Gynäkologische Tumore

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1 Gynäkologische Tumore NCT updates: Highlights der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) PD Dr. med. Frederik Marmé Sektionsleiter Translationale Gynäkologische Onkologie Universitätsfrauenklinik und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

2 Prevalence of germline mutations in risk genes including BRCA1/2 in consecutive ovarian cancer patients (AGO TR-1) #5538 Harter P 1, Hauke J 2, Heitz F 1, Reuss A 3, Kommoss S 4, Marmé F 5, Heimbach A 2, Prieske K 6, Richters L 2, Burges A 7, Neidhardt G 2, de Gregorio N 8, El-Balat A 9, Hilpert F 10, Meier W 11, Heubner M 12, Kast K 13, Braicu I 14, Hahnen E 2, Schmutzler R 2 1 Kliniken-Essen-Mitte, Essen; 2 University of Cologne, Cologne; 3 Coordinating Center for Clinical trials University Marburg, Marburg; 4 University of Tuebingen, Tuebingen; 5 National Center for Tumor Diseases, Heidelberg; 6 University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg; 7 University Hospital Munich- Großhadern, Munich; 8 University of Ulm, Ulm; 9 University of Frankfurt, Frankfurt; 10 Onkol. Therapiezentrumam Krankenhaus Jerusalem, Hamburg, 11 Evangelisches Krankenhaus, Duesseldorf; 12 University of Essen, Essen; 13 University Hospital Carl Gustav Carus, Dresden; 14 Charité, Campus Virchow, Berlin, Germany

3 Prevalence of somatic mutations in risk genes including BRCA1/2 in consecutive ovarian cancer patients (AGO-TR-1 study) Eric Hahnen 1, Klaus Baumann 2, André Heimbach 1, Alexander Reuss 3, Christian Jackisch 4, Jan Hauke 1, Tjoung- Won Park-Simon 5, Lisa Richters 1, Lars Hanker 6, Sandra Kröber 1, Jacobus Pfisterer 7, Heidrun Gevensleben 8, Andreas Schnelzer 9, Dimo Dietrich 8, Stephanie Schneider 10, Stefan Kommoss 11, Frederic Marmé 12, Katharina Prieske 13, Rita Schmutzler 1, Philipp Harter 10 (1) Center for Familial Breast and Ovarian Cancer, Center for Integrated Oncology (CIO) and Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC), Medical Faculty, University of Cologne and University Hospital Cologne, Germany; (2) Dept. of Gynecology, Gynecologic Endocrinology and Oncology, University of Gießen and Marburg GmbH, Marburg, Germany; (3) Coordinating Center for Clinical Trials, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany; (4) Dept. of Gynecology and Obstetrics, Sana Klinikum, Offenbach, Germany; (5) Dept. of Gynecology, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany; (6) Dept. of Gynecology & Obstetrics, University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck, Germany; (7) Center of Gynecologic Oncology, Kiel, Germany; (8) Institute of Pathology, University Hospital Bonn; (9) Dept. Of Gynecology, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität, Munich, Germany; (10) Department of Gynecology & Gynecologic Oncology, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany; (11) Department of Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany; (12) National Center for Tumor disease/department of Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany; (13) Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

4 RESULTS IV FACTOR n BRCA1/2 positive Any mutation Wild type All (%) (20.7) 146 (28.0) 376 (72.0) Age < 60 years (30.0) 93 (34.8) 174 (65.2) 60 years (10.6) 52 (20.5) 202 (79.5) Family history Positive (31.6) 82 (36.4) 143 (63.6) Negative (11.5) 59 (20.5) 229 (79.5) 15,2% 5,5% 2,5% 1,1% 0,8% 0,6% 0,6% 0,6% Histo-type 71,2% 2,1% High grade serous (23.0) 123 (30.4) 282 (69.6) Others (10.2) 18 (16.7) 90 (83.3) High grade serous Primary diagnosis (22.7) 57 (28.1) 146 (71.9) Relapse (23.3) 66 (32.7) 136 (67.3) BRCA 1 BRCA 2 RAD51C PALP2 FANCM LYNCH CHEK2 RAD51D Others Negative

5 AGO-TR 1 Tumortestung auf zusätzliche somatische Mutationen 3.0% 1.4% 0.2% each Hahnen et al. ASCO 2016 Distribution of all deleterious somatic mutations found in 431 OC patients. Beside BRCA1/2, mutations were found in ATM, FANCM, PALB2 and RAD51D.

6 Fazit für die Praxis 28.0% der Patientinnen mit Ovarialkarzinom weisen eine HF-Gen Keimbahnmutation auf Prävalenz der BRCA1/2 Mutationen ist 20.7% zusätzlich 4.4% somatische Mutationen familiäre Belastung, Alter und histol. Subtype keine ausreichenden Prädiktoren Genetische Beratung und Testung sollte allen Patientinnen mit Ovarialkarzinom angeboten werden und weitere Risikogene beinhalten Optimale Sequenz zur Testung (Keimbahn/Tumor) nicht definiert falls gbrca negativ (BRCAwt) und mögliche Indikation für PARPi sbrca falls sbrca mut., gbrca

7 Overall survival in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: An interim analysis Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

8 Study 19: Phase II trial design, endpoints and BRCA testing Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

9 Descriptive updated OS analysis: 77% data maturity Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

10 Study 19: Overall survival<br />Overall population* Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

11 ca. ¼ cross-over zu PARPi-haltiger THerapie Study 19: Overall survival<br />BRCAm patients* Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

12 Slide 19 Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

13 Long-term exposure to treatment 15% BRCAm Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

14 Fazit für die Praxis Bestätigung früherer (Interims)analysen OS-Benefit für mbrca-patientinnen (HR 0.62) Charakterisierung der Superresponder (15% mbrca- Patientinnen mit OLA > 5 Jahre)

15 Veliparib-Monotherapie Phase Ib/II Veliparib-Monotherapie (PARPi). BRCA1/2 Keimbahn-Mutation Platin-Resistenz bzw. partiell Paltin-sensibles EOC-Rezidiv Ansprechen Gesamt CA125 RECIST Komplettremission 2 (6,3%) 4 (12,5%) 2 (6,3%) Partielle Remission 19 (59,4%) 14 (43,8) 13 (40,6) Stabile Erkrankung 2 (6,3%) 5 (15,6%) 9 (23,1%) Progression 8 (25,0%) 2 (6,3%) 6 (18,8%) Nicht evaluierbar 1 (3,1%) 7 (21,9%) 2 (6,3%) Fazit: Velparib zeigte eine deutliche Wirksamkeit bei akzeptabler Toxizität Dahl Steffensen K Poster 355 ABSTRACT #5532

16 ARIEL2 Präzisierung des Cut-Offs für den Verlust der Heterozygotie (LOH) präspezifizierter Cut-Off für LOH high basierte auf einer LOH-Analyse und Überlebensdaten des Cancer Genome Atlas geplante post-hoc-analyse der Outcome-Daten von ARIEL2 zur Präzisierung des LOH cut-offs als Prädiktor für die Rucaparib-Therapie Haupteinschlusskriterien High-grade seröses oder endometrioides Ovarial-, Peritoneal- oder Tubenkarzinom Platin-sensitiver, rezidivierter messbarer Tumor Tumorgewebe Patientinnen eingeschlossen zwischen und BRCA mut BRCA wt / LOH high BRCA wt / LOH low Klassifiziert mittels Next-generation Sequencing des Tumorgewebes - 600mg Rucaparib oral 2xtgl in 28-Tage-Zyklen bis zur Progression Analyse der Subgruppen in Bezug auf Mangel der homologen Rekombination Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte Objektives Ansprechen RECIST RECIST und/oder CA125 Dauer des Ansprechens Coleman RL et al. Poster 363 abstract # 5540

17 ARIEL2 Teil 1 Ergebnisse und Fazit Subgruppenvergleich HR (95% KI) P-Wert Subgruppenvergleich HR (95% KI) P-Wert BRCA mut vs BRCA WT / LOH low 0,27 (0,16 0,44) <0,001 BRCA mut vs BRCA WT / LOH low 0,25 (0,15 0,42) <0,001 1,0 BRCA WT /LOH high vs BRCA WT /LOH low 0,62 (0,42 0,90) 0,01 1,0 BRCA WT /LOH high vs BRCA WT /LOH low 0,51 (0,34 0,74) <0,001 0,9 0,9 Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Unter Risiko BRCA mut BRCA WT /LOH high BRCA WT /LOH low BRCA mut BRCA WT /LOH high BRCA WT /LOH low Median Monate (95% KI) 12,8 (9,0 14,7) 5,7 (5,3 7,6) 5,2 (3,6 5,5) Monate Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Unter Risiko BRCA mut BRCA WT /LOH high BRCA WT /LOH low BRCA mut BRCA WT /LOH high BRCA WT /LOH low Median Monate (95% KI) 12,8 (9,0 14,7) 7,2 (5,5 9,6) 5,0 (3,6 5,4) Monate Fazit: LOH-cut-off verbessert Validierung erforderlich offene Frage: prädiktives Potential klinisch bedeutsam? bessere HRD assays? Coleman RL et al. Poster 363 abstract # 5540

18 Ovarialkarzinom CHEMOTHERAPIE

19 The MITO8 ENGOT OV1 phase 3 international multicenter randomized study testing the effect on survival of prolonging platinum-free interval (PFI) in patients with ovarian cancer (OC) recurring between 6 and 12 months after previous platinum based chemotherapy.<br /> A collaboration of MITO, MaNGO, AGO, BGOG, ENGOT, and GCIG

20 Study Design

21 Patients Flow

22 PFS2 (secondary end-point)

23 Overall Survival (primary end-point)

24 Fazit für die Praxis Hypothese der artifiziellen Verlängerung des platinfreien Intervalls bisher nicht bestätigt Weitere Studie mit gleicher Fragestellung (INOVATYON) noch rekrutierend offene Frage: sehen die Daten mit einer effizienteren z.b. Kombinationstherapie zur Verlängerung des Platingfreien Intervalls anders aus Wenn aufgrund TFIp, Ansprechen etc. platinbasierte Therapie Therapie der Wahl ist, dann auch machen!

25 IMGN853 Mirvetuximab Soravtansin, ein Folat- Rezeptor-alpha-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) IMGN853 (Mirvetuximab Soravtansin): Antikörper-Wirkstoff-Konjgat (ADC); Folat-Rezeptor-alpha (FR-alpha)-bindenden Antikörper und Maytansinoid DM4 FR-alpha im EOC stark exprimiert Monotherapie-Aktivität bei Patientinnen mit platin-resistentem epithelialen Ovarialkarzinom (EOC) Maximale %-Veränderung seit Baseline Therapieansprechen CR: Komplettremission PR: Teilansprechen unbestätigtes Teilansprechen # Gemischtes Ansprechen Bestätigte ORR 26% (N=46) PR Niedriges FR-alpha (ORR 22%) Mittleres FR-alpha (ORR 29%) Hohes FR-alpha (ORR 26%) PR # PR PR PR PR PR PR N=114 Rekrutierungsstart im August 2014 CR PR PR ORR von 26% (1 Komplett-, 11 Teilansprechen) mittleren PFS von 4,8 Monaten bei allen evaluierbaren Patientinnen (N=46) Phase 3 Studie mit IMGN853 bei Patientinnen mit platin-resistenem Ovarialkarzinom (FORWARD I) Moore KN Poster 390 abstract # 5567

26 Ovarialkarzinom LOW GRADE SEROUS OVARIAN CANCER ENDOKRINE THERAPIE

27 Hormonal Maintenance Therapy for Women with Low-Grade Serous Carcinoma of the<br />Ovary or Peritoneum Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

28 Methods Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

29 Results: Progression-Free Survival Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

30 Results: Overall Survival Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

31 Results: OS in Patients NED at Completion of Chemotherapy Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

32 Fazit für die Praxis Retrospektive Datensammlung Langer Untersuchungszeitraum von mehr als 30 Jahren Ein- und Ausschlusskriterien nicht definiert HR-Status??? Hypothesegenerierend für prospektiv randomisierte Studie? aktuell therapeutischer Standard Bevacizumab (ab IIIB)...

33 ENDOMETRIUMKARZINOM

34 Endometriumskarzinom: molekulare Subtypen ICH + Surrogat McAlpine JN et al., Abstract #5518 I Board #341

35 Molekulare Klassifikation des Endometriumkarzinoms Fazit: die molekulare Klassifikation hat starke klinisch/therapeutische Implikationen ultramutated (POLE): sehr gute Prognose trotz häufig G3 etc., keine adjuv. Therapie Hypermuted (MSI): Neoantigene Immuncheckpointinhibitoren etc. copy number low/tp53 normal: endokrine Therapien, ggfs. Kombinationen copy number high/tp53 abnormal: CHT, BRCAness, PARPi?

36 HERZLICHEN DANK!