Das triple-negative Mammakarzinom

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1 Das triple-negative Mammakarzinom Die optimale adjuvante Systemtherapie Thomas Ruhstaller deso 2012, St. Gallen

2 triple-negative : allgemein bekannt ist Phänotyp: ER-, PgR-, HER2- Ca. 15% aller BC Erstmals erwähnt als Begriff 2005, seither in Hunderten von Publikationen Endokrine und HER2-gerichtete Therapien nutzlos Vor allem jüngere Frauen Hohes Rückfallrisiko in ersten Jahren, nach 5 Jahren kaum mehr Rückfälle viszerale und ZNS-Metastasen gehäuft

3 Unklar ist hingegen Genaue Definition von TNBC: ER <1% oder <10%? HER2+ Definition? TNBC = Immunhistochemische Definition BLBC= basal-like, charakterisiert durch ein Genexpressions-Profil Basal-like (BLBC) ~ TNBC? BRCA1-related BC?

4 TNBC, Basal-like BC und BRCA1-related BC? Ca. 75% der BC sind basal-like und triplenegative non-triple-neg. BLBC: (25%) - meistens HER2+ - selten auch ER+ TNBC BLBC Non-basal-like TNBC: - claudin-low tumors - medullary tumors - metaplastic tumors - others BRCA1 BRCA1-related BC: 75% triple-neg. und /oder basal-like

5 Basal-like BC (durch Genexpression definiert) Mit IHC am besten diskriminiert mit : ER-, PgR-, HER- und CK5/6+ and/or EGFR+ Mit allen 5 Markern BLBC detektiert mit Spezifität 100% Sensitivität 76% Genetisch instabil Hoch proliferativ

6 Basal-like versus non-basal like (IHC) TNBC (receiving anthracycline-based adjuvant chemotherapy regimen) Populationbased, retrospective Increasing difference with adjuvant therapy Non-basal-like (Claudin-low, metaplastic, medullary,...) Basal-like Cheang M C et al. Clin Cancer Res 2008;14:

7 BRCA1-related tumors <5% aller BC meist G3, ohne begleitendes DCIS, junge Frauen BRCA1-Gen verantwortlich für DNA-repair, germline mutation führt zu hohem Ca-Risiko: Lebensrisiko für BC: bis 70% bis 70. LJ. 90% sind triple-negativ BRCA1-related BC verhält sich wie BLBC: G3, proliferativ, p53 Mutationen Immunhistochemisch wie BLBC

8 Sind basal-like BC einfach sporadische BRCA1- Mutationen? Nein.sporadische BRCA1- Mutationen sind absolute Raritäten! Aber.Funktionsverlust von BRCA1

9 Ist die verschiedene Biologie der TNBC relevant für unsere Therapieentscheidung?

10 Ja, Biologie wäre wichtig, aber.. bisher kaum prospektive Studien für TNBC meistens retrospektive Analysen aus prospektiven Studien nur retrospektive Serien bezgl der Subtypen der TNBC

11 Welche Chemotherapie bei TNBC?

12 Anthracycline Bessere RR bei TNBC wie bei non-tnbc In vielen Studien ist der Anteil TNBC verantwortlich für den Vorteil für CT- Arm gegenüber ER+-Patienten Keine prospektiven Vergleiche Anthracycline vs CMF TNBC Subgruppe in Meta-Analysis (A. di Leo, Cancer Res 2008, abstr. 705) Trend zu Gunsten der Anthracyclinen (DFS HR 0.77 ( ) MA5 (CMF vs CEF): Subgruppenanalyse BLBC Trend zu Gunsten von CMF: 5y-OS 51 vs 71% (M. Cheang, J Clin Oncol 2009, abstr. 519) DD-Anthracycline FEC60 2qw > 3qw Subgruppe TNBC (Venturini, JNCI 2005) HD-Chemotherapy Fraglicher Vorteil bei TNBC in overview (Berry, J Clin Oncol 2011)

13 Taxane p53 Mutation häufig Benefit von Taxanen TNBC: 80% p53 Mutationen Subgruppenanalysen in adjuvant Studien BCIRG 001: TAC vs FAC (J. Hugh, J Clin Oncol, 2009) TNBC (n=192), 3y-DFS 73.5% vs. 60% (p=0.051) PACS01: 6x FEC vs 3x FEC/3x DOC (J Jacquemier, J Clin Oncol, ab. 509) BLBC (ICH) sig. besseres Survival mit FEC/DOC TACT Trial: 8xFEC oder 4xFEC/4xCMF vs 4xFEC/4xDOC Kein Unterschied (P. Ellis, Lancet 2009)

14 Theoretische Überlegung: BRCA1 verantwortlich für DNA-Repair Klinische Daten: platinum-containing CT: (neoadjuvant und palliativ) Platinsalze TNBC = BRCA1- Funktionsstörung (germline oder downreguliert) dürftig Alkylantien/ Platine schädigen DNA höhere RR bei TNBC wie bei non-tnbc B.Sirohi, Ann Oncol 2008 Nov;19(11): Cisplatin neoadjuvant (n=28): 22% pcr, 64% PR, 14% PD Response ~ low BRCA1 mrna expression, BRCA1 carrier alle pcr J Clin Oncol 2010; 28(7): BRCA1 carrier: 4x Cisplatin neoadjuant: pcr 72%! Gronwald, J Clin Oncol 2009, abstr. 502)

15 Randomisiert +/- Platine bei mtnbc Single institution phase ll trial G. Bhatacharyya, Eur J Cancer 2009,

16 Eribulin (natural marine sponge product) J Cortes, Lancet 2011 Subgroup analysis presented: C. Twelves, ESMO 2010 EMBRACE study design Global, randomized, open-label Phase III trial Patients (N=762) Locally recurrent or MBC 2-5 prior chemotherapies 2 for advanced disease Prior anthracycline and taxane Progression 6 months of last chemotherapy Neuropathy grade 2 ECOG 2 Stratification: Geographical region Prior capecitabine HER2/neu status Eribulin mesylate 1.4 mg/m 2, 2-5 min IV Day 1, 8 q21 days Randomization 2:1 Treatment of physician s choice (TPC) Any monotherapy (chemotherapy, hormonal, biological)* or supportive care only Primary endpoint Overall survival Secondary endpoints PFS ORR Safety Exploratory subgroups: Hormone receptor expression status (ER, PR, HER2, triple-negative) Number of organs involved Sites of disease * Approved for treatment of cancer administered according to local practice. Or palliative treatment or radiotherapy, if applicable. ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HER2/neu, human epidermal growth factor receptor 2; IV, intravenous; PFS, progression-free survival Result: statistically significant improvement in overall survival in heavily pre-treated women with MBC Overall survival: subsets Overall results (N=762) Hazard ratio (95% CI) Overall results (N=762) PFS: subsets Hazard ratio (95% CI) Receptor status ER/PR + (n=528) ER/PR - (n=187) HER2 + (n=123) HER2 - (n=565) ER/PR/HER2 - (n=144) Receptor status ER/PR + (n=528) ER/PR - (n=187) HER2 + (n=123) HER2 - (n=565) ER/PR/HER2 - (n=144) No. of organs involved 2 (n=537) >2 (n=217) No. of organs involved 2 (n=537) >2 (n=217) Sites of disease Visceral (n=624) Non-visceral (n=130) Sites of disease Visceral (n=624) Non-visceral (n=130) Favors ERIBULIN Favors TPC ITT population; Based upon a stratified Cox analysis including geographic region, HER-2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata Favors ERIBULIN Favors TPC ITT population; Based upon a stratified Cox analysis including geographic region, HER-2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata

17 Ixabepilon Geplante Subgruppen-Analyse für TNBC: OS: PFS: kein Unterschied signifikant länger (2.4 vs 4.1, HR 0.64) Sparano, J Clin Oncol 2010

18 Warum PARPi bei TNBC?? 1. Viele Chemotherapien/RT führen zu DNA-Schäden 2. BRCA1 und PARP zusammen verantwortlich für DNA-Repair BLBC PARPi Funktionsverlust von BRCA1 postuliert hemmt Reparatur 3 Faktoren: BLBC: BRCA1- Funktionsverlust DNA- Schädigung dch CT/RT Krebszelle PARPi: Verhinderung des DNA-Repair

19 Proof-of-concept in BRCA 1/2 Breast Cancer 400mg 100mg A. Tutt, Lancet, 2010

20 Ist BRCAness ein Target für PARPi bei highgrade ovarian und triple-negative breast cancer? Phase II translational study J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3002)

21 J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3002) Ovarian Cancer: BRCA-Mutation: single agent PARPi genügt für Response BRCA-ness: single agent PARPi genügt für Response

22 Breast Cancer: BRCA-Mutation: BRCA-ness (TNBC): J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3002) single agent PARPi genügt für Response single agent PARPi genügt nicht

23 PARP-Inhibitoren TNBC (BRCAness): single agent PARPi ohne Effekt PARPi und Alkylantien: präliminäre Daten, toxisch, wenig Effekt Iniparib TNBC: Effekt vor allem in 2nd und 3rd line

24 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007)

25 Antiangiogenese: Bevacizumab Neoadjuvant: GEPARquinto: EC Doc +/- Bev (Gerber, ASCO 2011) Secondary endpoint, planned subgroup analysis: TNBC only (n=684) (TNBC = <10%ER) pcr Rate: 27.8% vs 36.4% p=0.021 NSABP B40: T(X oder G) AC +/- Bev (Bear, ASCO 2011) Bester Effekt bei ER+ Pat., pcr Rate: 15.2 vs. 23.3% p=0.008 Metastatic: Ribbon2: CT +/- Bev (Brufsky, ASCO 11) second line nach non-bev first-line CT Subgruppenanalyse: TNBC (n=159) RR/PFS hochsignifikant pos., OS 12.6 ms vs 17.9 ms (HR 0.624, p=0.0534)

26 Konklusion für Therapie von TNBC TNBC ist eine heterogene Krankheit (BLBC, BRCAness, BRCA1) Anthracycline/Taxane: wirksam, am ehesten in Sequenz, tendenziell besser mit mehr oder intensiverer Therapie Platine: Theorie blendend, Daten bisher dürftig Die Neuen : Eribulin: TNBC profitieren bezüglich OS (analog Gesamtpopulation) Ixabepilon: TNBC profitieren bezüglich PFS (analog Gesamtpopulation) PARPi: alleine aktiv bei BRCA-Carriers, aber nicht bei BRCAness TNBC Zusammen mit CT: toxisch, Effekt noch schwierig abzuschätzen Iniparib: zusammen mit platinhaltiger CT Phase-ll: hohe Aktivität Phase-lll: nur Effekt in 2nd/3rd-Situationen Vieles bleibt unklar Bevacizumab: Nur Subgruppenanalysen, aber vielversprechend, Studien laufen