriff auf das Myelin beteiligt sind Direkter und nachgewiesener Befall: Makrophagen und Mikrogliazellen Indirekter und wahrscheinlicher Befall: Thl-Lymphozyten Entzündungsfördernde Zytokine Humorale Immunität: B-Lymphozyten, Antikörper, Komplement Oligodendrozyten Argumente gegen eine initiale Schädigung Mechanismen, die an der Schädigung der Oligodendroglia beteiligt sind 200

10 Inhaltsverzeichnis D XV 9.6 Die Bedeutung der Faktoren, welche die Beendigung der Immunaggression fördern Th2-Zytokine Zellfaktoren: Apoptose im ZNS Ausblick 202 Literatur 202 {TÖ{ Epidemiologie und Genetik 205 M. CLANET, B. FONTAINE, C. AZAIS-VUILLEMIN, D. BRASSAT 10.1 Epidemiologie Geographische Verbreitung der multiplen Sklerose Ist die multiple Sklerose ein epidemisches Leiden? Genetische Prädisposition Familiäre Formen der multiplen Sklerose Erkrankungen mit komplexer genetischer Übertragung: Untersuchungsstrategien Identifizierung von Markern der Krankheitsprädisposition: das Kandidatengen Identifizierung der infrage kommenden Gene: Systematische Positionsbestimmung innerhalb des Genoms Ausblick 216 Literatur 217 [TT] Klinische Diagnose und Verlauf der multiplen Sklerose 220 C. LUBETZKI, B. FONTAINE UND O. LYON-CAEN 11.1 Erste Anzeichen der MS Motorische Störungen Retrobulbärneuritis Subjektive und objektive Störungen der Sensibilität Befall der Hirnnerven Kleinhirnsymptomatik Andere klinische Erscheinungen Klinische Manifestationen bezogen auf das Stadium der MS 224

11 XVI Inhaltsverzeichnis 11.3 Diagnostische Kriterien der MS Klassifizierung nach klinischer Behinderung Verlaufsformen der multiplen Sklerose Verschiedene Verlaufsformen der multiplen Sklerose Variabilität der Schwere der Krankheit Variabilität je nach Erkrankungsalter Prognose der Krankheit Prognose insgesamt Prognostische Faktoren 237 Literatur 239 [T2J Ergänzende Untersuchungen 241 A. TOURBAH, O. LYON-CAEN 12.1 Evozierte Potenziale Visuell evozierte Potenziale Akustisch evozierte Potenziale Somatosensibel evozierte Potenziale Motorisch evozierte Potenziale Liquor cerebrospinalis Urodynamische Bilanz Zystomanometrie Urethrometrie Uroflowmetrie Blasenfunktionsstörungen im Verlauf der MS Magnetresonanztomographie Klinische Anwendung MRT und Diagnose der MS MRT und klinische Prüfungen MRT und Verlauf der MS MRT, Verlaufskontrolle und Prognose der MS Prädiktiver Wert MRT und Prognose der MS Grenzen der aktuellen MRT-Studien Zukunftsaussichten: neue Verfahren auf der Grundlage der Magnetresonanz Abnehmende Signalstärke Magnetresonanzspektroskopie 257

12 Inhaltsverzeichnis XVII Magnetisierungstransfer Ausblick 257 Literatur 259 [TU Erkrankungsvarianten und Differentialdiagnose GOUT, O. LYON-CAEN 13.1 Varianten der multiplen Sklerose MS beim Kind Im höheren Alter beginnende MS Pseudotumorale MS Akute disseminierte Enzephalomyelitis Neuromyelitis optica-devic-syndrom Schilder-Krankheit Differentialdiagnose Diffuser Befall des ZNS mit Remissionen Akuter disseminierter Lupus erythematodes Sarkoidose Behcet-Krankheit Sjögren-Syndrom Zerebrovaskuläre Erkrankungen Entzündliche Erkrankung als Folge einer viralen oder bakteriellen Infektion Progredient verlaufende systemische Schädigung des zentralen Nervensystems Progrediente Myelopathien Spinozerebelläre Heredoataxie Mit Remissionen verlaufende, lokalisierte Erkrankungen des zentralen Nervensystems 271 Literatur 271 [T_4J Behandlung der multiplen Sklerose 273 H. WlENDL 14.1 Glukokortikosteroide (GCS) Immunmodulatorische Behandlungen Interferone Interferon ß (IFN-/?, Interferon /?la, Interferon ßlb, Avonex, Betaferon, Rebif ) bei schubförmiger MS Interferon ß bei sekundär-progredienter MS 282

13 XVIII D Inhaltsverzeichnis Interferon ß nach erster, MS-verdächtiger Episode Dosis-Wirkungs-Beziehung der Interferonpräparate Neutralisierende Antikörper Glatirameracetat (Copaxone, GA, Copolymer-I, Cop 1) Intravenöse Immunglobuline (IVIg) Immunsuppressive Behandlungen Mitoxantron (Ralenova, MIX) Azathioprin (Imurek, AZA) Cyclophosphamid (Endoxan, CTX) Methotrexat (MTX) Cyclosporin A (Sandimmun, CSA) Allgemeine Anmerkungen zur immunmodulatorischen Dauertherapie für die Praxis Indikationen zur immunmodulatorischen Therapie nach erstem Schubereignis Indikation zur immunmodulatorischen Basistherapie bei RR-MS Indikation zur immunmodulatorischen Behandlung bei SP-MS Behandlungsdauer immunmodulatorischer Therapie Therapieversagen Experimentelle Behandlungen und Perspektiven der MS-Therapie Anti-a4-Integrin (Antegren, anti-vla-4, Natalizumab) Plasmapherese und Immunadsorption Autologe und allogene Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation (KMT bzw. SZT) Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin, 2-CdA) Fehlgeschlagene immunpathogenetisch orientierte Therapien bei MS Symptomatische Therapie und unterstützende Behandlung Spastik Ataxie und Tremor Blasenfunktionsstörungen Defäkationsstörungen 321

14 Inhaltsverzeichnis D XIX Sexualfunktionsstörungen Fatigue" Aminopyridin (AP) und 3,4-Diaminopyridin (DAP) Nystagmus Paroxysmale Phänomene und Schmerzen Kognitive Funktionsbeeinträchtigungen Psychische Störungen Physiotherapie Spezielle Situationen MS und Schwangerschaft sowie Kontrazeption MS und Impfungen MS und Epilepsie MS und chirurgische Eingriffe/Narkose MS und Wärme Berufstätigkeit, körperliche Aktivität und MS Komplementäre und alternative medizinische Behandlungen Pharmakoökonomische Aspekte der MS 330 Literatur 331 Andere Erkrankungen des Myelins [TJj] Akute demyelinisierende Erkrankungen beim Kind. 345 M. TARDIEU 15.1 Akute nicht rezidivierende Erkrankungen der weißen Substanz beim bisher gesunden Kind Postinfektiöse Schädigung der weißen Substanz Postinfektiöse Enzephalitiden, die bevorzugt die weiße Substanz befallen Subtentoriale postinfektiöse Erkrankungen Schilder-Krankheit (Encephalitis periaxialis diffusa) Akute Vaskulitiden und Syndrome der postinfektiösen Makrophagenaktivierung Differentialdiagnose Direkt mit einer Virusreplikation verbundener akuter Befall der weißen Substanz Akute nicht rezidivierende Erkrankungen der weißen Substanz bei vorbestehender Pathologie. 355

15 XX D Inhaltsverzeichnis Toxische Wirkungen von Chemotherapien Persistierende Virusinfektionen infolge Immundefizienz Rezidivierender und chronischer Befall der weißen Substanz Reine Erkrankungen der weißen Substanz Multiple Sklerose Optikusneuritis Chronische oder rezidivierende Erkrankungen vorwiegend der weißen Substanz Chronische isolierte Vaskulitis im zentralen Nervensystem Familiäre Lymphohistiozytosen und rezidivierende Syndrome der Makrophagenaktivierung Chronische Borreliose Ausblick 360 Literatur 360 [T6] Leukodystrophien 363 P. AUBURG 16.1 Adrenoleukodystrophie mit X-chromosomalem Erbgang Metachromatische Leukodystrophie Krabbe-Syndrom oder globoidzellige Leukodystrophie Leukodystrophie Pelizaeus-Merzbacher Weitere Leukodystrophien 377 Literatur 377 [J7J Mit Stoffwechselstörungen assoziierte Leukenzephalitiden M. COUSTANS und G. EDAN 17.1 Zentrale pontine Myelinolyse Definition und historischer Überblick Epidemiologie 382

16 Inhaltsverzeichnis D XXI Ätiologie - Pathophysiologie Die Mangeltheorie Die Gefäßtheorie Die Elektrolyttheorie Pathologisch-anatomische Betrachtung Klinische Diagnose Der Krankheitsbeginn - erste Symptome Krankheitsbild Begleitsymptomatik Klinische Formen Ergänzende Untersuchungen Lumbaipunktion EEG Evozierte Potenziale Neuroradiologische Untersuchungen Behandlung Korrektur einer Hyponatriämie Behandlung der Myelinolyse Krankheitsverlauf Marchiafava-Bignami-Krankheit Definition - historischer Überblick Epidemiologie Ätiologie - Pathophysiologie Toxizität von Alkohol Nährstoffmangel Andere Ursachen Pathologische Anatomie Klinische Diagnose Akute Form Chronische Form Subakute Form Benigne Formen Ergänzende Untersuchungen Laborbefunde, Lumbaipunktion, EEG Computertomographie Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns Stoffwechseluntersuchungen: Positronenemissionstomographie (PET) Verlauf - Prognose Behandlung Andere mit Stoffwechselstörungen verbundene Leukenzephalitiden Vitamin-B12-Mangel Allgemeines 407

17 XXII D Inhaltsverzeichnis Epidemiologie - Pathophysiologie Pathologische Veränderungen Klinische Diagnose Ergänzende Untersuchungen Behandlung Verlauf - Prognose Folsäuremangel Literatur 411 Sachverzeichnis 417