Studien u. Leitlinien vs. Versorgungsalltag

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1 Studien u. Leitlinien vs. Versorgungsalltag Harald Sommer Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München

2 Gesetzliche u. regulatorische Anforderungen (insges. 138 Paragr. des AMG; GCP, Ethik, Sponsor, LKP, PI usw.) Phase I : Nachweis der Verträglichkeit des neuen Wirkstoffes, erste Daten zur Dosierung und zu den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels Phase II : Erforschung der therapeutischen Wirksamkeit, Entwicklung des optimalen Dosierungsschemas (ca. 100 Patienten) Phase III : Vergleich der Methoden (Medikament, Kombinationstherapie usw.) mit dem aktuellen Standard. (> 1000 Patienten), Langzeitergebnisse Phase IV: Therapieoptimierung Therapieheilversuche (34StGB), Anwendungsbeobachtung

3 Studien sind teuer der Kostenträger bestimmt die Zielstellung und beeinflusst das Ergebnis (merkantil orientierte Studien von 4 auf 57 % gesteigert in 30 Jahren = der experimentelle Arm des Geldgebers wird protegiert. Booth et al:jco ; Cerny: Onkologie Studien dienen der Profilierung des Studienleiters und dem Publikationsdruck (Poster, Vorträge und Schriftliches) Ergebnisse werden für die Praxis überbewertet u. zum Standard erklärt, Nebenwirkungen werden bagatellisiert (Rangfolge der Zielkriterien wird entsprechend Studienergebnis auf den Kopf gestellt: Gesamtüberleben, Lebensqualität, Ansprechen wird für Innovationen (Avastin) als positiv gewertet Amifostin, G-CSF, Erythropoetin.) Ärzte, Klinik, wissenschaftlicher Fortschritt sind von Studien abhängig (aber Publication Bias mit differierenden Schlussfolgerungen z. B. aus Metaanalysen. Literatur: Metaanlyse klinischer Studien: Stein der Weisen oder des Anstoßes. Coloproctolgy ; Röhrig et al: Dt. Ärzteblatt ) Patientinnen/Probanden haben (mitunter) einen Nutzen von der Studienteilnahme welchen?

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13 Mammatherm-Studie (1. Universitäts-Frauenklinik München) Staging A R B A B Liposomales Doxorubicin 40/50/60 mg/m² i.v.*, d1, q3w x 6 und Cisplatin 40 mg/m² i.v., d1+8, q3w x 6 Liposomales Doxorubicin 40/50/60 mg/m² i.v.*, d1, q3w x 6 und Cisplatin 40 mg/m² i.v., d1+8, q3w x 6 Lokoregionale Hyperthermie d1+ 4, q1w x 18 *) Dosisfestlegung nach Abschluss der Phase I-Studie, entsprechend aktuellem Amendment

14 Studiendesign CALGB 9344 Intergroup study 0148 (C. Henderson): Studiendesign AC (mg/m 2 ) 60 x 4 nihil Random. 75 x 4 Paclitaxel 90 x mg/m 2 x 4 (+ G-CSF) G

15 Efficacy Results: Puncture-free Survival* Estimated puncture-free survival probability (%) 100 Ovarian cancer group Catumaxomab (n=85) Paracentesis alone (n=44) Time to event, days Estimated puncture-free survival probability (%) 100 Non-ovarian cancer group Catumaxomab (n=85) Paracentesis alone (n=44) Time to event, days Median puncture-free survival was longer in the catumaxomab arm vs paracentesis-only arm in both the ovarian and non-ovarian cancer groups The Kaplan-Meier graphs of both groups show a very similar pattern The ovarian and non-ovarian cancer groups had median puncture-free survival times of 52 and 37 days for catumaxomab arm and 11 and 14 days for the paracentesis-only arm, respectively A clear prolongation of puncture-free survival was seen also in the gastric cancer subgroup All differences were statistically significant (p<0.0001) * Primary Endpoint

16 !"#####$%& '( Pat. (%) HR+ HR 0,76 95% CI (0,67; 0,87) p-wert 0, ,8% Tamoxifen (T) Anastrozol (A) 12,5% 17,0% At Risk: A T Absoluter Unterschied Follow-up Zeit (Jahre) ,7% Absoluter 2,8% Unterschied 4,8% TTR=Time to recurrence Mod. nach Forbes, Vortrag #41 SABCS

17 Schwere Nebenwirkungen: unter und nach Therapie (Safety-Population, n=6.186) Unter Therapie Nach Therapie SAE Anastrozol Tamoxifen Anastrozol Tamoxifen Therapie-bedingt Endometriumkarzinom Myokardinfarkt Zerebrovaskuläres Ereignis Fraktur* *Definiert als Frakturepisode: Diese umfasst eine oder mehrere Frakturen, die an dem selben Tag aufgrund einer Meldung einer (schweren) Nebenwirkung (AE/SAE) festgestellt wurden. Eine Patientin konnte eine oder mehrere Frakturepisoden haben. Mod. nach Forbes, Vortrag #41 SABCS 2007

18 Women s Intervention Nutrition Study

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20 )*# Primärer Endpunkt: Rezidivfreies Überleben Sekundärer Endpunkt: Gesamtüberleben Interventionelle Ziele: -Senkung des Fettanteils der Nahrung 20% 15% -Keine Unterschreitung der täglich benötigten Kalorienzahl!

21 +,##-'./#*%0-+# Im experimentellen Arm nach 5 Jahren Fettzufuhr um 19 Gramm niedriger als in Kontrollgruppe Vorteil im DFS von 2,9% (HR = 0,81, p-wert = 0,078) Kein Vorteil im OAS (HR = 0,89, p-wert = 0,56) Gewichtsverlust in der Interventionsgruppe von durchschnittlich 2,3kg

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23 Studiendesign R R Endokrine Therapie MRD-Überwachung im peripheren Blut Legende Docetaxel 75 mg/m² Cyclophosphomide 500 mg/m² 5- FU 500 mg/m² Epirubicin 100 mg/m² Cyclophosphomide 500 mg/m² Docetaxel 100 mg/m² q3w q3w q3w Telefon basierte Lifestyle Intervention: Reduktion des BMI, Erhöhung der Sportaktivität (ü. 2 Jahre) Kontroll-Arm (keine Lifestyle Intervention) 7

24 Randomisierte Studie Versorgungsalltag arbeitet mit hochselektierten Patienten Alter (<70), keine Ko-Medikation, Komorbidität, sozial kompetent, Nieren-, Leberfunktion, Karnofsky >=60 -> hohe Compliance, freiwillige Teilnahme, zuverlässige Nachbeobachtung, wenig Nebenwirkungen alle Patienten ohne Ausschlusskriterien arbeitet mit hochselektierten Studienzentren Studienerfahrung, Personalkapazität, wohnortnahe Versorgung wird abgesichert durch Studienaudit kritische Prüfung der Umsetzung (Qualität der Versorgung), Endpunkte, schwache Qualitätssicherungsinfrastruktur zielt primär auf die Wirkung (efficacy) Surrogatendpunkte und Überleben, weniger Lebensqualität, Nebenwirkungen, patientenorientiert Wirksamkeit in der Breitenversorgung (effectivenss), populationsorientiert produziert offene Fragen zur Sicherheit und Wirksamkeit außerhalb Einschlusskriterien und bei häufiger und langer Behandlung (Phase IV Problematik) kritische Wachsamkeit bei der täglichen Anwendung und vielen Anwendern

25 Studien und häufig unbekannte Versorgungsrealität Fragestellungen der klinischen Forschung für Intervention x zur Diagnose y alle zu versorgende Patienten mit Diagnose y Umsetzbarkeit, Wirksamkeit, Sicherheit unter Alltagsbedingungen? (Phase IV Studien) Versorgungsforschung Patienten für Studie klinische Studie randomisiert, doppelblind, kurzes Follow-up Leitlinie prüft interne, nicht externe Validität Anwendung für alle Patienten Iressa, Hochdosischemotherapie Mamma, Cox-2 Hemmer, HRT,

26 (Heft 41 / 2004 S. 160)? Patientenzahlen ausreichend für Nachweis von Wochen es gibt Wirksamkeit in Studien d.h. es gibt differentielle Effekte d.h. Abklärung ist eine Aufgabe der Versorgungsforschung, sie ist verpflichtend Giordano S et al: Is breast cancer survival improving? Cancer 2004;100:44 Giordano: ja seit 1975 um 1%/Jahr TRM: nein, unfaire Auswertung C381

27 Überlebensrate aller Brustkrebspatientinnen ab Diagnose: relativ 5 Jahre: 82% relativ 10 Jahre: 70%

28 komplexes Handeln: systemische palliative Therapie Warum ist der Fortschritt im Versorgungsalltag so klein? Studien waren falsch oder falsch positiv (publication bias) Qualität der Studien ist nach wie vor optimierbar (Patientenzahlen, Vergleichsgruppen,.) bei Studien mit conflict of interest gibt es seltener negative Ergebnisse Auswertungen sind ungewöhnlich und Interpretationen falsch Peer review Prozess ist optimierbar die letzte Woche auf ASCO vorgestellte RCT verpflichtet, Ankündigungsjournalismus bedienen mit überzeichneten Erwartungen (Gentherapie, Interleukin..) und zugleich ärztliches Handeln fremd bzw. ohne ebm-bewertung bestimmen lassen Studien waren gut, aber es gibt differenzielle Wirksamkeit ein Teil der Patienten profitiert, einem anderen Teil wird geschadet (Summe 0) Krankheitsbild hat sich verändert (adjuvante Therapie wirkt selektiv, prognostisch ungünstigere Fälle bleiben übrig) adjuvante Therapie reduziert Wirksamkeit bei nachfolgender palliativer Therapie (Resistenz) Nachsorge wird nicht gut gemacht, spätere Entdeckung Agnosiologie, die Lehre vom Nichtwissen oder vom widersprüchlichen Wissen in der Medizin

29 Wo Leben ist, ist Glück... Anselm Grün dt. Benediktinerpater, geb. 1945