Mammakarzinom - Palliative Systemtherapie

Transkript

1 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Mammakarzinom - Palliative Systemtherapie TZM-Essentials 2010 Dr. med. Brigitte Rack Universitätsfrauenklinik der LMU Campus Innenstadt Direktor: Prof. Dr. Klaus Friese

2 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Überleben in Abhängigkeit von der Periode der Diagnosestellung

3 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Überleben nach Metastasierung

4 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Überleben nach Progress nach Erkrankungsperiode

5 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Endokrine Therapie Chemotherapie Neue Substanzen Therapieziele MBC Mortalität Lebensqualität Alter Co-faktoren Nach Prof. Dr. B. Gerber

6 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Standards der Palliativen Systemtherapie

7 Endocrine Therapy in Premenopausal Patients with HER-2 Negative Metastatic Breast Cancer AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Oxford / AGO LoE / GR GnRHa + tamoxifen (vs. OFS or Tam) 1a A ++ Ovarian function suppression (OFS) 2b B + Tamoxifen 2b B + GnRHa + AI after GnRHa + Tam 2b B + Aromatase inhibitors without OFS 3 D - -

8 Endocrine Therapy in HER-2 Negative Metastatic Breast Cancer AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Drugs for postmenopausal patients Oxford / AGO LoE / GR Aromatase inhibitors (3rd gen) (> Non-AI*) 1a a ++ Tamoxifen (vs no therapy) 1a a ++ Fulvestrant (= AI) 2b b + Toremifen (= tamoxifen) 1a a +/- MPA/MA (< aromatase inhibitors) 1a a +/- *There is no evidence for superiority of a single aromatase inhibitor.

9 AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version

10 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Vergleich HR und HER2 Primärtumor/Metastasierung 29 Pat. mit aussagekräftiger Histologie Primärtumor und Metastase 40% unterschiedlicher HR-Status 8% unterschiedlicher HER2-Status Biopsie führte zu Änderung der Therapiestrategie bei 20% der Pat. (6/29, p=0,002) Simmons et al., SABCS 2007 #3118

11 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Fehm et al., Senologie 2009

12 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Zielgerichtete Therapieansätze Her2/neu: Ungünstiger Prognosemarker und wichtiger Therapieangriffspunkt? Trastuzumab Lapatinib Hemmung der Gefäßneubildung: Den Tumor aushungern PARP-Inhibitoren: Den Krebs mit seinen eigenen Waffen schlagen

13 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Zielgerichtete Therapieansätze Her2-zielgerichtete Therapien Trastuzumab bei Voranschreiten der Erkrankung absetzen? Wechsel auf Lapatinib? Zielgerichete Therapie auch mit antihormoneller Therapie? Trastuzumab auch mit Lapatinib?

15 Fortsetzung der Herceptin - Therapie bei Progress? GBG 26: Progression unter Herceptin -basierter first-line Therapy + Taxan (n=114) Monotherapie oder Nicht-Taxan (n=42) R Xeloda 2500 mg/m 2 d1-14 q21d + Fortsetzen Herceptin 6 mg/kg q3w (n=78) Xeloda 2500 mg/m 2 bid d1-14 q21d (n=78) von Minckwitz et al 2007

16 Herceptin TBP (GBG 26) Response Rate verdoppelt! Patient en% Herceptin + Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) CR + PR SD PD Von Minckwitz et al 2007; CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease

17 Minckwitz et al., JCO 2009 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Trastuzumab bei fortgeschrittener Erkrankung: Therapiedauer?

19 EGF Study Design Randomized as of April 3, 2006 N=399 Key Inclusion: Progressive, HER2+ (IHC 3+ or IHC 2+ and FISH +) MBC or LABC Previously treated with anthracycline, taxane and trastuzumab No prior capecitabine Measurable disease by RECIST LVEF institution LLN Stratification: Disease sites Stage of disease R A N D O M I Z A T I O N Lapatinib 1250 mg po qd continuously + Capecitabine 2000 mg/m 2 /d po days 1-14 q 3 wk Capecitabine 2500 mg/m 2 /d po days 1-14 q 3 wk Endpoints: Primary: TTP Secondary: PFS, OS, RR, safety Pts on treatment until progression or unacceptable toxicity, then followed for survival

20 Clinical Outcome Data for 399 Randomized Patients

21 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Trastuzumab oder Lapatinib bei Progress unter zielgerichteter Therapie? Time for change? Lapatinib Verfügbare TBP-Daten belegen Vorteil der Fortführung einer zielgerichteten Therapie - Ja Setzen wir üblicherweise in der Onkologie die Therapie bei Progress unverändert fort? - Nein Resistenzmechanismen überkommt man am besten durch neue Therapiemechanismen - Ja

22 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Trastuzumab oder Lapatinib bei Progress unter zielgerichteter Therapie? Time for change? Trastuzumab Verfügbare TBP-Daten belegen Vorteil der Fortführung einer Therapie mit Trastuzumab Datenbasis für Trastuzumab insgesamt ist größer, als für Lapatinib Nebenwirkungsprofil bestens bekannt und gut beherrschbar

24 TAnDEM Studiendesign HER2-positives, HR-positives MBC (n=208) R Anastrozol 1 mg täglich + Trastuzumab 4 mg/kg Loading Dose 2 mg/kg pro Woche bis Krankheitsprogression Anastrozol 1 mg täglich bis Krankheitsprogression Ein Cross-Over zu Trastuzumab wurde allen Patientinnen die unter Arimidex progredient wurden, aktiv angeboten HR=Hormonrezeptor; MBC=Metastatsiertes Mammkarzinom; R=Randomisation Nach Bella Kaufmann, ESMO2006, LBA2

25 Tandemstudie - PFS (Zentral bestätigter Rezeptorstatus HR+) Anteil PF* Ereignisse Med. PFS 5.6 Monate 3.8 Monate 95% CI 3.8, , 6.3 P-Wert No. at risk A + H A *Probability für PFS Monate Nach Bella Kaufmann, ESMO2006, LBA2

26 Lapatinib in Kombination mit endokriner Therapie Patient Population ER+ and/or PgR+ Postmenopausal HER2+, HER2-ve / Unknown Stage IIIb/IIIc/IV No prior treatment for MBC Stratification Disease sites Bone only / visceral or soft tissue Interval since adjuvant tamoxifen therapy < 6 mo / 6 mo or none R A N D O M I Z E Letrozole 2.5 mg daily + Placebo Letrozole 2.5 mg daily + Lapatinib 1500 mg daily N=1286 (including n=219 HER2+)

27 Progressionsfreies Überleben: HER2+ Patientinnen Letrozole (N = 108) Letrozole + Lapatinib (N = 111) Progressed or died 89 (82%) 88 (79%) Median PFS, mo Hazard ratio (95% CI) 0.71 (0.53, 0.96) p-value 0.019

28 Progressionsfreies Überleben: HER2- Patientinnen (N=952) 6 Mo Since D/C of Tam (33%) or No Tam (67%) < 6 Mo Since D/C of Tam Median tam duration 5 y Median time since d/c 3.5 y Median tam duration 2.8 y Median time since d/c 1 mo Let (N=370) Let + Lap (N=382) Median PFS, mo Hazard ratio (95% CI), p-value 0.94 (0.79, 1.13); p=0.522 Let (N=104) Let + Lap (N=96) Median PFS, mo Hazard ratio (95% CI), p-value 0.78 (0.57, 1.07); p=0.117

30 EGF104900: Phase-III-Studie zur kompletten ErbB2-Blockade Haupteinschlusskriterien ErbB2+ (FISH+/ IHC3+) metastasierter Brustkrebs Progression unter Anthrazyklin Taxan Trastuzumab Progression unter dem neuesten Trastuzumab-Therapieschema Stratifikationsfaktoren Viszerale Metastasierung Hormonrezeptor R A N D O M I S I E R U N G Lapatinib 1500mg p.o. tgl., n=148 Crossover bei Krankheitsprogression nach 4-wöchiger Therapie (n=73) Lapatinib 1000mg p.o. tgl. Trastuzumab 4 2 mg/kg i.v. wöchentlich, n=148 O Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2008; 26(Suppl.): Abstract 1015 und oral presentation

31 Kumulatives progressionsfreies Überleben (%) Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab verlängerte im Vergleich mit Lapatinib allein signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) (EGF104900) Subjects at risk: Lapatinib monatiges PFS 21 28% 13% 13 Progredient oder verstorben, n Lapatinib Lapatinib + Trastuzumab n=145 n= Median, Wochen 8,1 12,0 HR (95% KI) 0,73 (0,57; 0,93) p-wert 0, Zeit seit Randomisierung (Wochen) 5 0 Lapatinib + Trastuzumab O Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2008; 26(Suppl.): Abstract 1015 und oral presentation

32 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Hemmung der Gefäßversorgung des Tumors (Antiangiogenese) durch Bevacizumab Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper Bindung an und Blockade des Wachstumsfaktors VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Hemmung der Gefäßneubildung und damit der Versorgung des Tumors

33 AVADO: double-blind, placebo-controlled trial 1 st -line locally recurrent or mbc (n=705) Stratification factors: region prior taxane/time to relapse since adjuvant chemo measurable disease hormone receptor status Docetaxel* 100mg/m 2 + placebo q3w Docetaxel* + Avastin 7.5mg/kg q3w Docetaxel* + Avastin 15mg/kg q3w Treat with placebo/ Avastin to disease progression All patients given option to receive Avastin with 2 nd -line chemotherapy *Docetaxel was administered for a maximum of 9 cycles, but earlier discontinuation was permitted Primary endpoint: progression-free survival Secondary endpoints: overall response rate, duration of response, time to treatment failure, overall survival, safety, quality of life

34 PFS estimate PFS estimate Progression-free survival (ITT population) Placebo + docetaxel (n=241) Avastin docetaxel (n=248) Placebo + docetaxel (n=241) Avastin 15 + docetaxel (n=247) HR + 95% CI (unstratified) 0.79 ( ) p= HR + 95% CI (unstratified) 0.72 ( ) p= HR + 95% CI (stratified*) 0.69 ( ) p= HR + 95% CI (stratified*) 0.61 ( ) p< Median Median Months mg/kg q3w *Data censored for non-protocol therapy prior to PD Months

35 PFS subgroup analysis (ITT population) Avastin 7.5 Baseline risk factor n HR Avastin 15 n HR Favours Avastin Favours placebo All patients ER/PgR combined negative positive Prior adjuvant chemotherapy yes no Prior taxane therapy yes no Measurable disease at baseline yes no mg/kg q3w

36 RANDOMIZE Bevacizumab in Kombination mit unterschiedlichen Chemotherapie - RIBBON-1 HR Power Sample Size Capecitabine % 600 Taxane/Anthracycline % 600* * 300 pts treated with taxane, 300 pts with anthracycline EFFICACY ANALYSIS CHOICE OF CHEMO BY INVESTIGATOR Capecitabine or Taxane or Anthracycline Cape + bevacizumab Cape + placebo T/Anthra + bevacizumab n=409 n=206 n=415 T/Anthra + placebo n=207

37 Taxane/Anthra: Progressionsfreies Überleben Median, mo HR (95% CI) 0.64 ( ) p-value p< Median, mo HR (95% CI) 0.77 ( ) p-value PL (n=207) p=0.040 BV (n=415) INV IRC

38 Capecitabine: Progressionsfreies Überleben Median, mo HR (95% CI) 0.69 ( ) p-value p= Median, mo HR (95% CI) 0.68 ( ) p-value PL (n=206) p= BV (n=409) INV IRC

39 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Zielgerichtete Therapieansätze Her2/neu: Ungünstiger Prognosemarker und wichtiger Therapieangriffspunkt? Trastuzumab Lapatinib Hemmung der Gefäßneubildung: Den Tumor aushungern PARP-Inhibitoren: Den Krebs mit seinen eigenen Waffen schlagen

40 O Shaughnessyet al., ASCO 2009

45 Campus Innenstadt Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Metastasiertes Mammakarzinom Take Home Messages Antihormonelle Therapie bei HR+ weiterhin Therapie der ersten Wahl Chemotherapie bei hohem Remissionsdruck oder HR- Erkrankung Zunehmende Rolle der zielgerichteten Therapien aufgrund ihrer Nutzen/Schaden-Relation Patientinnen mit HER2-neu Überexpression sollen bei Metastasierung auf jeden Fall eine zielgerichtete Therapie erhalten Therapie meist mit Chemotherapie beginnen Fortführung der zielgerichteten Therapie beim Fortschreiten der Erkrankung - mit Trastuzumab oder Lapatinib Zielgerichetete Therapie auch zusammen mit antihormoneller Therapie möglich Therapie mit Trastuzumab auch zusammen mit Lapatinib möglich? Bei HER2-negativen Patientinnen Kombination von Bevacizumab mit verschiedenen Chemotherapeutika möglich und in der First-line Therapie sinnvoll PARP-Inhibitoren zeigen vielversprechende Ergebnisse, aber bisher nur in Studien