AGO-OVAR OP.1 und folgende

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1 Die operativen Studien der AGO Studiengruppe AGO-OVAR OP.1 und folgende Philipp Harter

2 Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff drei Linien ( areas of interest ): 1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv AGO-OVAR OP. 1 ( DESKTOP I ) AGO-OVAR OP. 2 ( DESKTOP II ) AGO-OVAR OP. 4 ( DESKTOP III ) 2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars AGO-OVAR OP.5 ( ROBOT ) 3. Die Rolle der OP in der Primärtherapie retrospektive Analysen von OVAR 3, OVAR 5 und OVAR 7 keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Harter P et al. J Clin Oncol 2010 AGO-OVAR OP.3 ( LION ) keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al., Cancer 2009 AGO- OVAR OP.6 ( TRUST )

3 Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff drei Linien (areas of interest): 1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv: die DESKTOP Serie DESKTOP I: AGO-OVAR OP.1 - Identifikation eines geeigneten Endpunktes - Definition eines prädiktiven Scores für die Patientinnenselektion, bei denen eine komplette Tumorresektion gelingt (als Basis für zukünftige Studien)

4 DESKTOP I: Benefit von OP nur bei kompletter Resektion! 1 0,9 0,8 survival probability 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 vs mm: HR: 4.17 (CI 2,42-7,16); p < vs. 10+ mm: HR: 3.31 (CI 1,86-5,88); p < months no residuals median OS 45.2 mos. residuals > 10 mm median OS 19.7 mos. residuals 1-10 mm median OS 19.6 mos. DESKTOP I: Modell für die Selektion geeigneter Pat. für eine Komplettresektion AGO-Score: platinsensibles Rezidiv und Kein oder minimaler Ascites (< geschätzt 500 ml) Guter Allgemeinzustand (ECOG 0) Komplettresektion bei Primär-OP oder initial FIGO I/II Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Ann Surg Oncol 2006; 13:

5 Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen Nicht die OP an sich, sondern nur die Komplettresektion ist als Variable anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann. Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein. Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP. Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. die Zentren selektiert werden.

6 Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff drei Linien (areas of interest): 1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv: die DESKTOP Serie DESKTOP I: AGO-OVAR OP.1 DESKTOP II: AGO-OVAR OP.2 - Identifikation eines geeigneten Endpunktes - Definition eines prädiktiven Scores für die Patientin-Identifikation, bei denen eine komplette Tumorresektion gelingt (als Basis für zukünftige Studien) - Validierung des prädiktiven Scores - Deskriptive Analyse der Patientenselektion (selection bias) für die Rezidiv-OP - prospektive Erfassung der Morbidität und Mortalität einer Rezidiv-OP

7 DESKTOP II: AGO-Score prospektiv multizentrisch bestätigt (95% Wahrscheinlichkeit für Komplettresektion in > 2/3 Pat.) Frequency of complete resection in AGO-Score positive pts p < DESKTOP Hypothesis Score positive 1st relapse 68 Score positive 2nd relapse DESKTOP II: 51% AGO-Score positiv bei platinsensiblem Rezidiv, davon 57% mit OP in DESKTOP II Zentren ; d.h. Selektion von ca. 25% DESKTOP II: peri-op Morbidität 33%, Re-OP 11%, Mortalität 0,8% (aufgrund der Selektion) eher geringer als z.b. bei Primär-OP Harter P, Sehouli J, Reuss A, du Bois A. Int J Gynecol Cancer 2011

8 Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen Nicht die OP an sich, sondern nur die Komplettresektion ist als Variable anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann. Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein. Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP. Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. Zentren selektiert werden. der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar.

9 Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff drei Linien (areas of interest): 1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv: die DESKTOP Serie DESKTOP I: AGO-OVAR OP.1 DESKTOP II: AGO-OVAR OP.2 DESKTOP III: AGO-OVAR OP.4 - Identifikation eines geeigneten Endpunktes - Definition eines prädiktiven Scores für die Patientin-Identifikation, bei denen eine komplette Tumorresektion gelingt (als Basis für zukünftige Studien) - Validierung des prädiktiven Scores - Deskriptive Analyse der Patientenselektion (selection bias) für die Rezidiv-OP - prospektive Erfassung der Morbidität und Mortalität einer Rezidiv-OP - prospektiv randomisierte Studie

10 AGO-OVAR OP.4 (DESKTOP OVAR III) ENGOT-ov20 A RANDOMIZED MULTICENTER STUDY TO COMPARE THE EFFICACY OF ADDITIONAL TUMOR DEBULKING SURGERY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE FOR RECURRENT PLATINUM-SENSITIVE OVARIAN CANCER AGO Study Group ) An open-label prospectively randomized phase III multicenter-trial

11 AGO-OVAR OP.4 (DESKTOP OVAR III) ENGOT-ov20 - Platinsensibles Erstrezidiv - AGO-Score positiv Rezidiv-OP Keine Rezidiv-OP Platin-haltige Chemotherapie* * Empfohlene Kombinationschemotherapie: - Carboplatin/Paclitaxel - Carboplatin/Gemcitabin +/- Bevacizumab - Carboplatin/peg.lip. Doxorubicin - andere platinhaltige Kombinationstherapien in Studien

12 Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff drei Linien (areas of interest): 1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv AGO-OVAR OP. 1 ( DESKTOP I ) AGO-OVAR OP. 2 ( DESKTOP II ) AGO-OVAR OP. 4 ( DESKTOP III ) 2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars AGO-OVAR OP.5 ( ROBOT ) + Trillsch F, Mahner S, Woelber L et al. Ann Oncol 2014 Farthmann J, Hasenburg A, Weil M et al. Support Care Cancer 2014 Fotopoulou C, Sehouli J, Ewald-Riegler N, et al. Int J Gynecol Cancer 2015 u.a.m.

13 PFS Pat. mit Referenzpathologie Befund medianes follow-up: 4.1 J. (interquartile J.) % PFS HR 95%CI p N E BOT maligne vs. BOT < benigne vs BOT Log-Rank: p<0.0001, N=1042, E=126 [Jahre] AGO-OVAR OP.5 ( ROBOT ) zwei der highlights:

14 Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen Nicht die OP an sich, sondern nur die Komplettresektion ist als Variable anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann. Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein. Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP. Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. Zentren selektiert werden. der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar die Qualität der OP muss stimmen: Tumorrest und Stagingqualität die Qualität der OP(-Studie) hängt auch von der Qualität der Pathologie ab (und weiterer Nachbar-Faktoren; z.b. systemische Therapie u.a.m.)

15 Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff drei Linien (areas of interest): 1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv AGO-OVAR OP. 1 ( DESKTOP I ) AGO-OVAR OP. 2 ( DESKTOP II ) AGO-OVAR OP. 4 ( DESKTOP III ) 2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars AGO-OVAR OP.5 ( ROBOT ) 3. Die Rolle der operativen Therapie in der Primärtherapie retrospektive Analysen von OVAR 3, OVAR 5 und OVAR 7 keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Harter P et al. J Clin Oncol 2010 AGO-OVAR OP.3 ( LION ) keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al., Cancer 2009 AGO- OVAR OP.6 ( TRUST )

16 Exploratory analysis of 3 randomized AGO-OVAR / GCIG Phase III studies in patients with ovarian cancer FIGO IIB-IV and post-op platin-paclitaxel therapy (OVAR 3 du Bois et al. JNCI 2003; OVAR 5 du Bois et al JCO 2006; OVAR 7, Pfisterer et al. JNCI 2006) 100% 75% 50% No macroscopic residual tumor: no LNE 338 pts. / 128 events LNE 658 pts. / 221 events Log-rank p = Lymphonodektomie bei TuRest = 0 und cn0 Multivariate Analyse HR (95% CI) p-value Age per decade 1.14 (1.03, 1.27) PS ECOG 0/1 1 ECOG (1.18, 2.14) FIGO IIB-IIIA 1 25% residual tumor 1-10 mm w/o LNE 556 pts. / 380 events with LNE 390 pts. / 253 events Log-rank p = % months FIGO IIIB 1.79 (1.28, 2.51) FIGO IIIC 1.97 (1.47, 2.64) <.0001 FIGO IV 2.84 (1.93, 4.16) <.0001 no gross residuals 1 post-op tumor 1-10 mm 1.72 (1.38, 2.14) <.0001 Serous 1 Univariat positiv - multivariat negativ / Trend -> LION Mucinous/clear cell 1.54 (1.06, 2.25) Others 0.84 (0.65, 1.08) G 1 1 G 2/ (1.78, 4.48) <.0001 LNE None 1 Incomplete LNE 0.84 (0.66, 1.07) du Bois A, Reuss A, Harter P, et al. J Clin Oncol 2010;28: Pelvic + paraaortic LNE 0.81 (0.62, 1.04)

17 AGO OVAR OP.3 (LION) Lymphadenectomy In Ovarian Neoplasms epitheliales invasives Ovarialkarzinom FIGO IIB - IV ECOG 0/1 und keine KI gegen LNE R System. Lymphadenektomie pelvin para-aortal keine sichtbaren extraund intraabdominalen Tumorreste keine bulky Lymphknoten keine Lymphadenektomie Endpunkte: OS, PFS, QoL Unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft

18 Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff drei Linien (areas of interest): 1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv AGO-OVAR OP. 1 ( DESKTOP I ) AGO-OVAR OP. 2 ( DESKTOP II ) AGO-OVAR OP. 4 ( DESKTOP III ) 2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars AGO-OVAR OP.5 ( ROBOT ) 3. Die Rolle der operativen Therapie in der Primärtherapie retrospektive Analysen von OVAR 3, OVAR 5 und OVAR 7 keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Harter P et al. J Clin Oncol 2010 AGO-OVAR OP.3 ( LION ) keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. Cancer 2009 AGO- OVAR OP.6 ( TRUST )

19 Exploratory analysis of 3 randomized AGO-OVAR / GCIG Phase III studies in patients with ovarian cancer FIGO IIB-IV and post-op platin-paclitaxel therapy (OVAR 3 du Bois et al. JNCI 2003; OVAR 5 du Bois et al JCO 2006; OVAR 7, Pfisterer et al. JNCI 2006) The impact of residual tumour on outcome in advanced ovarian cancer Data from an individual patient meta-analysis of three randomised phase III trials with 3,126 patients 100% 5-year survival rate HR (95% CI) 1 10mm vs 0mm: 2.70 (2.37, 3.07) Initial FIGO stage No macroscopic Any residual HR residual tumour tumour (95% CI) Patients (n) Median survival (months) Overall survival (%) 75% 50% 25% du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15: >10mm vs 1 10mm: 1.34 (1.21, 1.49) log-rank: p< mm 1 10mm >10mm 0% Time (months) FIGO IIB IIIB (0.30, 0.47) months FIGO IIIC , (0.31, 0.42) months FIGO IV (0.34, 0.70) months du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:

20 Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen Nicht die OP an sich, sondern nur* die Komplettresektion ist als Variable anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann. Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein. Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP. Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. Zentren selektiert werden. der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar (siehe auch oben). Diese sind schwierig und erfordern besonderes Engagement und vice versa Respekt Das bezieht sich nicht nur auf die Rekrutierung, sondern auch auf Finanzierung / Leitung Randomisation OP vs keine OP ist viel schwieriger als OP mit vs OP ohne LNE mehr Aufklärung v.a. auch an Einweiser? Begleitforschung ist erforderlich. die Qualität der OP muss stimmen: Tumorrest und Stagingqualität und die Qualität der OP(-Studie) hängt auch von der Qualität der Pathologie ab (und weiterer Nachbar-Faktoren; z.b. systemische Therapie u.a.m.) * nur gilt bei Rezidiv und nach NACT; bei der Primäroperation bringt die Tumorreduktion auf < 1cm auch noch einen (moderaten) Benefit

21 TRUST Trial on Radical Upfront Surgical Therapy Pts. with ovarian-, fallopian-tube or peritoneal-cancer FIGO stage IIIB, IIIC and resectable stage IV R S C C P P C P C P C C C C C P P P P P Bevacizumab 15mg/sq x 15 S C C C P P P Bevacizumab 15mg/sq x 15 Primary Endpoint OS ITT population. Secondary Endpoints PFS, resection rates, M nm after 6 months, QoL, fragility Index Strata: FIGO stage (III / IV), group/country, ECOG 0 vs 1/2 Qualification process for participating centers to ensure high surgical quality S surgery C Carboplatin AUC5 P Paclitaxel 175 mg/sq Bev. 15mg 15 mon suggested therapy, also weekly paclitaxel possible / or omission of Bev

22 TRUST-Qualitäts Manual STUDY OF PRIMARY RADICAL CYTOREDUCTIVE SURGERY FOR ADVANCED EPITHELIAL OVARIAN CANCER TRUST Protocol ID: AGO-OVAR OP.7 A prospectively randomised open multi-centre study A project of the AGO study group TRUST Quality Control Manual Version: V01MASTER international Date: Authors: S. Mahner, A. du Bois

23 Auswahl Qualifikationskriterien 50% Komplettresektionsrate bei Primär-OP FIGO IIIB-IV 36+ Debulking-Ops / Jahr( ) Perioperative Mortalitätsrate < 5% in den letzten 3 Jahren Zentrales Review von 24 OP und Pathoberichten Oberbauchchirurgie etabliert Multiviszerale Prozeduren etabliert Retroperitoneale Schritte etabliert Techniken um die Pleurahöhle zu evaluieren etabliert Adäquates peri-operatives Management Alle Patientinen mit OC müssen dokumentiert werden Audit durch TRUST QM-Kommittee

24 8 qualifizierte Kliniken in Deutschland für TRUST-Studie München LMU Kliniken Essen Mitte UKE Hamburg Charité Berlin Uni Tübingen München rdi Düsseldorf Kaiserswerth Uni Dresden

25 AGO-OVAR 19 QoL longitudinal n=440 All pts with suspected advanced OC FRAGILE: Pimary Endpoint: 10-months PFS F R A G I L E S c r e e n i n g QoL: every 3 months until first recurrence/progression Allocation to study/ Randomisation/ Stratification QoL Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 EoT TRUST (German part) QoL PDS QoL Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 EoT Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 EoT QoL IDS Best Supportive Care QoL: BL at recurrence/progression and every 3 months until next recurrence/progression for up to 36 months QoL-BL 1. ROC QoL-BL 1. ROC QoL-BL 1. ROC QoL-BL 2. ROC QoL-BL 2. ROC QoL-BL 2. ROC QoL-BL 3. ROC QoL-BL 3. ROC QoL-BL 3. ROC