Funktionsverlust und Restitution im Sprachsystem nach (akutem) Schlaganfall: Untersuchungen mit struktureller und funktioneller Bildgebung

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1 Funktionsverlust und Restitution im Sprachsystem nach (akutem) Schlaganfall: Untersuchungen mit struktureller und funktioneller Bildgebung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) vorgelegt von Kümmerer, Dorothee an der Mathematisch-Naturwissenschaftliche Sektion Fachbereich Psychologie Tag der mündlichen Prüfung: Referentin: Prof. Dr. Brigitte Rockstroh 2. Referent: Prof. Dr. Cornelius Weiller Konstanzer Online-Publikations-System (KOPS) URL:

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3 Inhaltsverzeichnis Danksagung... 3 Zusammenfassung... 4 Summary... 6 Eigenabgrenzung... 8 Abkürzungsverzeichnis Einleitung Kurze historische Einführung Sprachverarbeitungsmodelle Klassisches Modell der Sprachverarbeitung Duales Netzwerkmodell der Sprachverarbeitung Computerbasiertes Netzwerkmodell der Sprachverarbeitung Einführung in die Aphasiologie Aphasie Syndrome Aphasie Symptome Nachsprechdefizite Sprachverständnisdefizite Funktionsverlust im Sprachsystem Restitution im Sprachsystem Mechanismen der sprachlichen Reorganisation Dynamik der sprachlichen Reorganisation Prädiktion der Spracherholung Prädiktion der Spracherholung anhand klinischer und soziodemographischer Daten Prädiktion der Spracherholung anhand struktureller Läsionsdaten Prädiktion der Spracherholung basierend auf Aktivierungsmustern im Sprach-fMRT Zusammenfassung Methodische Hintergründe Allgemeine Einführung

4 2.2 Sprachliche Verhaltenstestung Bildgebende Verfahren Funktionelle Magnetresonanztomographie fmrt-experimente Gerichtete Partialkorrelation Diffusionstensorbasierte Fasertraktographie Voxelbasierte Läsionsanalyse Allgemeine Einführung Läsionsoverlay und Subtraktion Voxelwise Lesion Behavior Mapping Support Vector Machines Zusammenfassung der empirischen Studien Allgemeine Einführung und Ziele der Arbeit Studie 1 und 2: Sprachverarbeitung im gesunden Gehirn Studie 3: Funktionsverlust bei Patienten mit akuter Aphasie Studie 4: Spracherholung innerhalb ventraler und dorsaler Sprachnetzwerke Studie 5: Vorhersagbarkeit der Spracherholung anhand früher Aktivierungen im Sprach-fMRT Diskussion und Schlussfolgerung Allgemeine Zusammenfassung Netzwerkorganisation der Sprachverarbeitung Sprachverarbeitung im gesunden Gehirn Funktionsverlust nach Schädigung des Netzwerkes Funktionserholung innerhalb der dualen Netzwerkorganisation Zeitpunkt der Untersuchung Dynamik der sprachlichen Erholung Veränderte funktionelle Konnektivität Vorhersagbarkeit der Spracherholung Abschließende Betrachtung Referenzen Anhang

5 Danksagung Für die Übernahme und Betreuung meiner Dissertation möchte ich Frau Prof. Dr. Rockstroh herzlich danken. Ganz besonderer Dank gilt hierbei auch Herrn Prof. Dr. Weiller und Frau PD Dr. Dorothee Saur. Insbesondere danken möchte ich Herrn Prof. Weiller für die ausgezeichneten Arbeits- und Forschungsmöglichkeiten an der Neurologischen Universitätsklinik Freiburg und die Möglichkeiten, die sich mir, auch in meiner Funktion als Logopädin, daraus eröffnet haben. Dr. Dorothee Saur möchte ich dafür danken, dass sie mich nach Freiburg geholt hat, meine Begeisterung für die Aphasieforschung geweckt, gefördert und gefordert hat und somit die wichtigsten Grundsteine für diese Arbeit gelegt hat. Ebenso herzlich danken möchte ich meinen Kollegen vom Freiburg Brain Imaging, den Assistenzärzten, Therapeuten, medizinischen Doktoranden und studentischen Hilfskräften, die bei den verschiedenen Studien in unterschiedlichster Weise tatkräftige Unterstützung geleistet haben. Hierzu gehören die Rekrutierung von Patienten und Probanden, die Datenerhebung, die fachkräftige Beratung v.a. bei den methodischen Fragestellungen, aber auch bei den Auswertungen, Interpretationen und Diskussionen der Ergebnisse. Bedanken möchte ich mich auch bei den Probanden und Patienten, die bereit waren sowohl an den umfassenden Verhaltensuntersuchungen als auch an den bildgebenden Verfahren teilzunehmen. Bei meinen Eltern, meiner Familie, Freunden und Bekannten möchte ich mich für die fortwährende moralische Unterstützung und Motivierung bedanken. Zu guter Letzt, Danke an meinen Freund für die Geduld und das Verständnis für diese Arbeit und natürlich für die vielen wertvollen graphischen Tipps und Tricks, die so manche Präsentation und Veröffentlichung bereichert haben! 3

6 Zusammenfassung Eine Aphasie ist eine erworbene Sprachstörung, Beeinträchtigungen können in allen linguistischen Bereichen (Semantik, Phonologie, Syntax, Morphologie, Pragmatik) in unterschiedlichem Ausmaß auftreten. Aphasien entstehen häufig in Folge von Hirnschädigungen und werden größtenteils durch Infarkte im Versorgungsgebiet der linken Arteria cerebri media verursacht. Das Ziel dieser Dissertation war die Beschreibung der Netzwerkorganisation von Sprache im gesunden Gehirn, sowie des Funktionsverlustes und der Restitution im Sprachsystem bei Patienten mit Aphasie. Ein weiteres Interesse lag in der Frage nach der Vorhersagbarkeit der Spracherholung bereits in der frühen Phase nach dem Schlaganfall. Studie 1 wurde entwickelt, um die neuroanatomische Basis des dualen Netzwerkmodells zu untersuchen. Hierfür wurde eine Kombination aus funktioneller Bildgebung und Diffusions-Tensor-basierter Fasertraktographie bei gesunden Probanden durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass sublexikalisches Nachsprechen durch ein dorsales und lexikalisch-semantisches Sprachverständnis durch ein ventrales Netzwerk vermittelt wird. Die temporoprämotorische Interaktion im dorsalen System wird durch die Fasciculi longitudinalis superior und arcuatus vermittelt, die temporo-präfrontale Interaktion im ventralen System erfolgt durch die Capsula extrema. Die präzise anatomische und funktionelle Netzwerkorganisation beim auditiven Sprachverständnis wurde in Studie 2 bei gesunden Probanden untersucht. Hierbei wurden zwei Ebenen des Sprachverständnisses beleuchtet, die Sprachperzeption (phonologische Verarbeitung) und die Sprachbedeutung (semantische Verarbeitung). Mit der Methode der gerichteten Partialkorrelationen konnte die funktionelle Interaktionsstruktur der beiden Verarbeitungsebenen charakterisiert werden. Im Mittelpunkt dieser Dissertation stand eine große Läsionsstudie an Patienten mit akuter Aphasie. Das Ziel von Studie 3 war es zu evaluieren, ob fokale ischämische Läsionen in diesem dualen Netzwerk Sprachverständnis- bzw. Nachsprechdefizite verursachen. Hierfür wurde eine voxelbasierte Läsionsanalyse bei Patienten mit akuter Aphasie angewandt. Die Ergebnisse liefern weitere, läsionsbasierte Evidenz für die funktionelle Relevanz des dualen Netzwerk-Modells. 4

7 Sprachverständnisdefizite gingen mit ventral-anterioren Läsionen in temporofrontalen Regionen und einer Schädigung des ventralen Fasersystems einher, wohingegen Nachsprechdefizite in posterioren temporo-parietalen Regionen auftraten und mit einer Schädigung des dorsalen Fasersystems zusammenhingen. Das Ziel von Studie 4 war es, Reorganisationsprozesse innerhalb des dualen Netzwerkmodells zu untersuchen, in Abhängigkeit von Läsion und klinischer Beeinträchtigung. In dieser Studie wurde das gleiche Bildgebungsprotokoll wie in Studie 1 bei Patienten mit Aphasie in einem longitudinalen Setting, von der akuten bis zur chronischen Phase, angewandt. Die Ergebnisse weisen auf differentielle Reorganisationsprozesse in den ventralen und dorsalen Sprachnetzwerken hin. Um eine gute versus schlechte sprachliche Erholung sowie den Grad der sprachlichen Verbesserung bei Patienten mit Aphasie in der frühen Phase nach einem Schlaganfall vorhersagen zu können, wurde in Studie 5 eine multivariate Klassifikationstechnik angewendet. Hierfür wurden verschiedene Parameter (Alter, Sprachscore, strukturelle und funktionelle Bildgebung) untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass diese Technik ein hohes Potential aufweist den klinischen Verlauf auf individuellem Niveau vorherzusagen. Die beste Vorhersage wurde erreicht, wenn die sprachspezifischen fmrt-aktivierungen analysiert wurden. Ein Übersichtsartikel zum Thema Behandlung und Rehabilitation aphasischer Störungen gibt eine Zusammenfassung über die zugrundeliegenden Pathomechanismen und die aktuellen Therapieansätze. Zusammenfassend haben moderne Techniken, die die Neurobiologie der Sprache bei gesunden Probanden untersuchen, zu einem besseren Verständnis der Sprachverarbeitung im Gehirn geführt. Sprache wird in weitläufigen kortikalen Netzwerken verarbeitet, die über unterschiedliche Faserverbindungen interagieren. Die läsionsbasierten Ergebnisse an einer großen Gruppe von Schlaganfall-Patienten, liefern zusätzliche Evidenzen für die funktionelle Relevanz dieses dualen Netzwerkmodells. Durch diese interagierende Netzwerkorganisation des Gehirns ist es möglich, den Funktionsverlust nach Schlaganfall zu kompensieren. Die individuellen, zugrunde liegenden Mechanismen sind entscheidend für die Entwicklung bzw. Auswahl entsprechender therapeutischer Interventionen, um die Restitution im einzelnen Patienten bestmöglich zu fördern. 5

8 Summary Aphasia is a common consequence of stroke and is typically observed in patients who suffer from a left hemisphere stroke, mainly in the territory of the middle cerebral artery. Aphasia is defined by a loss or impairment of language functions, different linguistic components (semantics, phonology, syntax, morphology, pragmatics) may be affected to different degrees. The aim of the present thesis was to investigate how language is organized in the human brain and how loss of language functions and reorganisation processes in aphasic patients can be described and differentiated over time. We were also interested in the prediction of language recovery in the early phase after stroke onset. Study 1 was designed to investigate the neuroanatomical basis of the dual stream model of language processing. To this end, we applied a combination of functional MRI and probabilistic Diffusion-tensor-imaging-based tractography in the healthy human brain. A dorsal pathway via the superior longitudinal and arcuate fasciculus, known as the classical language pathways, connects temporal and premotor regions during sub-lexical repetition of speech. For lexical-semantic processing in speech comprehension, a ventral pathway via the extreme capsule connects temporal and prefrontal regions. In study 2 we introduced a novel combination of functional and anatomical connectivity to study network topology subserving language comprehension in the healthy brain. In particular, we investigated the network topology of two levels of auditory comprehension: lower-level speech perception (i.e., phonological processing) and higher-level speech recognition (i.e., semantic processing). This approach enabled us to describe how specific cognitive operations emerge through interaction between anatomically interconnected brain areas along the two pathways. In study 3 of this thesis voxelwise lesion-behavior mapping was applied to acute left-hemisphere-damaged aphasic patients in order to localize cognitive processes in speech perception (i.e. comprehension) and production (i.e. repetition). With regard to the dual stream model, it was hypothesized that impairment of specific language functions is not only associated with cortical brain lesions but also with 6

9 damage of white matter pathways. The results of study 3 provide direct lesion evidence for the functional relevance of the proposed dual pathway model. In study 4, the same imaging protocol as in study 1 was applied to patients with aphasia, longitudinally from the acute to the chronic phase. The aim of this study was to differentiate reorganisation processes within the dual stream network, depending on lesion site and clinical impairment. The results point to differential reorganisation processes in ventral and dorsal language networks during recovery from acute to chronic stroke paralleling improvement of the respective functions. In order to predict good versus bad language outcome as well as the degree of language improvement of aphasic patients in the early phase after stroke, we used a multivariate machine learning technique. For this purpose we tested different parameters (age, language score, structural and functional MRI). Study 5 shows the high potential of these techniques to predict system-specific clinical outcome, best prediction was achieved, when the brain activation potential after systemspecific stimulation was assessed. A review article on the treatment and rehabilitation of aphasic impairments provides an overview of the underlying pathomechanisms and current therapeutic approaches of aphasia. In summary, modern techniques to study the neurobiology of language in healthy subjects led to a new understanding of language processing in widely distributed, large-scale cortical networks, connected via particular fiber pathways. The results, from a large group of stroke patients, underline the functional relevance of the proposed dual pathway model. This interacting network organization of the brain allows for compensating loss of function after stroke. The underlying mechanisms are crucial for the development and selection of appropriate therapeutic interventions to support restitution in the individual patient. 7

10 Eigenabgrenzung Die vorliegende Dissertation ist eine kumulative Arbeit, die auf den im Folgenden angeführten Manuskripten und somit auf zwei Erstautorenschaften, einer Erstautorenschaft für ein Abstract und drei Koautorenschaften beruht. Studie 1: Saur D, Kreher BW, Schnell S, Kümmerer D, Kellmeyer P, Vry MS, Umarova R, Musso M, Glauche V, Abel S, Huber W, Rijntjes M, Hennig J, Weiller C (2008). Ventral and dorsal pathways for language. Proc Natl Acad Sci U S A 105: Eigener Anteil: Erstellen der Stimuli für die beiden fmrt- Experimente, Rekrutierung der Probanden, Durchführung der fmrt- Experimente, Auswertung der fmrt-daten auf first level Studie 2: Saur D, Mader W, Schnell S, Kellmeyer P, Kratochvil D, Küpper H, Kümmerer D, Klöppel S, Glauche V, Lange R, Feess D, Schelter B, Timmer J, Weiller C. (2010). Combining functional and anatomical connectivity reveals brain networks for auditory comprehension. Neuroimage 49 (4): Eigener Anteil: Herstellen der Stimuli für das fmrt-experiment, Rekrutierung der Probanden, Durchführung des fmrt-experiments, Auswertung der fmrt-daten auf first level Studie 3: Kümmerer D, Hartwigsen G, Kellmeyer G, Glauche V, Mader I, Klöppel S, Suchan J, Karnath HO, Weiller C, Saur D (2013). Damage to ventral and dorsal language pathways in acute aphasia. Brain: 136 (Pt 2): Eigener Anteil: Rekrutierung und Testung der Patienten, Durchführung der strukturellen MRT-Aufnahmen, Auswertung der Sprachtestung, Durchführung der VLBM-Analysen, Erstellen des Manuskripts 8

11 Studie 4: Kümmerer D, Kellmeyer P, Mader I, Weiller C, Saur D (2009). Longitudinal recovery of repetition and comprehension in aphasic stroke patients. Abstract, Academy of Aphasia, Boston. Eigener Anteil: Rekrutierung und Testung der Patienten, Durchführung der fmrt-experimente, Auswertung der Sprachtestung und der fmrt-daten, Erstellen und Präsentation eines Posters Studie 5: Saur D, Ronneberger O, Kümmerer D, Mader I, Weiller C, Klöppel S (2010). Early fmri activations predict language outcome after stroke. Brain: 133 (Pt 4): Eigener Anteil: Rekrutierung und Testung der Patienten, Durchführung der fmrt-experimente, Auswertung der Sprachtestung und der fmrt-daten auf first level Review: Kümmerer D, Saur D, Weiller C (2010) Behandlung und Rehabilitation aphasischer Störungen. Der Neurologe und Psychiater: DNP (1): Eigener Anteil: Literaturrecherche, Konzeption und Erstellen des Manuskripts 9

12 Abkürzungsverzeichnis AAT AABT ACM AF BOLD CETI COMP dpc DTI DWI EmC Ex fmrt IFG ITG LRS MTG PLORAS PMC PS REP REV ROI SLF SP SPM Spt STG STS SVM TMS VLBM Aachener Aphasie Test Aachener Aphasie Bedside Test Arteria cerebri media Fasciculus arcuatus Blood oxygen level dependent Communicative effective index Comprehension / Sprachverständnis Directed partial correlation / gerichtete Partialkorrelation Diffusionstensorbasiertes Imaging Diffusionsgewichtetes Imaging Capsula extrema Examination / Zeitpunkt Funktionelle Magnetresonanztomographie Gyrus frontalis inferior Gyrus temporalis inferior Language recovery score Gyrus temporalis medialis Predicting language outcome and recovery after stroke Prämotorischer Kortex Pseudosprache Repetition / Nachsprechen Reversed / rückwärts abgespielte Sätze Region of interest Fasciculus longitudinalis superior Sprache Statistical parametric mapping sylvisch-parietale-temporale Areal Gyrus temporalis superior Sulcus temporalis superior Support vector machines Transkranielle Magnetstimulation Voxelwise lesion behavior mapping 10

13 1 Einleitung 1.1 Kurze historische Einführung Sprache ist eine elementare kognitive Fähigkeit, die den Menschen von anderen Spezies unterscheidet und somit einzigartig macht. Mit Hilfe von Lauten, Symbolen und Zeichen ist es uns möglich mit anderen Menschen zu kommunizieren, Wissen zu sammeln, Konzepte zu erstellen und über abstrakte Dinge zu sprechen. Der Einsatz von Sprache (sowohl expressiv als auch rezeptiv) erfordert eine komplexe Interaktion verschiedener Funktionen, wie dem Gedächtnis, sensorischem Input- und motorischem Output-System, sowie bestimmter linguistischer Prozesse, wie der Phonologie, Semantik, Syntax, Orthographie, Artikulation, Prosodie und Pragmatik (Poldrack et al., 1999; Tesak et al., 2005). Die Frage nach der funktionell-anatomischen Organisation von Sprache im Gehirn beschäftigt die Neurowissenschaften schon lange. Bereits in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts gelang es Paul Broca und Carl Wernicke erste Modelle zur Repräsentation von Sprache im Gehirn aufzustellen. Diese Modelle beruhten auf Verhaltensbeobachtungen von Patienten mit Sprachstörungen, sowie deren post mortem erhobenen Läsionsbefunden (Broca, 1861; Wernicke, 1874). Entsprechend dieser Befunde erfolgte die Einteilung in eine frontale, expressive Sprachregion, das sogenannte Broca-Areal, sowie eine posteriore, rezeptive Sprachregion, das sogenannte Wernicke-Areal. Auf diesen Erkenntnissen basierend wurden Gruppenstudien durchgeführt, in denen Patienten dabei entweder nach dem Läsionsort (Rosselli und Ardila, 1989) oder nach klinischen Syndromen (Willmes und Poeck, 1993) unterteilt wurden, um Aussagen über die funktionelle Relevanz bestimmter Hirnregionen gewinnen zu können. Es zeigte sich dabei, dass Patienten, die eine Läsion im Bereich des linken frontalen Operculums (Broca-Areal) hatten, nicht einheitlich Symptome einer Broca-Aphasie aufwiesen. Im Umkehrschluss konnten Broca-Aphasien auch mit Läsionen außerhalb des Broca-Areals, z.b. bei Schädigungen der Inselrinde, der Basalganglien sowie der perisylvischen Region assoziiert werden (Alexander et al., 1990; Willmes und Poeck, 1993). Die Ergebnisse dieser frühen Funktions- Läsions-Zuordnungen sind schwierig zu interpretieren, da aufgrund der 11

14 eingeschränkten Qualität der Bildgebung häufig keine genaue Zuordnung der betroffenen anatomischen Regionen möglich war. Individuelle hirnstrukturelle Unterschiede, Beeinträchtigung durch Diskonnektion, Einfluss kompensatorischer Strategien oder Änderungen der funktionalen Topographie durch neuronale Reorganisationsprozesse wurden nicht in Betracht gezogen (Kimberg et al., 2007; Rorden und Karnath, 2004; Rorden et al., 2007). Im Bereich der statistischen Analysen fehlten aussagekräftige Verfahren (Rorden und Karnath, 2004) und auch die Charakterisierung der sprachlichen Defizite war oft unterspezifiziert. Prozesse der Sprachverarbeitung sind komplex und basieren meist auf mehr als nur einer Funktion. Auch bestehen Aphasie-Syndrome nicht aus einzelnen, isolierten Symptomen, sondern aus unterschiedlichen klinischen Symptomkombinationen (s. Kapitel 1.3.1, sowie Shallice, 1988). Somit erlauben diese klassischen Studien nur einen unzureichenden Einblick in die Interaktion unterschiedlicher Hirnregionen bei der Sprachverarbeitung. Durch die moderne, experimentelle Forschung in Linguistik, Psychologie und Neurologie, mit umfangreichen Verhaltensuntersuchungen sowie weiterentwickelten statistischen Verfahren als auch durch den Einsatz von modernen psychophysiologischen Bildgebungsverfahren wie der strukturellen und funktionellen Magnetresonanztomographie (fmrt), der Positronen-Emissions- Tomographie, der Elektroenzephalographie, der Magnetoenzephalographie oder der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) gelingt es heute diese funktionale Netzwerkorganisation des Gehirns sowohl bei Gesunden als auch bei Aphasikern in vivo zu untersuchen (s. hierzu auch Kapitel 2, Methodische Hintergründe). Insbesondere durch den Einsatz von multimodaler Bildgebung ist es heute möglich Hirnareale und Faserverbindungen zu identifizieren, die bei der Sprachverarbeitung beteiligt sind. Weiterhin kann getestet werden, inwieweit die Aktivierungen von Arealen und deren Interaktionen von funktioneller Bedeutung für eine bestimmte sprachliche Funktion sind. Aktuelle funktionell-anatomische Modelle der Sprachverarbeitung basieren auf Ergebnissen von Untersuchungen an gesunden Probanden. Diese Ergebnisse dienen als Grundlage, um die funktionelle Organisation von Sprache im Gehirn zu verstehen. Darauf aufbauend sind Läsions-Funktions-Analysen sowie (veränderte) Aktivierungsmuster bei Patienten und somit die zugrunde liegenden Reorganisationsmechanismen zu verstehen. 12

15 Im Folgenden wird diese Entwicklung von den klassischen Theorien der Sprachverarbeitung bis zu den aktuellen Modellen der Netzwerkorganisation dargestellt. 1.2 Sprachverarbeitungsmodelle Klassisches Modell der Sprachverarbeitung Erste durchschlagende Erkenntnisse bei der Frage nach der Repräsentation von Sprache und deren Verarbeitung im Gehirn erzielten Paul Broca und Carl Wernicke bereits im späten 19. Jahrhundert. Das Gehirn des womöglich bekanntesten Patienten mit Aphasie Leborgne wurde von Paul Broca post mortem untersucht. Das bei Leborgne geschädigte Hirnareal befand sich im linken Gyrus frontalis inferior. In der Verhaltensuntersuchung zeigte sich bei dem Patienten eine ausgeprägte Störung im Bereich der lautsprachlichen Äußerungen (Broca, 1861). Seitdem galt das sogenannte Broca-Areal als das Gebiet, welches für die Sprachproduktion zuständig ist. Diese historische Arbeit wurde kurze Zeit später von einer weiteren Untersuchung an einem Patienten mit Sprachstörungen von Carl Wernicke ergänzt. Wernickes Patient litt jedoch, im Gegensatz zu Brocas Patient, an Sprachverständnisstörungen (Wernicke, 1874). Der Schädigungsort dieses Patienten befand sich im linken posterioren Gyrus temporalis superior, dem heute als Wernicke-Areal bekannten Gebiet. Bereits in jener Zeit stellte Wernicke eine erste Theorie der Sprachverarbeitung innerhalb eines Netzwerkes auf, welche später von Lichtheim weiterentwickelt wurde: Nach der akustischen Signalanalyse im primär auditiven Kortex erfolgt die Verarbeitung von Klangbildern für Worte (also das auditive Sprachverständnis) im (posterioren) Gyrus temporalis superior (STG), dem so genannten Wernicke- Areal (Lichtheim, 1885; Wernicke, 1874). Von diesem Areal, dem STG, gibt es eine Verbindung zum Gyrus frontalis inferior (IFG), dem so genannten Broca- Areal, in dem die Bewegungsbilder für Sprache gespeichert sind, die für die Sprachproduktion notwendig sind. Es erfolgt eine Weiterleitung zum primär motorischen Kortex, und von dort zur Muskulatur des Sprechapparates. Die Verbindung zwischen STG und IFG erfolgt über den Fasciculus arcuatus, der heute als klassischer Sprachfaszikel bekannten Assoziationsfaser (Catani et al., 13

16 2005; Catani und Mesulam, 2008; Petrides und Pandya, 1988). Wernicke postulierte eine weitere Faserverbindung innerhalb dieses Netzwerkes, die so genannten fibrae propriae, die unterhalb der Insel verlaufen und den temporalen und frontalen Kortex direkt miteinander verbinden (Abb. 1, Wernicke, 1874). Abb. 1: Das Modell zur funktionellen Neuroanatomie von Sprache nach Carl Wernicke (1874). Das sensorische Sprachzentrum im STG (a1) ist durch die Fibrae propriae direkt mit dem motorischen Sprachzentrum im IFG (b) verbunden. Mit dieser Idee wurde der Grundstein für die Netzwerkorganisation von Sprache gelegt. Lichtheim ergänzte das Modell mit einem zusätzlichen Zentrum, dem Begriffszentrum, welches eher diffus über das Gehirn verteilt war (Lichtheim, 1885). Es folgte eine Zeit lebhafter Diskussionen über den tatsächlichen Gebrauch dieser beiden Verbindungen während der Sprachverarbeitung. Es setzte sich dann das für heutige Verhältnisse unterspezifizierte Modell durch, das eine Verarbeitung von Sprache ausschließlich entlang des Fasciculus arcuatus beschrieb (Freud, 1891; Monakow, 1885; Weiller et al., 2011). Für dieses Modell sprach, dass bei einer Schädigung dieser Faserverbindung Nachsprechprobleme (wie z.b. bei einer Leitungsaphasie) auftraten und der Fasciculus arcuatus somit für das Nachsprechen notwendig war (Monakow, 1885). In den folgenden 150 Jahren wurde die weitere Sprachforschung weitestgehend auf diesem klassischen Modell der Sprachverarbeitung begründet (Demonet et al., 2005). Erst in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts wurde das Wernicke-Lichtheim- Modell von Geschwind (1965) wieder aufgegriffen und durch eine weitere anatomische Region erweitert, dem Gyrus angularis (im linken inferioren 14

17 parietalen Kortex). Dieses Gebiet dient als Verbindung zwischen visuellen und auditiven Wortformen. Entsprechend stellt die Wernicke-Lichtheim-Geschwind Theorie dar, dass das Wernicke Areal für die rezeptive Sprachverarbeitung zuständig und mit dem Broca Areal über den Fasciculus arcuatus verbunden ist (Abb. 2). Das Broca Areal wird für die expressive Sprachverarbeitung benötigt. Die Areale im parietalen Kortex sind in diesem Modell für die Verarbeitung der Wortbedeutung nötig. Abb. 2: Das klassische Modell der Sprachverarbeitung, hier dargestellt ist die Funktion Nachsprechen, mit einem anterioren und einem posterioren Sprachzentrum (Broca- und Wernicke Areal), welche durch den Fasciculus arcuatus miteinander verbunden sind, in Anlehnung an Geschwinds Theorie (1965); (modifiziert nach Price, 2000). Obwohl dieses Modell lange Zeit klinisch eingesetzt wurde, zeigte sich in jüngster Zeit vermehrt, dass das Modell anatomisch und psycholinguistisch unterspezifiziert ist und den heutigen Forschungsstandards nicht mehr entspricht (Caplan, 2003; Demonet et al., 2005; Dronkers et al., 2004; Poeppel und Hickok, 2004; Shalom und Poeppel, 2008). Kritikpunkte sind z.b., dass Sprachstörungen nach Läsionen in den klassischen Spracharealen nicht zu den erwarteten Sprachdefiziten führten, also dass anteriore Läsionen (im linken IFG) nicht durchweg zu gestörter Sprachproduktion und posteriore Läsionen (im STG) nicht durchweg zu Sprachverständnisstörungen führen (Dronkers et al., 2004; Schaffler et al., 1993; Willmes und Poeck, 1993). 15

18 Alexander und Kollegen (1990) und auch Dronkers (1996) haben Patienten mit Läsionen im linken IFG untersucht. In diesen Studien zeigte sich eine deutliche Heterogenität in den Funktionsdefiziten, betroffen waren z.b. Artikulation, Syntax und Wortfindung. Die Läsionslokalisationen der Patienten zeigten jedoch nur wenig Variabilität, so dass angenommen werden kann, dass mehrere Hirnregionen während der Sprachproduktion miteinander interagieren. Auch wurden Fälle beschrieben, die zwar das gesuchte Funktionsdefizit aufwiesen, jedoch keine Schädigung der entsprechenden klassischen Sprachzentren zeigten (Dronkers et al., 1992). Da Syndrome wie die Broca-Aphasie aus einer Kombination verschiedener Symptomen bestehen, ist anzunehmen, dass diese einzelnen Funktionen unterschiedliche neurale Repräsentationen haben (Bookheimer, 2002). Dies konnte insbesondere bei kortikalen Stimulationsstudien im Frontallappen dargestellt werden, bei der unterschiedliche Regionen für z.b. semantische Verarbeitung, Phonologie und Artikulation gefunden wurden (Ojemann et al., 1989) Duales Netzwerkmodell der Sprachverarbeitung Die Erkenntnis, dass die visuelle Verarbeitung, ausgehend von der primären Sehrinde im Okzipitallappen, entlang zweier Verarbeitungswege erfolgt, ist mittlerweile etabliert. Eine dorsale Verbindung zwischen okzipitalen und parietalen Arealen ist für die visuelle Repräsentation von räumlichen Eigenschaften ( where stream) nötig und unterstützt die Steuerung von Handlungen bzw. der Bewegungs- und Positionswahrnehmung (visuomotorische Integration von Funktionen), (Milner und Goodale, 1995). Eine ventrale Verbindung zwischen okzipitalen und temporalen Arealen wird für die visuelle Objekterkennung benötigt ( what stream, Farb-, Muster- und Formwahrnehmung), (Goodale und Milner, 1992; Ungerleider und Mishkin, 1982). In Anlehnung an dieses System haben Hickok und Poeppel (2004; 2007) und Rauschecker und Scott (2009) die frühen Ideen der Sprachverarbeitung innerhalb von interagierenden Netzwerken wieder aufgegriffen. Begründet auf Ergebnissen von funktionellen Bildgebungsstudien an gesunden Probanden (Buchsbaum et al., 2001; Hickok et al., 2000; Hickok et al., 2003) haben sie ein theoretisches Modell der auditiven Sprachverarbeitung aufgestellt (Abb. 3), das aus einem temporo- 16

19 frontalen Netzwerk entlang zweier Verarbeitungswege besteht (Hickok und Poeppel, 2004; Hickok und Poeppel, 2007; Hickok, 2009). Abb. 3: Das duale Netzwerkmodell der auditiven Sprachverarbeitung innerhalb eines links lateralisierten, temporo-frontalen Netzwerkes entlang zweier Verarbeitungswege (modifiziert nach Hickok und Poeppel, 2007). (IFG = Gyrus frontalis inferior, MTG = Gyrus temporalis medialis, ITG = Gyrus temporalis inferior, STG = Gyrus temporalis superior, STS = Sulcus temporalis superior, Spt = sylvisch-parietale-temporale Areal, PMC = prämotorischer Kortex) Beim Hören gesprochener Sprache wird diese zunächst in den primär auditiven Arealen entlang des Heschl schen Gyrus auf ihre spektrotemporalen Eigenschaften hin analysiert. Die Lautanalyse, d.h. der phonologische Abgleich aktuell wahrgenommener mit bereits abgespeicherten Phonemen erfolgt in posterioren, lateralen Anteilen des superioren Temporallappens (einschließlich des Wernicke Areals). Von hier an trennen sich die beiden Verarbeitungswege. Der dorsale Verarbeitungsweg projiziert über den Fasciculus arcuatus weiter zum prämotorischen Kortex. Die phonologischen Repräsentationen beeinflussen durch die Interaktion mit dem prämotorischen Kortex den Abruf der entsprechenden motorischen Programme für die Artikulation. Entsprechend ist das Nachsprechen eine mögliche prototypische Funktion dieses dorsalen Verarbeitungsweges ("mapping sound onto articulation", Hickok und Poeppel, 2004). Der ventrale Weg projiziert weiter zum präfrontalen Kortex, insbesondere dem Gyrus frontalis inferior (IFG pars orbitalis und pars triangularis und dem anterioren Broca Areal). Diese temporo-frontale Interaktion ist nötig für die Weiterverarbeitung der sensorischen Lautrepräsentationen hin zu lexikalisch-semantischen Repräsentationen, d.h. es erfolgt die Bedeutungsanalyse der gesprochenen Sprache ("mapping sound onto 17

20 meaning", Hickok und Poeppel, 2004). Entsprechend ist das auditive Sprachverständnis eine prototypische Aufgabe des ventralen Verarbeitungsweges. Die funktionelle Relevanz dieser ventralen und dorsalen Verbindung für die Sprachverarbeitung im gesunden Gehirn war zunächst Gegenstand einer lebhaften und kritischen Diskussion (Friederici, 2009; Saur et al., 2009; Weiller et al., 2009). Jedoch ermöglicht diese duale Netzwerkorganisation dem Gehirn variabel auf fokale Schäden, wie beispielsweise einem ischämischen Schlaganfall, zu reagieren, um den Funktionsverlust zu kompensieren. Dies konnte anhand von Untersuchungen innerhalb eines computerbasierten Netzwerkmodells (Ueno et al., 2011) dargestellt werden, welches im Folgenden genauer erläutert wird Computerbasiertes Netzwerkmodell der Sprachverarbeitung Ausgehend von Lichtheims Modell der Sprachverarbeitung sowie der darauf aufbauenden neueren Forschungserkenntnisse der dualen Netzwerkorganisation entlang zweier Verarbeitungswege (Hickok und Poeppel, 2007), hat die Sprachforschergruppe um Matthew Lambon Ralph ein computergestütztes neuronales Modell der Sprachverarbeitung erstellt (Ueno et al., 2011). Hierbei wurden sowohl die normale Sprachverarbeitung als auch aphasische Störungen innerhalb dieses Netzwerkes simuliert. Das Computermodell und seine möglichen Interaktionen bietet sowohl die Möglichkeit Zusammenhänge zwischen Läsionsorten und daraus resultierenden Verhaltensdefiziten zu untersuchen, als auch funktionelle Bildgebungsdaten bzw. Reorganisationsmechanismen bei Patienten mit Aphasie zu simulieren. Bei den Läsionssimulationen innerhalb des Computermodells zeigten sich die bereits im dualen Netzwerkmodell von Hickok und Poeppel (2007) angenommenen Mechanismen der auditiven Sprachverarbeitung entlang zweier Verarbeitungswege. Eine Schädigung des dorsalen Verarbeitungsweges hatte einen größeren Einfluss auf das Nachsprechen, wohingegen eine Schädigung des ventralen Verarbeitungsweges eine größere Auswirkung auf das Sprachverständnis und auf das Benennen hatte (s. Abb. 4; Ueno et al., 2011). 18

21 Abb. 4: Das computerbasierte duale Netzwerkmodell (modifiziert nach Ueno et al., 2011). Eine Schädigung innerhalb des ventralen Netzwerkes (blau) führt zu Sprachverständnisstörungen, das Nachsprechen bleibt intakt. Eine Schädigung innerhalb des dorsalen Netzwerkes (gelb) führt zu Nachsprechdefiziten, das Sprachverständnis bleibt intakt. Beide Verarbeitungswege sind jedoch an der Verarbeitung beider sprachlicher Funktionen (Nachsprechen und Sprachverständnis) bis zu einem gewissen Grad beteiligt und vollziehen eine Art Arbeitsteilung je nach Anforderung bzw. Schwierigkeitsgrad ("division of labour", s. Ueno et al., 2011). Dies zeigt sich insbesondere beim Nachsprechen auf Wortebene. Hier bezieht das computerbasierte Modell zusätzlich zum dorsalen Weg auch den ventralen Weg bei der Verarbeitung mit ein, um die sprachliche Leistung zu verbessern. Dieser Mechanismus der Arbeitsteilung ist auch bei der Erholung der sprachlichen Funktionen nach einer virtuellen Läsion innerhalb des computerbasierten Netzwerkes zu sehen. Zusätzlich konnte das Modell die klassischen Aphasie-Syndrome und ihre jeweiligen funktionellen Symptome anhand der zugrunde liegenden Läsionsorte innerhalb des Netzwerkes simulieren. Diese Läsionssimulationen liefern weitere Erkenntnisse über die Prozesse, die den jeweiligen Verbindungswegen zugeordnet werden können und wie diese nach einer Schädigung miteinander interagieren, um die gestörte Funktion wieder zu erlangen bzw. zu verbessern. 1.3 Einführung in die Aphasiologie Aphasien werden als erworbene Sprachstörungen infolge von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems nach abgeschlossener Sprachentwicklung definiert 19

22 (Tesak, 2001; Ziegler et al., 2012). Bei den meisten Menschen ist die linke Hemisphäre die sprachdominante Hemisphäre, somit werden Aphasien größtenteils durch linkshemisphärische Läsionen verursacht. Infarkte finden sich meist im Versorgungsgebiet der linken Arteria cerebri media, betroffene Hirnareale sind dabei die perisylvische Kortexregion einschließlich Inselrinde, sowie subkortikale Strukturen (Thalamus, Basalganglien), (Huber et al., 2006; Huber und Ziegler, 2009; Tesak et al., 2005). Aphasien treten in unterschiedlichen Symptomkonstellationen, Ausprägungen und Schweregraden auf und können zu einem großen Teil einem der vier Hauptsyndrome zugeordnet werden (Huber et al., 2006; Kuemmerer et al., 2010). Hierzu gehören die globale Aphasie, Broca Aphasie, Wernicke Aphasie und amnestische Aphasie. Eine Vertiefung dieser Themen findet sich in folgendem Übersichtsartikel (Kuemmerer et al., 2010, s. Anhang). Dieser Artikel hat die Behandlung und Rehabilitation aphasischer Störungen zum Thema und gibt einen Überblick über Ätiologie, Epidemiologie, Prognose und Verlauf der Krankheit. Desweiteren werden Diagnostik, Therapie, neue Behandlungsverfahren, sowie Mechanismen der sprachlichen Reorganisation beschrieben Aphasie Syndrome Der Syndromansatz war von jeher mit bestimmten lokalisatorischen Annahmen, die gefäßanatomisch begründet werden, verbunden (Huber et al., 1997; Poeck, 1981). Durch die Arbeiten von Broca, Wernicke und Lichtheim (Broca, 1861; Lichtheim, 1885; Wernicke, 1874) wurde angenommen, dass es zwei Sprachzentren (Broca- und Wernicke-Areal) gibt, in denen sich bestimmte Sprachverarbeitungsfunktionen befinden. Läsionen, die eine Broca Aphasie verursachen, liegen typischerweise im Versorgungsgebiet der Arteria praerolandica bzw. der vorderen Äste der Arteria cerebri media (ACM). Wernicke- Aphasien werden typischerweise durch Läsionen im Versorgungsgebiet der Arteria temporalis posterior, einem hinteren Ast der ACM, verursacht. Große, die gesamte perisylvische Region umfassende Läsionen werden durch Hauptstammverschlüsse der ACM verursacht und führen zu globalen Aphasien (Huber et al., 1997; Poeck, 1981; Poeck, 1983). 20

23 Bildgebende Verfahren, wie die Funktions-Läsionsanalysen, ermöglichen die Untersuchung des im klassischen Syndromansatz postulierten Zusammenhangs zwischen Aphasiesyndromen und den zugrundeliegenden Schädigungsorten des Gehirns. In den 70er, 80er und 90er Jahren des letzten Jahrhunderts hat es eine Reihe von Studien mit dieser Fragestellung gegeben (Alexander et al., 1990; Basso et al., 1985; De Bleser, 1988; Mohr et al., 1978; Willmes und Poeck, 1993), die jedoch alle zeigten, dass eine eindeutige Zuordnung nicht (durchweg) möglich ist. Jedoch müssen in diesem Zusammenhang auch bestehende methodische Einschränkungen bei diesen frühen Analysen berücksichtigt werden (s. Kapitel 2.4.2). Ein weiterer Kritikpunkt findet sich in der Frage nach der Abbildbarkeit von Aphasiesyndromen, die wiederum aus verschiedenen Symptomkombinationen bestehen Aphasie Symptome Nachsprechdefizite Die Fähigkeit auditiv präsentierte Informationen nachzusprechen beinhaltet mehrere kognitive Prozesse. Hierzu gehören u.a. die auditive Verarbeitung, die phonologische Analyse, die Transformation der phonologischen Repräsentationen zu artikulatorischen Repräsentationen bis hin zur motorischen Ausführung. Nachsprechdefizite gehen häufig mit dem Syndrom der Leitungsaphasie einher, welche durch relativ gute Sprachverständnisleistungen und flüssige, aber phonematisch entstellte Sprachproduktion und relativ schlechten Nachsprechleistungen definiert ist (Goodglas, 1992; Kohler et al., 1998). Den Zusammenhang von Störungen des Nachsprechens und einer Schädigung des klassischen Sprachfaszikels, dem Fasciculus arcuatus, ist in der Wissenschaft bereits lange Zeit beschrieben und entspricht der klassischen Aphasielehre (Catani und Mesulam, 2008). Der Fasciculus arcuatus galt als wichtigste intrahemisphärische weiße Assoziationsfaser, der die (rezeptiven) posterioren Sprachareale mit den anterioren Areale für die Sprechmotorik verbindet (Catani et al., 2005; Catani und Mesulam, 2008; Petrides und Pandya, 1988; Turken und Dronkers, 2011). Eine Diskonnektion zwischen diesen anterioren und posterioren Spracharealen führt dazu, dass die Umwandlung von auditivem Input in motorische Sprechprogrammierung unterbrochen ist. Zusätzlich ist durch diese 21

24 Diskonnektion das Monitoring während des Sprechens, also die Fähigkeit die eigene Sprachproduktion während des Sprechens zu überwachen, gestört (Geschwind, 1965; Hickok, 2012; Wernicke, 1874). In einer Läsionsstudie von Fridriksson et al. (2010a) konnte dieser Zusammenhang bestätigt werden. In dieser Studie wurden 39 Patienten mit akuter Aphasie mittels diffusions-gewichtetem MRT und Perfusionsbildgebung untersucht. Die Nachsprechdefizite der Patienten wurden dann mit den Läsionsorten korreliert. Es zeigte sich, dass Nachsprechdefizite vor allem mit Schädigungen posteriorer Anteile des Fasciculus arcuatus (AF), aber auch dem inferioren parietalen Kortex einhergingen. Die Ergebnisse einer weiteren Läsionsstudie von Baldo und Kollegen (2012) bei 84 Patienten mit chronischer Aphasie belegen jedoch, dass Nachsprechdefizite v.a. mit Läsionen im linken posterioren temporo-parietalen Kortex einhergingen und nicht mit einer Schädigung des AF assoziiert waren. Der Zusammenhang zwischen dem AF und Nachsprechen konnte auch in weiteren Studien nicht durchgehend belegt werden (Axer et al., 2001; Bartha und Benke, 2003; Bernal und Ardila, 2009; Brown, 1975; Kempler et al., 1988; Mendez und Benson, 1985; Selnes et al., 2002; Shuren et al., 1995). Außerdem treten Nachsprechdefizite nicht nur bei dem Syndrom der Leitungsaphasien, sondern auch bei Wernicke und Broca Aphasien auf (Brown, 1975). Die Ergebnisse legen nahe, dass unterschiedliche zugrunde liegende Strukturen für das Nachsprechen funktionell relevant sind und eine Schädigung der aufgeführten Strukturen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit dazu führt, dass Nachsprechdefizite auftreten. Es bedeutet deshalb aber nicht, dass das Nachsprechen in den aufgeführten Strukturen lokalisiert ist, sondern dass diese Strukturen in den Prozess des Nachsprechens involviert sind Sprachverständnisdefizite Für die Verarbeitung des Sprachverständnisses sind lexikalische, semantische und konzeptuelle Repräsentationen von großer Bedeutung. Funktionelle Bildgebungsstudien (siehe Metaanalyse von Vigneau et al., 2006) zeigen, dass das semantische Wissen u.a. im linken Temporallappen gespeichert ist. Manche Autoren vermuten, dass v.a. posteriore mittlere (und inferiore) temporale Regionen hierbei notwendig sind (Baldo et al., 2009; Baldo et al., 2013; Binder et al., 2009; 22

25 Dronkers et al., 2004; Hickok und Poeppel, 2007; Turken und Dronkers, 2011). Studien an Schlaganfallpatienten (Crinion und Price, 2005), an Patienten mit semantischer Demenz (Lambon Ralph et al., 2010) und an gesunden Probanden mit TMS (Pobric et al., 2007) favorisieren jedoch den anterioren Temporallappen, welcher als amodaler Speicher konzeptuellen Wissens bezeichnet wird (Lambon Ralph et al., 2010). Es wird angenommen, dass die ventrale Verbindung einen direkten Zugriff des präfrontalen Kortex, also des IFG, auf den Temporallappen ermöglicht. Dies ist wichtig für Abruf und Auswahl lexikalisch-semantischer Repräsentationen (Thompson-Schill et al., 1997; Whitney et al., 2011). Die funktionelle Relevanz dieser ventralen temporo-präfrontalen Verbindung konnte auch in intraoperativen Elektrostimulationsstudien nachgewiesen werden, eine Stimulation der ventralen Verbindung provozierte z.b. semantische Paraphasien (Duffau et al., 2005). Ein Zusammenhang von Sprachverständnisdefiziten und Läsionen im posterioren und anterioren Temporallappen sowie im präfrontalen Kortex konnte auch in Läsionsstudien an Patienten mit chronischer Aphasie nachgewiesen werden (Bates et al., 2003; Dronkers et al., 2004). In der Studie von Bates et al. (2003) wurden bei 101 Patienten mit Aphasie sowohl die Sprachproduktion als auch das Sprachverständnis untersucht. Es zeigte sich eine deutliche Läsionsdissoziation für die beiden Funktionen. Sprachproduktionsstörungen gingen vor allem mit einer Schädigung der Inselrinde und der Fasciculi longitudinalis superior und arcuatus einher, wohingegen Sprachverständnisdefizite vor allem mit Läsionen im Gyrus temporalis medialis (MTG) korreliert waren. Dies entspricht der klassischen Aphasielehre, in der Schädigungen des MTG mit Wernicke Aphasien assoziiert werden, deren Hauptsymptom Sprachverständnisstörungen sind (Binder, 2003; Dronkers et al., 2004; Ogar et al., 2011; Turken und Dronkers, 2011). Diese Sichtweise ist jedoch kritisch zu sehen, da Aphasie-Syndrome aus Symptomkombinationen bestehen und nicht nur das Leitsymptom des jeweiligen Aphasie-Syndroms der zugrunde liegenden Läsion zugeordnet werden kann. 1.4 Funktionsverlust im Sprachsystem Eine Aphasie kann sowohl durch direkte als auch indirekte Konsequenzen eines Hirninfarktes verursacht werden. Zum einen kann die ischämische Läsion direkt 23

26 sprachrelevante Strukturen der grauen und weißen Substanz aufgrund von Hypoperfusion (ischämische Penumbra) oder Parenchymschädigung (Infarkt) beeinträchtigen (Hillis et al., 2002; Saur et al., 2006a; Weiller et al., 1993). Zum anderen kann die Läsion eine Dysfunktion in entfernt liegenden, strukturell intakten Arealen herbeiführen. Dieses Phänomen der Diaschisis wurde erstmals von v. Monakow (1885) beschrieben. Die Diaschisis kann sowohl durch eine anatomische als auch durch eine funktionelle Diskonnektion hervorgerufen werden. Bei der anatomischen Diskonnektion ist der Austausch zu entfernt gelegenen Arealen durch eine Schädigung der zugrunde liegenden Assoziationsfasern nicht möglich. Bei der funktionellen Diskonnektion hingegen ist ein entfernt gelegenes Areal dysfunktional, da der funktionale Input anderer Regionen aufgrund deren Schädigung nicht mehr gewährleistet ist, obwohl die anatomische Verbindung intakt ist (Price et al., 2001). Die bei den aphasischen Patienten beobachteten sprachlichen Funktionseinschränkungen sind in der Regel das Resultat direkter lokaler und indirekter Fernwirkungseffekte. Eine Wiederherstellung (Restitution) der normalen Funktion, ist in temporär beeinträchtigten Gebieten v.a. in unmittelbarer Umgebung der Läsion (z.b. durch Ödeme), aber auch durch eine Aufhebung der Diaschisis möglich (Monakow, 1885; Price et al., 2001). Weitere sprachliche Verbesserungen können durch die Reorganisation des Gehirns oder kompensatorische Strategien erzielt werden. Hierbei können durch die Plastizität des Gehirns zusätzliche Regionen rekrutiert und neue Verbindungen und Netzwerke geschaffen werden, z.b. die Rekrutierung homologer Areale der rechten Hemisphäre (Crinion und Price, 2005; Leff et al., 2009; Ochfeld et al., 2010; Saur et al., 2006b; Weiller et al., 1995). 1.5 Restitution im Sprachsystem Die ersten zwei bis vier Wochen nach einem Schlaganfall werden als akute und subakute Phase bezeichnet. In dieser Zeit erfolgt bei vielen Patienten eine sprachliche Verbesserung bzw. Erholung. Bei ungefähr einem Drittel der Patienten erfolgt eine komplette Rückbildung der sprachlichen Symptomatik. Erst im weiteren Verlauf bilden sich stabile klinische Syndrome (wie z.b. die globale, Broca-, Wernicke- oder amnestische Aphasie) heraus. Das Ausmaß der Rückbildung flacht dann in der chronischen Phase zunehmend ab. Nach vier 24

27 Monaten kann es noch bei ca. 11% und nach sieben Monaten bei ca. 7% der Patienten zu einer vollständigen Restitution der Sprachfunktionen kommen (Hartje und Poeck, 2000; Nobis-Bosch et al., 2012; Poeck, 1983). In der chronischen Phase (also ca Monate nach dem Ereignis) sind weitere Verbesserungen durch gezielte Sprachtherapie und die Plastizität des Gehirns möglich (z.b. durch Kompensation und/oder Reorganisation). Auch Monate und Jahre nach dem Schlaganfall können somit noch sprachliche Verbesserungen in Kombination mit logopädischer Therapie erzielt werden (Kertesz, 1995; Musso et al., 1999; Pedersen et al., 1995; Weiller et al., 1995; Wertz, 1996) Mechanismen der sprachlichen Reorganisation Funktionelle Bildgebungsstudien bei chronischen Patienten zeigen unterschiedliche Mechanismen der sprachlichen Reorganisation im Gehirn (Crinion und Price, 2005; Heiss et al., 1999; Leff et al., 2002; Musso et al., 1999; Sharp et al., 2004; Warburton et al., 1999; Weiller et al., 1995). Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass erhaltene sprachrelevante Strukturen der linken Hemisphäre, sowie homologe Areale der rechten Hemisphäre, als auch periläsionelles Gewebe zur Spracherholung in der chronischen Phase beitragen (Abb. 5; Crinion und Price, 2005; Crinion und Leff, 2007; Fridriksson et al., 2010b; Heiss et al., 1999; Leff et al., 2002; Musso et al., 1999; Rosen et al., 2000; Sharp et al., 2004; Warburton et al., 1999; Weiller et al., 1995; Zahn et al., 2006). 25

28 Abb. 5: Die Mechanismen der sprachlichen Reorganisation bei Patienten mit Aphasie in der chronischen Phase (modifiziert nach Crinion und Leff, 2007). Da alle diese Studien in der chronischen Phase und jeweils nur zu einem Zeitpunkt durchgeführt wurden, bilden sie das reorganisierte Sprachsystem ab. Mechanismen, die über die Zeit (also von der akuten über die subakute bis zur chronischen Phase) in unterschiedlichem Ausmaß zur Erholung beitragen, können somit nicht abgebildet werden. Zusätzlich wurden unterschiedliche Untersuchungsverfahren (fmrt und Positronenemissionstomographie), sowie verschiedene Sprachparadigmen verwendet, so dass Vergleiche zwischen den Patientengruppen nur schwer bzw. gar nicht möglich sind. Des Weiteren wurden Patienten mit unterschiedlicher Genese, verschiedenster Schweregrade und zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach dem Ereignis untersucht. Um die Dynamik der Reorganisation von Sprache nach einem Schlaganfall von der akuten bis in die chronische Phase darstellen zu können, ist es notwendig Patienten in einem longitudinalen Setting zu untersuchen. In der bisher einzigen Studie in der Patienten mit Aphasie mit funktioneller Bildgebung longitudinal von der akuten bis zur chronischen Phase untersucht wurden, konnten Saur et al. (2006b) unterschiedliche dynamische Prozesse innerhalb der drei Phasen (akut, subakut und chronisch) nach dem Schlaganfall aufzeigen. Daraus resultierte ein 3 26

29 Phasen-Modell der sprachlichen Erholung (Abb. 6), welches im Folgenden genauer beschrieben wird. Abb. 6: Darstellung des 3 Phasen Modells der Spracherholung nach Schlaganfall (modifiziert nach Saur et al., 2006b). Details s. Haupttext Dynamik der sprachlichen Reorganisation In der akuten Phase, also in den ersten Tagen nach dem Ereignis, zeigt sich eine globale Netzwerkstörung mit einer verminderten Aktivierung sprachrelevanter Areale. Diese globale Störung kann durch geschädigte und teilgeschädigte Areale in unmittelbarer Nähe der Läsion als auch durch funktionelle Störungen intakter Areale (Diaschisis, s. Monakow, 1885) hervorgerufen worden sein. In der subakuten Phase zeigt sich eine deutliche Hochregulierung intakt gebliebener Sprachareale der linken Hemisphäre und homologer Areale der rechten Hemisphäre. Das verbliebene (intakte) sprachliche Netzwerk versucht die durch den Schlaganfall verursachte Funktionsstörung zu kompensieren. In dieser Phase wird eine Auflösung der Diaschisis und eine Rückbildung der durch Ödeme beeinträchtigten Areale vermutet. In der chronischen Phase (also Monate nach dem Infarkt) zeigt sich ein Rückgang rechtshemisphärischer Aktivierung und eine Zunahme der Aktivierung 27

30 sprachrelevanter Areale der linken Hemisphäre. Es zeigt sich nun eine Aktivierungsnormalisierung, die wieder mehr dem Muster gesunder Probanden gleicht. In dieser Phase wird eine Rekrutierung intakter und periläsioneller Areale der linken Hemisphäre vermutet. Dieser Verlauf weist darauf hin, dass sich die sprachliche Reorganisation auch in der chronischen Phase fortsetzt. Die Studie von Saur et al. (2006b) beschreibt erstmals unterschiedliche dynamische Prozesse während der Spracherholung von der akuten bis in die chronische Phase. Die Ergebnisse basieren auf einer Gruppenanalyse von 14 Patienten mit heterogenen Läsionsorten. Das bedeutet, dass in einzelnen Patienten durchaus ein anderer Aktivierungsverlauf gesehen werden kann. In Studie 4 wird auf diese Problematik Bezug genommen und die longitudinale Spracherholung von drei Patienten mit unterschiedlichen Läsionsorten exemplarisch auch in Hinblick auf die duale Netzwerkorganisation untersucht. 1.6 Prädiktion der Spracherholung Zur optimalen therapeutischen Versorgung von Patienten stellt sich in jüngster Zeit vermehrt die Frage nach der Vorhersagbarkeit der Spracherholung im Individuum, um adäquate und ausreichende Therapiemöglichkeiten geben zu können und somit die zukünftige (berufliche und private) Lebensqualität der Patienten zu steigern. Im Folgenden werden mögliche Prädiktoren, sowohl anhand klinischer und soziodemographischer Daten als auch bildgebender Verfahren, dargestellt, um diese Frage beantworten zu können Prädiktion der Spracherholung anhand klinischer und soziodemographischer Daten Für folgende klinische und soziodemographische Faktoren konnte in unterschiedlichen Studien gezeigt werden, dass sie Einfluss auf den Rehabilitationsverlauf bei Patienten mit Aphasie nehmen können: Art, Ort, Ausmaß und Zeitpunkt der Hirnschädigung; Art und Schweregrad der Sprachstörung; sowie persönliche Faktoren, wie Motivation, soziales Umfeld, prämorbide Leistungen, Schulbildung, Alter, Geschlecht, Händigkeit, psychiatrische Erkrankungen usw. (Lazar et al., 2008; Plowman et al., 2011; 28

31 Tesak, 2001; Weimar et al., 2004). Viele dieser Faktoren konnten jedoch nicht statistisch belegt werden und scheinen die Prognose somit nicht wesentlich zu beeinflussen. In einer Studie von Pedersen et al. (1995) konnte der initiale Schweregrad der Aphasie als einziger relevanter klinischer Prädiktor für das sprachliche Outcome gefunden werden. Eine valide Prognose konnte hiermit ein bis vier Wochen nach dem Schlaganfall getroffen werden. Geschlecht, Händigkeit und Läsionsort waren keine unabhängigen Prädiktoren für das Outcome, und der Einfluss des Alters war minimal. Des weiteren finden sich divergierende Meinungen hinsichtlich der Relevanz der oben aufgeführten prognostischen Faktoren (Enderby und Emerson, 1996; Kertesz und McCabe, 1977; Laska et al., 2001; Lazar et al., 2008; Plowman et al., 2011), so dass, trotz der Fülle an aufgeführten Faktoren, eine abschließende Beurteilung schwierig erscheint und eine Vorhersage anhand klinischer und soziodemographischer Daten nicht geeignet erscheint Prädiktion der Spracherholung anhand struktureller Läsionsdaten In einem neuen Ansatz von Price und Kollegen (2010) soll die Vorhersage der Spracherholung auf bereits erhobenen Erholungswerten von Patienten mit ähnlichen Läsionsorten und -größen basieren. Hierfür schlagen die Autoren eine großangelegte Datenbank vor, die PLORAS-Studie (predicting language outcome and recovery after stroke), mit der sie die Spracherholung einzelner Patienten vorhersagen wollen. Diese Datenbank beinhaltet strukturelle MRT-Aufnahmen und Verhaltensdaten (anhand von standardisierten Untersuchungsverfahren) von bereits untersuchten Aphasiepatienten. Die strukturellen MRT-Sequenzen werden in einen dreidimensionalen Standardraum übertragen. Die Läsion eines neuen Patienten wird mit allen bereits in der Datenbank gespeicherten Läsionen verglichen. Es werden dann diejenigen Patienten ausgewählt, deren Läsionen und Verhaltensdaten dem neuen Patienten am ähnlichsten sind. In einem nächsten Schritt werden die Verhaltensdaten der aus der Datenbank ausgewählten Patienten über die Zeit extrahiert. Diese Prozedur könnte z.b. folgende Informationen liefern: 64% der vorhergehenden Patienten mit einer ähnlichen Läsion zeigten eine komplette Spracherholung innerhalb eines Jahres (Price et al., 2010). Diese Aussage ist jedoch recht allgemein gehalten. Dass die 29

32 Sprachverarbeitung ein komplexer, kognitiver Prozess ist, und dass unterschiedliche Reorganisationsprozesse im Individuum stattfinden, wird in der PLORAS-Studie nicht berücksichtigt. Ein weiterer Nachteil dieses Ansatzes ist, dass diese Datenbank zunächst eine große Anzahl an Datensätze erfordert um statistisch relevante Aussagen für den einzelnen Patienten treffen zu können, somit werden erste aussagekräftige Ergebnisse erst im weiteren Verlauf gegeben werden können Prädiktion der Spracherholung basierend auf Aktivierungsmustern im Sprach-fMRT In verschiedenen longitudinalen Studien an Schlaganfallpatienten mit akuter Aphasie konnte mittels Verhaltenstests gezeigt werden, dass die größte Dynamik der sprachlichen Erholung bereits in den ersten Monaten nach einem Schlaganfall auftritt (Demeurisse et al., 1980; Laska et al., 2001; Pedersen et al., 1995; Pedersen et al., 2004). In einer longitudinalen Sprach-fMRT-Studie von der akuten bis in die chronische Phase konnte bestätigt werden (s. Kapitel 1.5.1, Saur et al., 2006b), dass Reorganisationsprozesse bereits innerhalb der ersten Wochen nach dem Ereignis einsetzen. Ebenfalls konnte belegt werden, dass sich ein früher Therapiebeginn positiv auf die sprachlichen Leistungen von Patienten auswirken kann (Horn et al., 2005). Diese dynamischen Verläufe lassen vermuten, dass unterschiedliche neuronale Mechanismen in den verschiedenen Phasen nach dem Schlaganfall zur funktionellen Verbesserung beitragen. Die in der akuten Phase zugrunde liegenden neuronalen Aktivierungsmuster könnten somit bei der Prognose von Aphasien eine wichtige Rolle spielen, da sie die Funktionalität des Sprachsystems abbilden. Somit stellt sich die Frage, ob z.b. mit Hilfe von individuellen fmrt-aktivierungsmustern in der akuten Phase (s. Studie 5) eine Aussage über die Spracherholung getroffen werden kann. Derzeit existiert keine Methode, die für eine genaue Vorhersage der sprachlichen Erholung von Aphasien nach einem Schlaganfall verlässlich eingesetzt werden kann (Price et al., 2010). 30

33 1.7 Zusammenfassung Ziel dieser Arbeit ist die Beschreibung der neuroanatomischen Grundlage der dualen Netzwerkorganisation von Sprache bei Gesunden, des Funktionsverlustes bei Patienten mit Aphasie und der Mechanismen, die einer Erholung von Sprache (Restitution und Reorganisation) zugrundeliegen. Desweiteren soll die Möglichkeit der Prädiktion der Spracherholung anhand von frühen fmrt-aktivierungsmustern untersucht werden. Um diese wichtigen Erkenntnisse zu sammeln sind Verhaltensuntersuchungen, sowie unterschiedliche methodische Ansätze nötig. Hierzu zählen die funktionelle und strukturelle MRT-Untersuchung sowie die multivariate Klassifikationstechnik, welche im nächsten Kapitel vorgestellt werden. 31

34 2 Methodische Hintergründe 2.1 Allgemeine Einführung Die funktionelle und strukturelle Bildgebung erfährt in jüngster Zeit eine rasche Entwicklung immer speziellerer und genauerer Methoden und Analysen. Jede Analyse für sich hat Vorteile aber auch limitierende Aspekte, welche in den folgenden Kapiteln erläutert werden. Die Kombination dieser unterschiedlichen Untersuchungsverfahren ermöglicht eine genauere Darstellung der untersuchten Funktion bzw. der zugrunde liegenden Netzwerkstrukturen. Auch ist es sinnvoll unterschiedliche Populationen (sowohl gesunde Probanden als auch unterschiedliche Patientengruppen) mit der gleichen Fragestellung zu untersuchen. Dies bedeutet zum Beispiel, dass man zunächst ein Modell am Gesunden aufstellt und dann testet, ob bei einer Schädigung innerhalb dieses Netzwerkmodells beim Patienten eine bestimmte Funktion beeinträchtigt wird. In einem nächsten Schritt kann dann evaluiert werden, wie die Erholung einer gestörten Funktion über die Zeit verläuft, inwieweit die Erholung abhängig ist vom Schädigungsort innerhalb des Netzwerkes und inwieweit man den Grad dieser Erholung (mit Hilfe von multivariaten Klassifikationsalgorithmen) vorhersagen kann. Im folgenden Kapitel werden die sprachlichen Verhaltenstests, sowie die verschiedenen funktionellen und strukturellen Methoden, einschließlich der multivariaten Klassifikationsanalyse, die in den Studien angewandt wurden, genauer erläutert. 2.2 Sprachliche Verhaltenstestung Die in den Patientenstudien (Studie 3, 4 und 5) eingesetzten Sprachtests werden in diesem Kapitel beschrieben. In den jeweiligen Studien lag der Fokus auf unterschiedlichen sprachlichen Funktionen, diese werden in den jeweiligen Methodenteilen der entsprechenden Veröffentlichungen im Anhang genauer erläutert. Zur Charakterisierung der sprachlichen Symptome, des Schweregrades und der Syndrome wurde eine standardisierte Aphasie-Test-Batterie durchgeführt, bestehend aus dem Aachener Aphasie Bedside Test [AABT, (Biniek et al., 1992)], 32

35 dem Aachener Aphasie Test [AAT, (Huber et al., 1984)], einer Spontansprachanalyse, sowie dem Communicative Effectiveness Index [CETI, (Lomas et al., 1989)]. Der AABT wurde für schwer betroffene Patienten in der frühen Phase nach dem Schlaganfall entwickelt und validiert. Die Durchführung erfolgt direkt am Krankenbett, in einem zeitlich angepassten Rahmen (Dauer ca Minuten) für die in dieser frühen Phase meist noch nicht sehr belastbaren Patienten. Untersucht werden folgende sprachliche Funktionen: Sprachverständnis anhand von Aufforderungen zu Blick- und Kopfbewegungen, sowie Identifizieren von Objekten; Singen, Reihen- und Floskeln sprechen; Benennen von alltagsrelevanten, hochfrequenten Wörtern, sowie Aufforderungen zu Mundbewegungen (gleichzeitig Überprüfung auf bukkofaziale Apraxie). Der AAT wurde für Patienten in der subakuten und chronischen Phase nach dem Schlaganfall entwickelt, und deckt (weitestgehend) alle Schweregrade ab. Folgende sprachliche Bereiche werden überprüft: der Token Test (beinhaltet sowohl Sprachverständnis, Aufmerksamkeit als auch allgemeine kognitive Leistungen, in Anlehnung an Orgass, 1976), auditives Sprachverständnis und Lesesinnverständnis auf Wort- und Satzebene, Benennen auf Wort- und Satzebene, Nachsprechen von Lauten, kurzen, einfachen Wörtern, Lehn- und Fremdwörtern, zusammengesetzten Wörtern und Sätzen, Schriftsprache (sowohl Lesen als auch Schreiben auf Wort- und Satzebene). Für die Spontansprachanalyse wurde ein 10-minütiges halbstandardisiertes Interview durchgeführt, welches entsprechend der AAT-Beurteilungskriterien bewertet wurde. Folgende Bereiche wurden untersucht: Kommunikationsverhalten, Artikulation und Prosodie, automatisierte Sprache, semantische, phonematische und syntaktische Struktur. Als zusätzliche quantitative Messung der aktuellen Kommunikationsfähigkeit des Patienten dient der Communicative Effectiveness Index. Hierbei erfolgt eine skalierte Einschätzung des Patienten oder eines Angehörigen wie gut der Patient bestimmte sprachliche Leistungen im Alltag einsetzen kann, im Vergleich zu seinen prämorbiden Leistungen. Zusätzlich wurde in den Studien 4 und 5 die Performanz der Patienten während des fmrt- Paradigmas erhoben und in den allgemeinen Sprachscore mit eingerechnet. 33

36 2.3 Bildgebende Verfahren Im folgenden Abschnitt werden die Grundlagen der verwendeten bildgebenden Verfahren, insbesondere der funktionellen Magnetresonanztomographie, der gerichteten Partialkorrelation, der diffusionstensorbasierten Fasertraktographie, sowie der voxelbasierten Läsionsanalyse, genauer erläutert Funktionelle Magnetresonanztomographie Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fmrt) misst Unterschiede im Oxygenerierungsgehalt im Blut (Blood Oxygen Level Dependent, BOLD, Abb. 7; Ogawa et al., 1990; Ogawa et al., 1998; Saur und Weiller, 2009). Beim Ausführen bestimmter Aufgaben im Kernspintomographen werden bestimmte Hirnareale aktiv(iert). Durch diese neuronale Aktivität erfolgt eine Änderung der Blutversorgung im Gehirn, es kommt initial zu einer Zunahme der regionalen Sauerstoffextraktion mit einem Konzentrationsanstieg von desoxygeniertem Hämoglobin. Etwas verzögert kommt es dann zum Anstieg des regionalen Blutflusses und Blutvolumens, dies wiederum führt zu einer gegenüber dem Ruhezustand erhöhten Konzentration von Oxyhämoglobin im Kapillarbett und in den venösen Gefäßen (Ogawa et al., 1990; Ogawa et al., 1992; Saur und Weiller, 2009). Die Abhängigkeit der statistischen Analyse vom BOLD-Signal und damit einer zeitlichen Verzögerung führt somit zu einer schlechten zeitlichen Auflösung. Außerdem handelt es sich bei der fmrt-untersuchung um eine indirekte Messung der neuralen Aktivität. So können z.b. mit der fmrt bei beobachteten funktionellen Aktivierungen keine verlässlichen Aussagen über die tatsächliche Notwendigkeit der beteiligten Areale zum Lösen der spezifischen Aufgabe getroffen werden (Logothetis et al., 2001; Logothetis, 2008). In jüngster Zeit ist es möglich geworden neben dieser funktionellen Spezialisierung auch die funktionale (s. Kapitel Gerichtete Partialkorrelation, dpc), sowie die anatomische Konnektivität (s. Kapitel Diffusionstensorbasierte Fasertraktographie, DTI) zu untersuchen und zu beschreiben (s.a. Saur und Weiller, 2009). 34

37 Abb. 7: Darstellung des BOLD-Effekts, also dem Grad der Sauerstoffanreicherung im Blut, von dem die Veränderung des fmrt-signals abhängt (modifiziert nach Saur und Weiller, 2009) fmrt-experimente Ausgehend von dem neurolinguistischen Modell der auditiven Sprachverarbeitung entlang zweier Verarbeitungswege nach Hickok und Poeppel (2004; 2007) wurden zwei fmrt-experimente entwickelt: ein Nachsprech- und ein Sprachverständnisparadigma (Abb. 8). Das Nachsprech-Paradigma wurde als prototypische Aufgabe des dorsalen Systems ( mapping sound onto articulation ) entwickelt und umfasste jeweils 60 auditiv präsentierte Wörter (z.b. Foto, Tomate) und Pseudowörter (z.b. Doso, Losate). Die Aufgabe des Probanden bestand darin diese laut nachzusprechen, dies wurde im Scanner aufgezeichnet. Der 35

38 Zielkontrast bestand in der Kontrastierung von Pseudowörtern gegenüber Wörtern. Hiermit sollte die nicht-lexikalische Route für das Nachsprechen aktiviert werden. Für die Darstellung des ventralen Systems ( mapping sound onto meaning ) wurde ein Sprachverständnis-Paradigma auf Satzebene entwickelt. Dieses bestand aus drei Bedingungen: jeweils 90 Sätze bestehend aus bedeutungsvoller Sprache (SP, z.b. Der Pilot fliegt das Flugzeug), bedeutungsloser Sprache (PS, entspricht der Pseudosprache, bestehend aus legalen Phonemen des Deutschen, z.b. ren simot plieft mas kugireug) und rückwärts abgespielten Sätze (REV, ohne erkennbare Lautstruktur des Deutschen, aber mit gleichem Frequenzspektrum wie SP und PS). Aufgabe der Probanden war es gut zuzuhören und am Ende des Satzes einen Knopf zu drücken. Diese einfache Aufgabe wurde gewählt, um exekutive Anforderungen gering zu halten. In den Studien 1, 2, 4 und 5 wurden verschiedene Zielkontraste aufgrund unterschiedlicher Fragestellungen gewählt. Durch den Kontrast von bedeutungsvollen (SP) mit bedeutungslosen (PS) Stimuli wurden Hirnareale identifiziert, die für die lexikalisch-semantische Verarbeitung relevant sind. Da Pseudosätze eine der deutschen Sprache entsprechende Lautstruktur haben, rückwärts abgespielte Sätze hingegen nicht, wurden durch den Kontrast von PS mit REV Hirnareale aktiviert, die an der phonologischen Verarbeitung während des auditiven Sprachverständnisses beteiligt sind. Bei den Patientenstudien (Studie 4 und 5) wurde der Zielkontrast SP versus REV genutzt, um den allgemeinen Spracheffekt darzustellen. Die Stimuli in beiden Experimenten wurden pseudorandomisiert in einem event-related Design dargeboten. Abb. 8: Darstellung der beiden fmrt-experimente zum Nachsprechen und Sprachverständnis. SP = Sprache, PS = Pseudosprache, REV = rückwärtsabgespielte Sprache. 36

39 2.3.2 Gerichtete Partialkorrelation Mittels fmrt-experimenten können Unterschiede in der Aktivierung während bestimmter kognitiver Aufgaben dargestellt werden. Dieses Verfahren kann jedoch nicht belegen, ob die durch das fmrt-experiment aktivierten Hirnareale tatsächlich während des Experimentes miteinander funktionell interagieren. Für diese Fragestellung ist die Methode der funktionellen Konnektivität notwendig. Hierbei wird untersucht, wie stark die Aktivierung über die Zeit in zwei definierten Hirnarealen miteinander korreliert ist. Eine mögliche Methode zur Berechnung der funktionellen Konnektivität ist die gerichtete Partialkorrelation (directed partial correlation, dpc, Mader et al., 2008). Hierbei handelt es sich um eine hypothesenfreie, multivariate Methode zur Netzwerkanalyse. Zunächst werden die Netzwerkknotenpunkte ausgewählt, danach erfolgt die Analyse der funktionellen Interaktionsstruktur datenbasiert, also ohne weitere Vorannahmen. Eine Granger- Kausalität besteht dann, wenn die Vergangenheit eines Prozesses den gegenwärtigen Zustand eines zweiten Prozesses erklären kann (Granger, 1969). Es kann jedoch (im Fall von fmrt-daten) keine Aussage über die Richtung des Informationsflusses gegeben werden (Roebroeck et al., 2005) Diffusionstensorbasierte Fasertraktographie Zur Bestimmung der strukturellen Faserverbindungen, die eine bestimmte funktionelle Interaktion zwischen zwei Arealen am wahrscheinlichsten vermitteln, wurde eine richtungsgewichtete probabilistische Fasertraktographie durchgeführt. Ausgehend von den durch die fmrt-ergebnisse festgelegten Startregionen (also die im fmrt aktivierten Areale), werden hierbei von zwei voneinander unabhängigen Startpunkten die probabilistischen Fasertraktographien gestartet. Während der Algorithmus durch das Tensorfeld läuft, wird die Richtung der Trajektorie in Bezug zur Hauptachse des Diffusionstensors errechnet. Mathematisch beruht diese Richtungsbestimmung auf dem Skalarprodukt der Trajektorie mit der Hauptachse des Diffusionstensor (Kreher et al., 2008). Daraus ergeben sich (für beide Startpunkte) zunächst einseitige Probabilitätskarten. Diese Karten zeigen den Grad der Verbindungswahrscheinlichkeit zur Startregion durch die Anzahl der Besuche pro Voxel an. Um nun genau die Faserverbindungen zu identifizieren, die beide Startpunkte miteinander verbinden, erfolgt eine 37

40 Multiplikation dieser beiden Probabilitätskarten. Hierbei werden die Verbindungen, in denen die Trajektorien beider Karten gegenläufig verlaufen ( connecting fibres ), identifiziert. Trajektorien mit gleicher Richtung werden unterdrückt ( merging fibres ). Mit dieser Methode (Kreher et al., 2008) kann die wahrscheinlichste Verbindung zwischen zwei Regionen dargestellt werden, ohne vorhergehende a priori Annahmen über die zugrunde liegende Anatomie festzulegen (s. Abb. 9). Abb. 9: Basierend auf dem Diffusionstensor der DTI-Daten werden von den Startregionen A und B unabhängig voneinander probabilistische Fasertraktographien gestartet. Es werden bei der Multiplikation der Probabilitätskarten nur die Verbindungen berücksichtigt, in denen die Trajektorien eine gegenläufige Richtung aufweisen ( connecting fibres ), (modifiziert nach Kreher et al., 2008). Durch die Kombination von anatomischer und funktioneller Konnektivität erfolgt eine Synthese unterschiedlicher Methoden, die dazu beitragen Netzwerke (z.b. der Sprachverarbeitung) noch präziser beschreiben zu können. 38

41 2.3.4 Voxelbasierte Läsionsanalyse Allgemeine Einführung Mit der Frage nach den Assoziationen von Hirnschädigungen und daraus resultierenden funktionellen Defiziten beschäftigten sich Wissenschaftler bereits seit der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts. Diese ersten und bis heute bedeutenden Arbeiten erforderten es die Gehirne der aphasischen Patienten nach deren Tod zu untersuchen (Broca, 1861; Wernicke, 1874). So war die Untersuchung eines Einzelfalles damals mit hohem Aufwand verbunden und es vergingen oft Jahre zwischen der klinischen Verhaltensuntersuchung der Patienten und der genauen Lokalisation der Läsion. Aufgrund dieser zeitlichen Variablen konnte es sein, dass Patienten erst im Verlauf ihrer Krankheit untersucht wurden und man somit bereits reorganisierte Gehirne erforschte. Dies bedeutet, dass das geschädigte Hirnareal also nicht mehr unbedingt die gestörte Funktion erklären kann. Mit der Weiterentwicklung moderner bildgebender Verfahren (zunächst CT, dann MRT) ist es heute möglich die Gehirne bzw. Läsionen der Patienten direkt nach dem Schlaganfall bzw. zu jedem beliebigen Zeitpunkt danach in vivo zu untersuchen. Mit Hilfe dieser hochauflösenden Aufnahmen gelingt heute eine zeitlich und räumlich genauere Darstellung und somit Abgrenzung des von der Läsion geschädigten Areals gegenüber intaktem Hirngewebe (Rorden und Karnath, 2004) Läsionsoverlay und Subtraktion Bei der Zuordnung von funktionellen Verhaltensdefiziten zu Hirnläsionen wurden zunächst einfache Läsionsoverlay-Verfahren angewandt (Rorden und Karnath, 2004). Häufig wurden Patienten nach dem Vorliegen eines bestimmten Funktionsdefizits in Gruppen zusammengefasst. In einem nächsten Schritt wurden die Läsionen aller Patienten einer Gruppe überlappend dargestellt. Die Areale, die am häufigsten überlappend dargestellt waren, wurden als ausschlaggebender Läsionsort für das untersuchte Verhaltensdefizit angesehen. Eine Weiterentwicklung des Läsionsoverlay-Verfahrens ist die Subtraktionsanalyse. Hierbei werden Patienten in zwei Gruppen (mit und ohne Defizit) aufgeteilt. Das Läsionsoverlay der Kontrollgruppe (Patienten ohne Defizit) wird von dem Läsionsoverlay der Zielgruppe (Patienten mit Defizit) abgezogen (z.b. Karnath et 39

42 al., 2005). Bei beiden Methoden (Overlay und Subtraktion) kann ein Zusammenhang von Läsion und Verhaltensdefizit vorliegen, es fehlt jedoch die Information, ob es sich dabei um einen statistisch signifikanten Zusammenhang handelt. Bei beiden Methoden kann es sich dabei hauptsächlich um Areale handeln, die aufgrund der zugrunde liegenden vaskulären Versorgung durch Infarkte häufig betroffen sind (Huber et al., 1997; Poeck, 1981; Poeck, 1983; Rorden und Karnath, 2004). Dies kann z.b. bei Patienten mit einem Infarkt im Versorgungsgebiet der linken Arteria cerebri media im Gebiet der Insel liegen (Phan et al., 2005; Weiller et al., 1990). Außerdem werden Patienten arbiträr in Gruppen (mit bzw. ohne Verhaltensdefizit) eingeteilt (Crinion et al., 2012), eine Verwendung von kontinuierlichen Verhaltensdaten war mit diesen Verfahren zunächst nicht möglich Voxelwise Lesion Behavior Mapping Aktuelle Läsionsanalysen korrelieren Verhaltens- und Läsionsdaten auf der Basis einzelner Voxel miteinander (Bates et al., 2003; Rorden und Karnath, 2004; Rorden et al., 2007; Tyler et al., 2005). Durch diese voxelbasierte statistische Testung kann sowohl der Grad der Verhaltensdefizite, sowie die hohe Variabilität der individuellen strukturellen Schädigungen berücksichtigt werden (Baldo und Dronkers, 2007; Bates et al., 2003; Chen et al., 2008; Rorden und Karnath, 2004; Rorden et al., 2007; Saygin et al., 2003; Tyler et al., 2005). Die voxelbasierten Läsionsanalysen erfordern eine aufwendige Vorverarbeitung, bevor mit der eigentlichen statistischen Analyse begonnen werden kann. In vielen Studien (Baldo und Dronkers, 2007; Bates et al., 2003; Damasio und Damasio, 1989; Saygin et al., 2003) wurden die individuellen Läsionen größtenteils manuell nachgezeichnet. Diese manuelle Läsionsmarkierung ist sehr zeitaufwendig, räumlich häufig schwierig abzugrenzen, sowie abhängig vom Untersucher. Fehler können durch eine Vernachlässigung individueller anatomischer Unterschiede in der Form, Größe und Struktur des Gehirns bzw. durch Veränderungen des Gehirns im Alter auftreten (Rorden und Karnath, 2004). Um diesen Fehlern entgegen wirken zu können haben wir in Studie 3 eine halbautomatisierte Methode der Läsionsmarkierung entwickelt (s. Abb. 10). Hierbei werden die akuten Läsionen auf den diffusionsgewichteten (DWI) Bildern mit Hilfe der region 40

43 of interest (ROI)-toolbox in SPM 8 (Statistical Parametric Mapping software package, zunächst grob umfahren, danach wird ein individueller Schwellenwert errechnet und auf das abgegrenzte Areal angewandt. Die daraus resultierende Läsion wird normalisiert und in den anatomischen Referenzraum übertragen, damit die Läsionen in einem für alle Patienten vergleichbaren Raum (MNI-Raum, Montreal Neurological Institute template brain, sind. In einem nächsten Schritt werden die Läsionskarten binarisiert, es wird also für jedes Voxel festgelegt, ob es von der Läsion betroffen ist oder nicht. Danach erfolgt die statistische Analyse mit dem voxelwise lesion-behavior mapping (VLBM). Abb. 10: Darstellung der Verarbeitungsschritte für die Läsionsanalyse vom strukturellen MRT bis zu den binären Läsionsmasken. Mit Hilfe der voxelbasierten Statistik (VLBM), (Bates et al., 2003; Crinion et al., 2012; Rorden und Karnath, 2004) wird ermittelt, ob ein signifikanter Unterschied in der Verteilung der Verhaltensdaten vorliegt, in Abhängigkeit davon, ob das jeweilige Voxel von der Läsion betroffen ist oder nicht. Da die Verhaltensdaten unserer Patientengruppe in kontinuierlicher Form vorlagen und nicht normal verteilt waren, wurde der nichtparametrische Brunner-Munzel Rangtest (nonparametric mapping software, MRIcron, Rorden et al., 2007), der Verteilungen mit Unterschieden in zentraler Tendenz und Streuung der beteiligten Daten zulässt, für die weiteren Analysen gewählt. Als Ergebnis dieser voxelbasierten Läsionsanalysen erhält man Läsionskarten für das jeweils untersuchte Funktionsdefizit. 41

44 2.4 Support Vector Machines Unter den Support Vector Maschinen (SVM) versteht man ein Analyseverfahren, das Patienten anhand zuvor gelernter Kriterien in bestimmte Gruppen einteilen kann (Vapnik, 1998). Das Programm lernt zunächst mit Hilfe eines Trainingsdatensatzes Patienten in zwei Gruppen einzuteilen. Hierbei wird eine (nicht-lineare) Trennfunktion mithilfe der multivariaten Analyse errechnet, welche dann in einem weiteren Schritt an neuen Daten angewandt wird (s. Abb. 11). Bisher wurde diese Methode erfolgreich verwendet, um mit Hilfe von strukturellen MRT-Sequenzen den Verlauf von neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen vorhersagen zu können (Davatzikos et al., 2008; Kloppel et al., 2009; Koutsouleris et al., 2009; Teipel et al., 2007). In Studie 5 erfolgte die Trennung in zwei Gruppen: Patienten mit guter und mit schlechter sprachlicher Funktionserholung. Hierbei wurde die relative Erholung, bezogen auf das Outcome, und die absolute Erholung, bezogen auf die Verbesserung, untersucht. Im nächsten Schritt, der Klassifizierung, wird ein neuer Patient mithilfe der festgelegten Trennlinie einer der beiden Gruppen zugewiesen. Dieses Verfahren wird in einem cross-over Design so oft durchgeführt, bis jeder Patient klassifiziert wurde. Die daraus resultierende Prozentzahl der richtig zugeordneten Patienten dient als Maß für die Vorhersagegenauigkeit. Folgende Parameter zur Bestimmung der sprachlichen Erholung bzw. des Outcomes wurden in dieser Studie berücksichtigt: Alter, Sprachscore, DWI und Aktivierungsmuster im fmrt. Abb. 11: Darstellung der Trainingsphase (links) und Klassifizierungsphase (rechts) der SVM. Eine nicht-lineare Trennfunktion unterscheidet zwischen Patienten mit guter bzw. schlechter sprachlicher Erholung (modifiziert nach Saur et al., 2010a). 42

45 3 Zusammenfassung der empirischen Studien 3.1 Allgemeine Einführung und Ziele der Arbeit Ausgehend von neueren Modellen der dualen Netzwerkorganisation der Sprachverarbeitung im Gehirn, stellte sich für diese Dissertation die Frage nach der funktionell-anatomischen Darstellung dieser Netzwerke im gesunden Gehirn sowie der Auswirkung einer Schädigung innerhalb dieser Netzwerke auf sprachliche Funktionen bei Patienten mit Aphasie und deren Erholung bzw. Reorganisation und mit welchen Parametern sich diese sprachliche Erholung von Patienten vorhersagen lassen. Folgende Fragen standen im Mittelpunkt dieser Dissertation: 1. Erfolgt die Sprachverarbeitung (insbesondere das Nachsprechen und das Sprachverständnis) in einem dualen Netzwerk entlang einem dorsalen und ventralen Verarbeitungsweg? Welche neuroanatomische Basis lässt sich hierbei beschreiben? 2. Welche Hirnregionen interagieren während des fmrt- Sprachverständnisexperiments funktionell miteinander und wie sind diese Regionen anatomisch miteinander verbunden? 3. Inwieweit korrelieren akute Nachsprech- bzw. Sprachverständnisdefizite mit Läsionen des dorsalen bzw. ventralen Netzwerkes? 4. Sind die Reorganisationsmechanismen verschiedener sprachlicher Funktionen unterschiedlich und somit abhängig vom Ort der Schädigung innerhalb des Netzwerkes? 5. Kann die sprachliche Erholung bei Patienten mit akuter Aphasie anhand von frühen fmrt-sprachaktivierungen vorhergesagt werden? Um diese Fragen zu beantworten, wurden die folgenden fünf Studien entwickelt und durchgeführt. Das Ziel von Studie 1 war es die neuroanatomischen Grundlagen des dualen Netzwerkmodells bei gesunden Probanden darzustellen. Hierfür wurden Netzwerkknotenpunkte anhand von fmrt-aktivierungen aus den beiden fmrt- Experimenten (Nachsprechen und Sprachverständnis) ausgewählt. Die Assoziationsfasern, die diese Knotenpunkte miteinander verbinden, wurden mit 43

46 Hilfe der DTI-basierten Fasertraktographie bestimmt. Durch die Kombination von unterschiedlichen methodischen Bildgebungsverfahren (s. Kapitel 2) ist es möglich die anatomische und funktionelle Konnektivität der Netzwerke während der auditiven Sprachverarbeitung darzustellen. In Studie 2 wurden zwei Verarbeitungsebenen (phonologische und semantische Prozesse) des auditiven Sprachverständnisses, basierend auf den fmrt-aktivierungsmustern, auf ihre funktionelle und anatomische Interaktionsstruktur hin untersucht. Studie 3 wurde entwickelt, um läsionsbasierte Evidenz für die funktionelle Relevanz des dualen Netzwerkmodells entlang der dorsalen und ventralen Verarbeitungswege bei der auditiven Sprachverarbeitung nachzuweisen. Hierfür wurde eine voxelbasierte Läsionsanalyse (VLBM) bei Patienten mit akuter Aphasie durchgeführt, basierend auf den Nachsprech- bzw. Sprachverständnisdefiziten. In Studie 4 wurde die Dynamik der funktionellen Erholung innerhalb des dualen Netzwerkes in Abhängigkeit von der gestörten sprachlichen Funktion (Nachsprechen versus Sprachverständnis) im Verlauf eines Jahres bei drei exemplarischen Einzelfällen mit akuter Aphasie beschrieben. Hierfür wurden dieselben fmrt-experimente wie in Studie 1 und die diffusionstensorbasierte (DTI) Fasertraktographie angewandt. Die Vorhersagbarkeit der individuellen sprachlichen Erholung wurde in Studie 5 mit Hilfe von Mustererkennungsalgorithmen (SVM) untersucht. Unterschiedliche Prädiktoren (frühe fmrt-aktivierung, strukturelles DWI, Sprachscore in der akuten Phase und Alter) wurden auf ihre prädiktive Relevanz hin untersucht. In den nun folgenden Abschnitten werden die wichtigsten Ergebnisse dieser Studien kurz zusammengefasst. Weitere Details zu den Studien können dem Anhang entnommen werden. 3.2 Studie 1 und 2: Sprachverarbeitung im gesunden Gehirn Das Ziel von Studie 1 war es die neuroanatomische Grundlage des dorsalen und ventralen Verarbeitungsweges innerhalb der dualen Netzwerkorganisation bei gesunden Probanden darzustellen. Hierzu wurden kortikale Netzwerkknotenpunkte für das Nachsprechen und das Sprachverständnis mit Hilfe der funktionellen MRT bestimmt (genauere Details zu den fmrt-experimenten finden sich unter Methoden Kapitel ). In einem nächsten Schritt wurden die 44

47 Faserverbindungen getrackt, die die aktivierten Knotenpunkte miteinander verbinden. Hierfür wurde die neu entwickelte Methode der DTI-basierten Fasertraktographie angewandt (s. Methoden Kapitel 2.3.3). Mit Hilfe dieser Methoden konnten die anatomischen Verbindungen identifiziert werden, die die durch die beiden prototypischen Aufgaben aktivierten Hirnareale am wahrscheinlichsten miteinander verbinden. Das (sublexikalische) Nachsprechen erfolgt entlang eines dorsalen Verarbeitungsweges, in dem der superiore Temporallappen mit dem prämotorischen Kortex über die Fasciculi longitudinalis superior (SLF) und arcuatus (AF) verknüpft ist. Im Gegensatz dazu wird das auditive Sprachverständnis durch einen ventralen Verarbeitungsweg zwischen dem mittleren Temporallappen und dem ventrolateralen präfrontalen Kortex, durch die Capsula extrema (EmC) vermittelt. Dies bedeutet, dass die Funktion der dorsalen Verbindung auf der sensomotorischen Transformation von Lauten zur Artikulation begründet ist, wohingegen die linguistische Verarbeitung von Lauten zu Bedeutung einer temporo-frontalen Interaktion entlang der ventralen Verbindung bedarf. Ausgehend von den Ergebnissen aus Studie 1 folgte die Annahme, dass die auditive Sprachverarbeitung innerhalb von Netzwerken, die funktionell interagieren und anatomisch miteinander verbunden sind, verarbeitet wird. In Studie 2 stellte sich nun die Frage nach der Darstellung der funktionellen und anatomischen Interaktionsstruktur für die beiden Verarbeitungsebenen des auditiven Sprachverständnisses. Hierfür wurde eine neue Kombination aus anatomischer (Punkt-zu-Punkt Traktographie) und funktioneller Konnektivität (dpc) durchgeführt. In einem fmrt-experiment wurden die Aktivierungsknotenpunkte für die Sprachperzeption (phonologische Verarbeitung) und die Bedeutungsanalyse (semantisch-lexikalische Verarbeitung) dargestellt. Diese im fmrt-experiment aktivierten Areale stellten die Netzwerkknotenpunkte dar, die im Folgenden auf ihre funktionelle und anatomische Netzwerktopologie untersucht wurden. Ziel war es, die funktionelle und anatomische Interaktionsstruktur für die phonologische und lexikalisch-semantische Verarbeitungsebenen des auditiven Sprachverständnisses zu charakterisieren. Die phonologische Verarbeitung wurde durch den Kontrast Pseudosprache versus Rückwärtssprache dargestellt, während die semantische Verarbeitung durch den Kontrast bedeutungsvolle Sprache versus bedeutungslose Pseudosprache abgebildet wurde. Für die 45

48 phonologische Analyse zeigten sich die stärksten Interaktionen zwischen benachbarten Knotenpunkten im Temporallappen und im Frontallappen. Ebenfalls waren temporo-frontale Interaktionen über längere Distanzen signifikant. Ein Knotenpunkt im posterioren STG zeigte sich als besonders wichtig im Netzwerk, da er über funktionelle Interaktionen mit allen anderen Knotenpunkten verfügt. Für die lexikalisch-semantische Verarbeitung zeigten sich sowohl in der linken als auch in der rechten Hemisphäre Aktivierungen. Die wichtigsten Knotenpunkte fanden sich im posterioren MTG und der pars orbitalis des IFG in der linken Hemisphäre und dem anterioren MTG in der rechten Hemisphäre. Die Ergebnisse der Fasertraktographie zeigten, dass die funktionellen Interaktionen zu ventrolateralen präfrontalen Regionen über das ventrale (durch die EmC) und Interaktionen zum prämotorischen Kortex über das dorsale (entlang des AF/SLF) Fasersystem vermittelt werden. Die Netzwerkknotenpunkte, sowie die kognitiven Prozesse beim Nachsprechen (Studie 1) und der phonologischen Verarbeitung (Studie 2) weisen Gemeinsamkeiten auf. Bei beiden Prozessen erfolgt zunächst die auditive Analyse des Gehörten im STG. Die phonologischen Repräsentationen werden dann mit den artikulatorischen Repräsentationen im prämotorischen Kortex abgeglichen. Die Prozesse sind somit eng miteinander verknüpft und unabhängig davon, ob tatsächlich nachgesprochen wird oder eine interne Simulation (bei der phonologischen Verarbeitung beim Hören von Sprache) erfolgt. 3.3 Studie 3: Funktionsverlust bei Patienten mit akuter Aphasie Das Ziel dieser Läsionsstudie war es zu evaluieren ob fokale ischämische Läsionen innerhalb des dualen Netzwerkes (s. Studie 1) Sprachverständnis- bzw. Nachsprechdefizite verursachen und, noch spezifischer, ob Schädigungen der Assoziationsfasersysteme mit diesen Verhaltensdefiziten assoziiert sind. 100 Patienten mit akuter Aphasie wurden ca. 3 Tage nach einem erstmaligen Infarkt im Versorgungsgebiet der Arteria cerebri media sprachlich getestet und mit struktureller Bildgebung untersucht. Es wurden mithilfe der Hauptkomponentenanalyse aus den verschiedenen sprachlichen Tests individuelle Werte für die Sprachverständnis- und Nachsprechleistungen ermittelt. Für die voxelbasierte Läsionsanalyse wurden der nicht-parametrische Brunner- 46

49 Munzel-Test (s. Methoden Kapitel ) und eine logistische Regressionsanalyse durchgeführt. Die Schädigung der Assoziationsfasersysteme wurde durch das relative Überlappungsvolumen der jeweiligen Läsionskarten mit den ventralen bzw. dorsalen Fasersystemen bei Gesunden (s. Studie 1, Saur et al., 2008) quantifiziert. Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Dissoziation der Läsionslokalisation für beide sprachliche Funktionen. Nachsprechdefizite waren v.a. mit Läsionen in posterioren temporo-parietalen Regionen assoziiert, mit einem statistischen Läsionsmaximum in der periventrikulären weißen Substanz, im Verlauf des dorsalen AF/SLF- Fasersystems. Sprachverständnisdefizite hingegen, gingen mit ventral-anterioren Läsionen in temporo-frontalen Regionen einher. Das statistische Läsionsmaximum lag hier zwischen dem insulären Kortex und dem Putamen, im Verlauf des ventralen EmC-Fasersystems. Die Quantifizierung der Beteiligung der langen Assoziationsfasersysteme zeigte, dass die Läsionskarte für das Sprachverständnis 51% des ventralen aber nur 22% des dorsalen Fasersystems mit einbezog, während die Läsionskarte für das Nachsprechen 14% des ventralen aber 51% des dorsalen Fasersystems involvierte. Die Ergebnisse liefern läsionsbasierte Evidenz für die funktionelle Relevanz des dualen Netzwerk-Modells für auditive Sprachverarbeitung und untermauern die funktionelle Spezialisierung beider Systeme. Insbesondere unterstreicht diese Studie die besondere Rolle der ventralen Verbindung bei der Sprachverarbeitung, die in dieser Studie erstmals bei Patienten mit akuter Aphasie gezeigt werden konnte. 3.4 Studie 4: Spracherholung innerhalb ventraler und dorsaler Sprachnetzwerke In dieser Studie wurde dasselbe fmrt-dti Protokoll wie in Studie 1 in einem longitudinalen Setting an Patienten mit Aphasie von der akuten bis in die chronische Phase nach dem Schlaganfall angewandt. Ziel dieser Studie war es, die Dynamik der Reorganisationsprozesse innerhalb der dualen Netzwerkorganisation in Abhängigkeit vom Läsionsort und dem klinischen Störungsbild zu beschreiben. Untersucht wurden bisher drei Patienten mit Aphasie, verursacht durch einen erstmaligen Infarkt im Mediastromgebiet der linken Hemisphäre (s. Abb B). 47

50 Alle Patienten wiesen unterschiedliche Infarktlokalisationen auf. HM (m, 69J.) erlitt einen mittleren ACM-Infarkt mit Einbeziehung des primär sensomotorischen Kortex; HB (m, 63J.) einen hinteren ACM-Infarkt mit Einbeziehung temporoparietaler Areale und DS (w, 40J.) einen frontalen, mehr subkortikalen ACM-Infarkt mit Einbeziehung der Insel. Um die Dynamik der Reorganisation innerhalb beider Verarbeitungswege darstellen zu können, wurden die Patienten bis zu sechsmal innerhalb eines Jahres, von der akuten bis in die chronische Phase, mit einer Aphasietestbatterie (s. Kapitel 2.2) und zwei fmrt-experimenten (Nachsprechen und Sprachverständnis, analog zu Studie 1, s. Kapitel ) untersucht. Am letzten Untersuchungszeitpunkt (Ex6) wurde zusätzlich eine DTI-Sequenz durchgeführt. Die aktivierten Areale der beiden fmrt-experimente (Nachsprechen und Sprachverständnis) dienten als Startpunkte für die Fasertraktographie, zur Bestimmung der strukturellen Faserverbindungen in beiden Netzwerken. Aus den Werten der Aphasietestbatterie wurde ein allgemeiner Spracherholungs- Score (Language Recovery Score = LRS), sowie Scores für das Sprachverständnis (COMP) und Nachsprechen (REP) ermittelt. Die Scores wurden normalisiert auf Werte zwischen 0 1. (i) Bei Patient HM bestand initial (Ex1, Tag1) eine schwere unflüssige Aphasie und eine schwere Sprechapraxie. Im Verlauf zeigte sich bis 12 Monate (Ex6) nach dem Schlaganfall eine signifikante Verbesserung aller sprachlichen Funktionen einschließlich einer guten Erholung des schweren Nachsprechdefizits mit einer Konsolidierung in der chronischen Phase. Das Sprachverständnis war initial weniger gestört und erholte sich fast komplett innerhalb der ersten drei Monate (Ex1 verglichen mit Ex6, LRS = 0.28/0.95, COMP = 0.71/0.99, REP = 0.04/0.92, s. Abb. 12A). Die longitudinale Korrelationsanalyse von fmrt-sprachaktivierung und der entsprechenden Sprachleistung (Abb. 12C) zeigte für beide sprachliche Funktionen (Nachsprechen und Sprachverständnis) eine Aktivierung im linken inferioren frontalen Kortex, sowie in prämotorischen, periläsionellen Arealen. In der Fasertraktographie (Ex6, Abb. 12D) zeigte sich eine intakte ventrale Verbindung entlang der EmC, sowie eine intakte dorsale Verbindung entlang des AF/SLF-Systems, vermutlich entlang einer Hirngewebsbrücke. In der akuten Phase könnten beide Verbindungen durch den Infarkt bzw. dessen Ödem 48

51 zumindest teilweise beeinträchtigt gewesen sein und somit zu einer Diskonnektion zwischen perisylvischen Spracharealen geführt haben. Bei diesem Patienten scheint die Erholung beider Funktionen mit einer funktionellen Rekonnektion frontaler Areale einherzugehen. Hierbei wird eine frühe Rekonnektion innerhalb des ventralen Netzwerkes in der subakuten Phase, die eine frühe funktionelle Verbesserung im Sprachverständnis mit sich bringt, angenommen. Die Rekonnektion entlang der mehr betroffenen dorsalen Verbindung erfolgte vermutlich erst in der subakuten und chronischen Phase. Abb. 12: Patient HM: (A) Ergebnisse von LRS (schwarz), REP (blau) und COMP (rot) zu den 6 Untersuchungszeitpunkten, (B) Darstellung der ischämischen Läsion anhand des DWI, (C) longitudinale Korrelationsanalyse von Aktivierung und Sprachleistung für das Nachsprechen (links) und das Sprachverständnis (rechts) und (D) Darstellung der Ergebnisse der Fasertraktographie projiziert auf die chronische Läsion (jeweils beide Bilder links) und die akute Läsion (jeweils Bild rechts). 49

52 (ii) Bei Patient HB bestand an Tag 2 (Ex1) eine mittelgradige, unflüssige Aphasie mit vielen phonematischen Paraphasien bei nur minimal eingeschränktem Sprachverständnis, das Nachsprechen war hingegen schwer gestört. Nach 12 Monaten (Ex6), hatte sich die Aphasie bis auf vereinzelte phonematische Fehler fast komplett zurückgebildet (Ex1 verglichen mit Ex6, LRS = 0.55/0.96, COMP = 0.95/1.00, REP = 0.20/0.90, s. Abb. 13A). Die Korrelation der fmrt-aktivierung und der Sprachleistung (Abb. 13C) über alle sechs Untersuchungszeitpunkte zeigte für das Sprachverständnis eine Rekrutierung links temporaler Areale. Auch beim Nachsprechen zeigten sich die Areale im periläsionellen STG, sowie in homologen rechts posterioren temporalen Arealen. In der Fasertraktographie (Abb. 13D) zeigte sich eine partielle Schädigung am temporo-parietalen Übergang des SLF/AF-Systems im dorsalen Netzwerk. Im ventralen Netzwerk konnte eine intakte Verbindung entlang der EmC dargestellt werden. Die Rekrutierung periläsioneller linkshemisphärischer temporaler Areale scheint bei diesem Patienten für den Erholungsprozess beider Funktionen relevant zu sein, mit einer länger andauernden, kontinuierlichen Verbesserung der schwerer gestörten Funktion Nachsprechen, hier mit Unterstützung der homologen rechtshemisphärischen temporalen Areale. 50

53 Abb. 13: Patient HB: (A) Ergebnisse von LRS (schwarz), REP (blau) und COMP (rot) zu den 6 Untersuchungszeitpunkten, (B) Darstellung der ischämischen Läsion anhand des DWI, (C) longitudinale Korrelationsanalyse von Aktivierung und Sprachleistung für das Nachsprechen (links) und das Sprachverständnis (rechts) und (D) Darstellung der Ergebnisse der Fasertraktographie projiziert auf die chronische Läsion (jeweils beide Bilder links) und die akute Läsion (jeweils Bild rechts). iii) Patientin DS hatte initial (Ex1, Tag 2) eine nichtflüssige Aphasie und eine Sprechapraxie. Sowohl das Nachsprechen als auch das Sprachverständnis waren betroffen, die expressiven Leistungen waren schwerer betroffen als die perzeptiven. Es zeigte sich in allen sprachlichen Bereichen eine gute Erholung über die Zeit (Ex1 verglichen mit Ex5, LRS = 0.17/0.92, COMP = 0.53/0.95, REP = 0.12/0.98, s. Abb. 14A). Die Korrelation von Sprachaktivierung und Sprachleistung (Abb. 14C) beim Sprachverständnis ging einher mit einer Aktivierung im periläsionellen links 51

54 frontalen Kortex, sowie im rechten IFG (nicht abgebildet). Beim Nachsprechen zeigte sich ebenfalls eine Aktivierung im linken IFG und im prämotorischen Kortex. In der Fasertraktographie (Abb. 14D) zeigte sich eine intakte dorsale Verbindung entlang des AF/SLF-Systems und eine, zumindest in der akuten Phase, teilweise Infarzierung der ventralen Verbindung entlang der EmC. Bei dieser Patientin lässt sich vermuten, dass die Verbesserung beider Funktionen mit einer periläsionellen links frontalen Aktivierung einhergeht. Im Sprachverständnisexperiment könnte diese frontale Aktivierung durch eine Rekonnektion des weitestgehend intakten frontalen Kortex entlang der EmC stattgefunden haben. Abb. 14: Patientin DS: (A) Ergebnisse von LRS (schwarz), REP (blau) und COMP (rot) zu den 6 Untersuchungszeitpunkten, (B) Darstellung der ischämischen Läsion anhand des DWI, (C) longitudinale Korrelationsanalyse von Aktivierung und Sprachleistung für das Nachsprechen (links) und das Sprachverständnis (rechts) und (D) Darstellung der Ergebnisse der Fasertraktographie projiziert auf die chronische Läsion (jeweils beide Bilder links) und die akute Läsion (jeweils Bild rechts). 52

55 Die vorläufigen Ergebnisse von Studie 4 stellen zum ersten Mal dar, wie die Sprachreorganisation innerhalb des geschädigten dualen Netzwerksystems erfolgen könnte. Es zeigte sich, dass die Spracherholung mit Aktivierungen in periläsionellem Gewebe, sowie in erhaltenen Arealen der linken Hemisphäre, als auch homologer Sprachareale der rechten Hemisphäre einhergeht. Die Ergebnisse geben erste Hinweise auf eine differentielle Dynamik der Reorganisationsprozesse im ventralen und dorsalen Sprachnetzwerk während der Erholung vom Schlaganfall, mit der gleichzeitigen Verbesserung der betroffenen sprachlichen Funktionen. Eine wichtige Rolle hierbei könnte die Rekonnektion entlang der dorsalen und/oder ventralen Faserverbindungen bei der Spracherholung spielen. D.h. dass ein eigentlich intaktes Areal, welches zunächst aufgrund einer Schädigung anderer Regionen oder Faserverbindungen keinen funktionalen Input mehr erhalten hat, wieder funktionell eingebunden werden kann. Die Integrität der weißen Substanz sollte bei der Interpretation in Bezug auf funktionelle Diskonnektion und Rekonnektion berücksichtigt werden. Um die funktionelle Relevanz und somit auch die Reorganisationsmechanismen innerhalb beider Sprachverarbeitungwege noch besser verstehen zu können, sind homogene Patientensubgruppen mit Läsionen in unterschiedlichen Komponenten der dorsalen und ventralen Netzwerke notwendig. 3.5 Studie 5: Vorhersagbarkeit der Spracherholung anhand früher Aktivierungen im Sprach-fMRT Eine genaue Vorhersage der sprachlichen Erholung nach einem Schlaganfall ist hilfreich, um eine effektive und effiziente Therapie für den individuellen Patienten planen zu können. Ziel dieser Studie war es herauszufinden, inwieweit Aktivierungen eines Sprachverständnis-fMRT-Paradigmas die sprachliche Erholung individueller Patienten beschreiben kann, da durch das fmrt die Aktivierbarkeit des geschädigten Sprachnetzwerkes gut abgebildet werden kann. Wir beschäftigten uns hauptsächlich mit der Frage inwieweit frühe fmrt- Aktivierungen aussagekräftig sind um Auskunft über das sprachliche Outcome, sowie den Grad der Spracherholung der Patienten nach 6 Monaten zu geben. Die Patienten wurden hierfür zu drei unterschiedlichen Zeitpunkten (nach zwei Tagen, zwei Wochen und sechs Monaten) sprachlich getestet. An den beiden ersten 53

56 Terminen wurden die Patienten zusätzlich mit funktioneller und struktureller MRT untersucht. Es wurden 21 Patienten mit einer mindestens leicht- bis mittelgradigen Sprachstörung in die Studie eingeschlossen. Als Parameter für die Klassifikation dienten das sprachliche Outcome sowie die Spracherholung nach 6 Monaten. Bei der Untersuchung des absoluten sprachlichen Outcomes erfolgte eine Einteilung in gut versus schlecht. Als gutes Outcome wurde ein Schweregrad der Aphasie von I (entspricht einer leichtgradigen Aphasie im AAT) definiert. Bei der relativen Spracherholung wurden die Patienten in Gruppen mit guter versus schlechter Erholung eingeteilt. Zu den weiteren untersuchten Parametern gehörten neben der fmrt-aktivierung (anhand des sprachspezifischen Differentialeffektes) auch der Sprachscore (LRS = Language Recovery Score), das Alter und das strukturelle MRT (DWI). Eine multivariate Klassifikationstechnik wurde auf diese Parameter angewandt. Diese wurden einzeln, aber auch in Kombination mit anderen Parametern (z.b. fmrt + LRS + Alter) überprüft. Das Prinzip dieses Mustererkennungsalgorithmus, der sogenannten Support-Vector-Machine (SVM) Analyse ist in den Methoden 2.4 dargestellt. Bei der SVM-Analyse der sprachspezifischen fmrt-daten zwei Wochen nach dem Ereignis wurden 76% der Patienten korrekt in die Gruppen schlechtes versus gutes Outcome eingeteilt. Das Ergebnis verbesserte sich sogar auf eine Klassifikationsgenauigkeit von 86%, wenn man noch die beiden Parameter Alter und LRS hinzunahm. Ein ähnliches Ergebnis wurde auch für die Bestimmung des Spracherholungsgrades erreicht. Eine Analyse, die auf den DWIs und/oder der fmrt-aktivierung bereits zwei Tage nach dem Schlaganfall basierte, zeigte eine Vorhersagegenauigkeit, die nicht besser als das Zufallsniveau war. Eine Analyse, die auf den beiden Parametern Alter und LRS basierte, erreichte eine maximale Vorhersagegenauigkeit von 62%. Diese Ergebnisse legen nahe, dass in den sprachspezifischen fmrt-aktivierungen in der (sub)-akuten Phase nach dem Schlaganfall wichtige Informationen stecken, die das sprachliche Outcome sowie die Spracherholung auf individuellem Niveau voraussagen können. Diese Studie hat gezeigt, dass die SVM ein hohes Potential aufweist, sprachliche Funktionserholungen anhand von fmrt-aktivierungsmustern vorhersagen zu können. Insbesondere ist wichtig, dass dies trotz einer sehr inhomogenen Patientengruppe und trotz des sehr frühen Krankheitsstadiums durchführbar und erfolgreich war. 54

57 4 Diskussion und Schlussfolgerung 4.1 Allgemeine Zusammenfassung Im Zentrum dieser Arbeit stand die funktionelle Relevanz der dualen Netzwerkorganisation des Gehirns während der (auditiven) Sprachverarbeitung. Mittels funktioneller und struktureller Bildgebung wurde der Frage nach der Organisation von Sprache im Gehirn bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Aphasie nach einem Schlaganfall nachgegangen. Trotz limitierender Faktoren jedes einzelnen methodischen Ansatzes, ergibt die Kombination dieser unterschiedlichen Methoden (fmrt, DTI, dpc, VLBM und SVM) eine aussagekräftige Ergänzung, um dieser Fragestellung nachzugehen. Ebenfalls kann mit Hilfe dieses Methodenspektrums erklärt werden, wie bestimmte Sprachstörungen durch eine Schädigung des Netzwerkes entstehen können und wie sich diese über die Zeit wieder erholen bzw. verbessern können. Besonders interessant für den klinischen Alltag ist dabei der longitudinale Verlauf der Spracherholung bzw. Reorganisation, sowie die Möglichkeit der Vorhersagbarkeit von Funktionserholungen bei Patienten in einem frühen Stadium nach dem Ereignis Netzwerkorganisation der Sprachverarbeitung Die noch bis vor wenigen Jahrzehnten favorisierten Annahmen der modularen Organisation des Gehirns (Caramazza, 1984) wurden durch Ergebnisse neuerer bildgebender Verfahren abgelöst (Vigneau et al., 2006). Lange Zeit stand dabei die mit Hilfe der fmrt dargestellte funktionelle Segregation des Gehirns in spezialisierte und subspezialisierte Module im Vordergrund (Catani et al., 2012). Durch die kombinierten Untersuchungen von fmrt und der neueren Methode der DTI-Fasertraktographie wurde es möglich Faserverbindungen bei Patienten und gesunden Probanden in vivo darzustellen. Zunächst stand hierbei weiterhin das klassische Sprachverarbeitungsmodell entlang des AF/SLF im Fokus der Untersuchungen (Bernal und Ardila, 2009; Catani und Mesulam, 2008). Erst in den letzten zehn Jahren änderte sich diese Sichtweise, zum einen dadurch, dass durch die Anwendung der Fasertraktographie eine genauere Darstellung der 55

58 Faserverbindungen möglich wurde, zum anderen aber auch durch die zunehmende Unzufriedenheit aktuelle neurowissenschaftliche und klinische Befunde in Einklang mit dem klassischen Sprachmodell (s. Kapitel 1.2.1) zu bringen (Bernal und Ardila, 2009). Durch die methodische Weiterentwicklung in den Neurowissenschaften änderten sich die theoretischen Annahmen zur Neurobiologie der Sprache, mit dem Fokus auf großangelegte, komplexe und über zahlreiche Verbindungen miteinander interagierende Netzwerke Sprachverarbeitung im gesunden Gehirn Viele DTI-Studien zur Sprachverarbeitung im gesunden Gehirn orientierten sich zunächst weitestgehend an den klassischen Sprachmodellen (Geschwind, 1965; s. Kapitel 1.2.1) und wurden somit ausschließlich auf das dorsale AF/SLF-System ausgelegt (Catani et al., 2005; Glasser und Rilling, 2008; Rilling et al., 2008). Die funktionelle Relevanz des dorsalen Weges entlang des SLF und AF bei der Sprachverarbeitung ist somit bereits seit einigen Jahren etabliert (Catani et al., 2005), wohingegen die funktionelle Relevanz des ventralen Weges zwar bereits von Carl Wernicke postuliert wurde, dann aber über viele Jahrzehnte in Vergessenheit geriet (Saur et al., 2008; Weiller et al., 2011). Erste durchschlagende Erkenntnisse, die für eine zusätzliche ventrale Verbindung sprachen, ergaben sich durch DTI-Traktographie- und Parzellierungsstudien (Anwander et al., 2007; Frey et al., 2008; Parker et al., 2005), sowie durch Tracingstudien bei Affen (Petrides, 2005; Petrides und Pandya, 2006; Petrides und Pandya, 2007). Zu dieser Zeit wurde bereits eine Beteiligung des ventralen EmC-Fasersystems bei der Sprachverarbeitung angenommen (Schmahmann und Pandya, 2006; Schmahmann et al., 2007). Die Studien 1 und 2 belegen sowohl die funktionelle Relevanz des ventralen als auch des dorsalen Weges für die Sprachverarbeitung im Gesunden, sowie die anatomische Existenz der ventralen temporo-frontalen Verbindung (Saur et al., 2008; Saur et al., 2009; Saur et al., 2010b). 56

59 Abb. 15: Darstellung der Faserverbindungen im dualen Netzwerkmodell mit einer dorsalen Verbindung für das sublexikalische Nachsprechen (blau) und einer ventralen Verbindung für das lexikalisch-semantische Sprachverständnis (rot); (modifiziert nach Saur et al., 2008). Das duale Netzwerksystem mit einer ventralen und dorsalen Verarbeitungsroute (s. Abb. 15) hat somit das klassische Modell der Sprachverarbeitung abgelöst. Diese Erkenntnis führte zu lebhaften Diskussionen (Friederici, 2009; Makris und Pandya, 2009; Saur et al., 2009; Weiller et al., 2009), aktuell halten jedoch nur noch wenige Autoren an den historischen Ideen einer rein dorsalen Verarbeitung von Sprache fest (Catani et al., 2012), in der Mehrheit scheint die duale Netzwerkorganisation entlang unterschiedlicher Faserverbindungen mittlerweile zunehmend akzeptiert zu werden (Dick und Tremblay, 2012). Jedoch bestehen weiterhin Kontroversen, welche Funktionen und Konnektivitäten den jeweiligen Verarbeitungswegen zugeschrieben werden können (Dick und Tremblay, 2012). Zwar hat die neue Methode der DTI-Fasertraktographie zu einem deutlichen Erkenntnisgewinn im Bereich der Neurobiologie der Sprache geführt, dennoch zeigen sich auch hier methodische Grenzen, wie z.b. in der räumlichen Auflösung. Faserverbindungen lassen sich häufig nicht eindeutig und klar identifizieren, die Start- und Endpunkte der Fasertrakte sind oft nicht sicher zu bestimmen. Dies 57

60 führt dazu, dass aktuell nur die großen Faserverbindungen, also die Kommissural-, Projektions- und Assoziationsfasern, abbildbar sind (Catani und Thiebaut de Schotten, 2008; Jones, 2010). Eine genauere Darstellung kleinerer Faserbündel wird in einigen Jahren sicher folgen, hierfür ist jedoch zunächst eine verbesserte räumliche Auflösung notwendig. Bei den in den Studien 1 und 2 vorgestellten Untersuchungen handelt es sich um künstlich erstellte Experimente. Im natürlichen Sprachgebrauch (z.b. bei der propositionalen Sprache) ist anzunehmen, dass beide Netzwerke eng miteinander interagieren um die komplexen Prozesse während der verbalen Kommunikation zu ermöglichen. Auch sind die beiden fmrt-experimente (Studien 1 und 2) linguistisch gesehen unterspezifiziert, da eine klare Trennung einzelner Prozesse (z.b. lexikalisch-semantische Verarbeitung vs. syntaktische Verarbeitung) nicht möglich ist (Scott et al., 2000). Dennoch wurden die Paradigmen bewusst gewählt, da ein weiteres Ziel darin bestand akute Schlaganfallpatienten mit Aphasie mit demselben Experiment zu untersuchen (Studien 4 und 5). Für diese Probandengruppe sind die Paradigmen gut geeignet, linguistisch komplexere Aufgaben hätten nur wenige Patienten in der akuten Phase durchführen können. Auch wenn die Experimente linguistisch gesehen unterspezifiziert sind und die Darstellung der Faserverbindungen noch räumlich sehr ungenau ist, so belegen die Ergebnisse doch eindeutig die funktionelle Relevanz und anatomische Existenz des dualen Netzwerkes entlang zweier Verarbeitungswege Funktionsverlust nach Schädigung des Netzwerkes In Studie 3 wurde mittels einer voxelbasierten Läsionsstudie an einem Kollektiv von 100 Schlaganfallpatienten mit akuter Aphasie das oben aufgeführte duale Netzwerkmodell der Sprachverarbeitung überprüft. Die Ergebnisse stützen die funktionelle Spezialisierung beider Verarbeitungswege (s. Abb. 16). Läsionen, die mit einer Störung des Nachsprechens korrelieren, gehen mit Läsionen in posterioren temporo-parietalen Regionen einher und projizieren u.a. auf das dorsale AF-SLF-Fasersystem. Im Gegensatz dazu finden sich Läsionen, die mit Sprachverständnisstörungen korrelieren, mehr ventral-anterior in temporofrontalen Regionen und projizieren v.a. auf das ventrale EmC-Fasersystem (Kuemmerer et al., 2013). 58

61 Abb. 16: Ergebnisse der VLBM Analyse für das Nachsprechen (A) und das Sprachverständnis (B). Läsionen bei Nachsprechdefiziten finden sich in temporo-parietalen Regionen und projizieren v.a. auf das dorsale System, Läsionen bei Sprachverständnisstörungen betreffen temporo-präfrontale Regionen und projizieren eher auf das ventrale System (modifiziert nach Kuemmerer et al., 2013). In einer Läsionsstudie an chronischen Patienten mit Aphasie konnten Fridriksson und Kollegen (2010a) zeigen, dass Nachsprechdefizite sowohl mit Läsionen in posterioren Anteilen des Fasciculus arcuatus, als auch mit Läsionen im inferioren parietalen Kortex assoziiert waren. Die Transformation des auditiven Inputs in motorische Programme für die Artikulation beim Nachsprechen erfordert die dorsale Interaktion zwischen den temporo-parietalen Regionen und dem prämotorischen Kortex (Warren et al., 2005). Diese Ergebnisse stimmen weitestgehend mit den Ergebnissen unserer Läsionsstudie überein. Weitere Läsionsstudien bei chronischen Aphasie-Patienten zeigen ebenfalls einen Zusammenhang von Sprachverständnisdefiziten und Läsionen im anterioren und posterioren Temporallappen und im präfrontalen Kortex (Bates et al., 2003; Dronkers et al., 2004). Einen Zusammenhang zwischen Sprachverständnisdefiziten und Läsionen des ventralen EmC-Fasersystems wurde in diesen Studien aber bisher nicht nachgewiesen. Diese ventrale Interaktion zwischen temporalen und frontalen Arealen, welche eine wichtige Rolle bei der lexikalisch-semantischen Verarbeitung darstellt, konnte in unserer Studie erstmals bei Patienten mit akuter Aphasie gezeigt werden. Wichtig zu beachten ist, dass sich beide Funktionsstörungen gegenseitig beeinflussen können. Die Sprachverständnisleistung kann Auswirkungen auf die 59

62 Nachsprechleistung eines Patienten haben, und umgekehrt. Desweiteren hatten viele Patienten keine isolierte Störung einer Funktion, sondern wiesen vielmehr eine Störung beider Funktionen auf. Um diese Probleme methodisch zu lösen, wurde in Studie 3 zusätzlich eine logistische Regression (Karnath et al., 2004) durchgeführt, hierbei wurde das jeweils andere sprachliche Defizit als Kovariate mit in die Analyse aufgenommen. Die Ergebnisse der logistischen Regression stimmen weitestgehend mit denen der Läsionsanalyse mittels des Brunner-Munzel Test (Rorden et al., 2007) überein. Bei der Überlappung der Läsionskarten mit den dorsalen und ventralen Faservolumina zeigte sich, dass beide Wege bei der Verarbeitung der sprachlichen Funktionen bis zu einem gewissen Grad beteiligt sind, diese division of labour konnte auch von Ueno et al. (2011) in einer Computersimulation des dualen Netzwerkes demonstriert werden (s. Kapitel 1.2.3). Somit wird eine Interaktion innerhalb des dualen Netzwerkes angenommen (Weiller et al., 2011), dies spiegelt auch den klinischen Alltag wieder, in dem Patienten meist variable Symptomkombinationen aufweisen (Kuemmerer et al., 2013). Die Ergebnisse von Studie 3 müssen auch kritisch gesehen werden, da hier vor allem isolierte sprachliche Funktionen untersucht werden, die im natürlichen Kontext eher selten auftreten. Jedoch kann bei der isolierten Betrachtung der Symptome ein Zusammenhang zu den Aphasie-Sonderformen, der Leitungsaphasie und transkortikalen Aphasie, hergestellt werden. Als Hauptsymptom der Leitungsaphasie gelten u.a. herausragend schlechte Nachsprechleistungen (sowie phonematische Paraphasien). Läsionen, die zu einer Leitungsaphasie führen, finden sich häufig im linken superioren Temporallappen, sowie im inferioren Parietallappen (Anderson et al., 1999; Bartha und Benke, 2003; Fridriksson et al., 2010a; Geldmacher et al., 2007; Hickok et al., 2000; Quigg et al., 2006) und dem Fasciculus arcuatus (Damasio und Damasio, 1980; Demeurisse und Capon, 1991; Fridriksson et al., 2010a; Poncet et al., 1987), der die temporo-parietalen Areale mit dem prämotorischen Kortex verbindet (Catani et al., 2005; Catani und Mesulam, 2008; Petrides und Pandya, 1988). Bei der transkortikalen Aphasie stehen die Sprachverständnisstörungen (und semantischen Paraphasien) im Vordergrund, die Nachsprechleistungen sind besonders gut erhalten (Albert et al., 1981). Läsionsorte finden sich sowohl in temporo-parietalen als auch in präfrontalen Arealen (Berthier, 2001). Hier würde 60

63 man, anhand der Hypothese zur dualen Netzwerkorganisation, u.a. eine Störung im ventralen Fasersystem vermuten. Aufschlussreich könnte ein Vergleich zwischen den Läsionsorten von Aphasie- Syndromen und isolierten Symptomen sein. Bisherige Läsionsstudien zu den Aphasie-Syndromen waren jedoch sehr heterogen in ihren Aussagen (s. Kapitel 1.3.1). Aufgrund der Verteilung der Gefäßversorgung wurden für jedes Aphasie- Syndrom bestimmte lokalisatorische Annahmen getroffen. Eine klare Zuordnung zu diesen Läsionsorten konnte bisher nicht nachgewiesen werden (Alexander et al., 1990; Basso et al., 1985; Damasio und Damasio, 1989; De Bleser, 1988; Kertesz, 1979; Mohr et al., 1978; Poeck et al., 1984; Willmes und Poeck, 1993). Dies kann zum einen auf die fragliche statistische Aussagekraft der angewandten Analysen (Läsionsoverlay, s. Kapitel ) zurückgeführt werden. Die Areale, die am häufigsten überlappend dargestellt waren, wurden als ausschlaggebender Läsionsort für das untersuchte Verhaltensdefizit angesehen. Bei dieser Methode kann ein Zusammenhang von Läsion und Verhaltensdefizit vorliegen, es fehlt jedoch die Information, ob es sich dabei um einen statistisch signifikanten Zusammenhang handelt (Rorden und Karnath, 2004). Für diese Fragestellung sind neue multivariate statistische Verfahren notwendig (Smith et al., 2013). Zum anderen stellt sich die Frage, ob sich Syndrome aufgrund ihrer variablen Symptomkonstellationen überhaupt abbilden lassen können, da Sprache in einem komplexen, interagierenden Netzwerk (s. Abb. 17) verarbeitet wird. 61

64 Abb. 17: Die Sprachverarbeitung erfolgt durch eine Interaktion von zahlreichen kortikalen und subkortikalen Regionen, die über ein komplexes System von Faserverbindungen miteinander interagieren (Abbildung übernommen mit freundlicher Genehmigung von B. Schelter). Zusätzlich stellt sich hier auch die Frage nach dem Zeitpunkt der Untersuchungen (s. hierzu auch Kapitel 4.3.1). Alle bisherigen Untersuchungen zu den Aphasie- Symptomen und Syndromen fanden in der chronischen Phase statt (Alexander et al., 1990; Basso et al., 1985; De Bleser, 1988; Mohr et al., 1978; Willmes und Poeck, 1993). Hierbei wurde nicht berücksichtigt, dass sich bei vielen Patienten die sprachlichen Symptome über die Zeit verbessern und dies häufig zu einem Syndromwandel führt, der Läsionsort jedoch konstant bleibt (Hartje und Poeck, 2000; Huber et al., 2006; Willmes und Poeck, 1993). 4.3 Funktionserholung innerhalb der dualen Netzwerkorganisation Zeitpunkt der Untersuchung Ein entscheidender Faktor bei Studien an Patienten nach einem ischämischen Infarkt ist der Zeitpunkt der Untersuchung. In der akuten Phase nach dem Schlaganfall kann es durchaus sein, dass durch Minderdurchblutung, Diskonnektion und/oder Diaschisis intakt erscheinendes Gewebe in seiner Funktion eingeschränkt ist (Monakow, 1885; Price et al., 2001; Saur, 2010). Sprachstörungen sind in dieser frühen Phase variabel, es finden 62

65 Spontanremissionen statt (Nobis-Bosch et al., 2012; Tesak et al., 2005). In der chronischen Phase wiederum kann es durch die Reorganisation des Gehirns dazu kommen, dass Hirnareale ihre Funktion über die Zeit ändern (Crinion und Price, 2005; Leff et al., 2009; Ochfeld et al., 2010; Saur et al., 2006b; Weiller et al., 1995). Um also in den jeweiligen Phasen nach dem Schlaganfall bestimmte Mechanismen bzw. kritische Regionen innerhalb der Netzwerke identifizieren zu können, sollten in Folgestudien longitudinale Untersuchungen, sowohl mittels fmrt (Saur et al., 2006b) als auch VLBM (Karnath et al., 2011) durchgeführt werden Dynamik der sprachlichen Erholung Die Organisation von Sprache erfolgt in einem links lateralisierten Netzwerk verteilter kortikaler Regionen, die über ventrale und dorsale Fasersysteme miteinander verbunden sind und funktionell interagieren (Dick und Tremblay, 2012; Saur et al., 2008; Saur et al., 2010b). Diese Netzwerkstruktur ermöglicht es dem Gehirn variabel auf einen fokalen Schaden, wie einem ischämischen Schlaganfall, zu reagieren und den Funktionsverlust zu kompensieren. Eine genaue Kenntnis dieser Kompensationsmechanismen auf Netzwerkebene eröffnet neue Perspektiven in der Entwicklung rehabilitativer Konzepte für aphasische Patienten. Die Ergebnisse von Studie 4 geben erste Hinweise auf eine differentielle Dynamik der Reorganisation in ventralen und dorsalen Netzwerkanteilen des Sprachsystems. Hierbei zeigte sich, dass sowohl die funktionelle Rekonnektion als auch die Rekrutierung periläsioneller Areale sowie homologer Areale von besonderer Bedeutung bei der Spracherholung sind. In den einzelnen Patienten greifen hierbei unterschiedliche Mechanismen, die interessanterweise unabhängig von der gestörten Funktion zu sein scheinen, die funktionelle Verbesserung verläuft jedoch in zeitlich unterschiedlichen Phasen ab. So lässt sich z.b. bei Patient HM eine frühe Rekonnektion innerhalb des ventralen Netzwerkes in der subakuten Phase vermuten, die eine frühe funktionelle Verbesserung im Sprachverständnis mit sich bringt, während die Rekonnektion innerhalb des mehr betroffenen dorsalen Netzwerkes später in der chronischen Phase verläuft und mit einer späten Verbesserung im Nachsprechen einhergeht (Kuemmerer et al., 2009). 63

66 Entsprechend der Ergebnisse der longitudinalen Korrelationsanalyse von Sprachaktivierung und Sprachleistung (s. Studie 4) werden Areale identifiziert, die im Individuum entscheidend zum Reorganisationsprozess beitragen. Diese Areale könnten in Zukunft gezielt mit Hirnstimulationsverfahren angeregt werden, um den Reorganisationsprozess zusätzlich zu fördern. Die vorläufigen Ergebnisse von Studie 4 sind von drei Einzelfällen abgeleitet, die alle eine gute Erholung innerhalb des ersten Jahres nach dem Ereignis aufzeigten. Dies bedeutet, dass hier anhand der Auswahl der Patienten keine allgemeingültigen Aussagen abzuleiten sind, da es sich um eine selektive Patientenauswahl handelt. Somit sind weitere Analysen mit homogenen Patientensubgruppen nötig, um die Mechanismen sowie die zeitlichen Verläufe der Erholung innerhalb der dualen Netzwerkorganisation noch genauer spezifizieren zu können. Hierbei stellt sich insbesondere die Frage nach der Auswirkung von Schädigungen der langen Assoziationsfasern auf die sprachliche Erholung. Zur Beantwortung dieser Fragestellung sind methodische Fortschritte im Bereich der DTI-Bildgebung notwendig, um eine genauere Quantifizierung der Faserschädigungen vornehmen zu können. Bei der Erholung sprachlicher Funktionen nach einer virtuellen Läsion innerhalb des computerbasierten Netzwerkes (Ueno et al., 2011; s. Kapitel 1.2.3) bezieht das computerbasierte Modell z. B. beim Nachsprechen auf Wortebene zusätzlich zum dorsalen Weg auch den ventralen Weg bei der Verarbeitung mit ein, um die Leistung zusätzlich zu fördern. Dies legt nahe, dass bei Patienten mit Aphasie ebenfalls Kompensationsmöglichkeiten innerhalb der dualen Netzwerkorganisation möglich sind. Der Mechanismus des division of labor (Arbeitsteilung), also der veränderten Interaktion innerhalb des dualen Netzwerkes, lässt sich aktuell in den Patientendaten nicht darlegen Veränderte funktionelle Konnektivität Die Anwendung der Methode der gerichteten Partialkorrelation auf die longitudinalen fmrt-patientendaten könnte hilfreich sein, um die veränderten Netzwerke mit Hilfe der funktionalen Konnektivität noch spezifischer darstellen zu können. Hierbei kann z.b. die Veränderung von Verbindungsstärken zwischen Netzwerkknotenpunkten während der sprachlichen Erholung dargestellt werden. 64

67 So kann sich z.b. in erhaltenen Netzwerkanteilen die Verbindungstärke über die Zeit vergrößern oder es können sich neue Verbindungen (z.b. zur rechten Hemisphäre) als funktionell relevant herausstellen. Eine schwergradige sprachliche Störung, die längere Zeit besteht, ist vermutlich auf eine kritische Läsion innerhalb des Netzwerkes, z.b. einer Schädigung eines zentralen Netzwerkknotenpunktes, zurückzuführen. Falls innerhalb des ursprünglichen Netzwerkes keine Reorganisation stattfinden kann, ist eine Rekrutierung rechthemisphärischer Areale denkbar (Naeser et al., 2005; Winhuisen et al., 2005). Es können sich neue Netzwerke bilden, die zur funktionellen Erholung beitragen. Somit sollte die Rolle der rechten Hemisphäre bei der Spracherholung in folgenden Studien weiterhin Berücksichtigung finden. In weiteren Studien könnten dann Stimulationsprotokolle mit Hilfe der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) auf die untersuchten Netzwerke angewandt werden. Sinnvoll wäre es zunächst in den verschiedenen Reorganisationsphasen nach dem Schlaganfall unterschiedliche Stimulationsprotokolle anzuwenden, um das Wissen über kritische Areale während der sprachlichen Erholung noch weiter verbessern zu können (Devlin und Watkins, 2007). Diese Stimulationsprotokolle könnten dann wiederum (mit Hilfe von TMS oder auch der anodalen transkraniellen Gleichstromstimulation) gezielt zur Unterstützung der individuellen Reorganisation bei Patienten in Kombination mit Sprachtherapie angewandt werden (Breitenstein und Knecht, 2007; Floel et al., 2008; Fridriksson et al., 2011). Bei Patienten mit einer schweren sprachlichen Störung und einem langsam verlaufenden sprachlichen Erholungsprozess wäre z.b. eine gezielte Stimulation rechtshemisphärischer zur Läsion homologer Areale denkbar, evtl. bereits in der subakuten oder frühen chronischen Phase. Bei Patienten mit leichter Aphasie (und umschriebener Läsion) wäre eine Stimulierung periläsioneller Areale in einer späteren Erholungsphase denkbar. 4.4 Vorhersagbarkeit der Spracherholung Die Vorhersagbarkeit der Spracherholung ist bereits in der frühen Phase nach dem Schlaganfall im individuellen Patienten möglich (Koenig et al., 2008; Pedersen et al., 1995; Tilling et al., 2001), und kann selbst bei heterogenen Patientengruppen erfolgreich angewandt werden (Saur et al., 2010a). In Studie 5 65

68 (Saur et al., 2010a) konnte mit Hilfe der multivariaten Klassifikationstechnik gezeigt werden, dass eine Kombination mehrerer Prädiktoren die beste Vorhersagegüte hatte. Zu diesen Prädiktoren gehörten die initiale Ausprägung der Sprachstörung, das Alter des jeweiligen Patienten, sowie die fmrt-aktivierung zwei Wochen nach dem Ereignis. Dies unterstreicht die Relevanz des fmrt- Aktivierungsmusters für die sprachliche Reorganisation im Gehirn (Saur et al., 2010a). fmrt-studien an Patienten mit Aphasie haben gezeigt, dass unterschiedliche Mechanismen während der Spracherholung von Bedeutung sind, und dass die Sprachaktivierung und Sprachperformanz über die Zeit miteinander korrelieren (Crinion und Price, 2005; Leff et al., 2002; Saur et al., 2006b; Sharp et al., 2004; Weiller et al., 1995). Es ist somit anzunehmen, dass bestimmte Anteile des frühen fmrt-signals für die spätere Erholung aussagekräftig sind und somit die fmrt-aktivierungen ein bedeutsamer Prädiktor für die SVM sind. Der Transfer dieser Ergebnisse in den klinischen Alltag könnte für Patienten mit schlechtem Outcome bedeuten, dass sowohl ein früher Therapiebeginn (Horn et al., 2005) als auch eine Intensivtherapie (Breitenstein et al., 2009; Meinzer et al., 2004; Pulvermuller et al., 2001) das sprachliche Outcome (zusätzlich) verbessern könnte. Auch Patienten mit einem guten Outcome könnten von einem frühen Therapiebeginn profitieren. Eine Verbesserung der Vorhersagbarkeit ist sicher durch ein größeres Kollektiv möglich, in dem auch homogene Subgruppen analysiert werden können. Hierfür ist eine großangelegte Datenbank notwendig, wie sie z.b. auch in der PLORAS- Studie vorgeschlagen wird (s. Kapitel 1.6.2; Price et al., 2010). Longitudinale Untersuchungen sind für den klinischen Alltag besonders relevant, da dadurch bereits in der akuten Phase eine Vorhersage des Erholungsverlaufs anhand Läsion und/oder fmrt-aktivierung in Kombination mit dem Verhaltensdefizit getroffen werden könnte (Karnath et al., 2011; Saur et al., 2006b). Weitere wichtige Faktoren für eine verbesserte Vorhersagbarkeit in der frühen Phase nach dem Schlaganfall könnten mit Hilfe der strukturellen Bildgebung geliefert werden. Hierbei könnte die Perfusionsbildgebung (Hillis et al., 2000; Hillis et al., 2006) als auch die Frage nach der Integrität der Assoziationsfasersysteme zusätzliche relevante Informationen liefern. Auch könnten in einer Folgestudie weitere Faktoren, die den Erholungsprozess unterstützen (wie z.b. Qualität und Quantität der rehabilitativen Maßnahmen), kontrolliert werden. 66

69 Weitere Erkenntnisse könnten anhand von Störungen in Form von virtuellen Läsionen innerhalb der computersimulierten Netzwerkorganisation erlangt werden (s. auch Kapitel 1.2.3, Ueno et al., 2011). Hierbei könnte die reale Läsion eines Patienten im Computermodell nachgebildet werden und dann die Reorganisation im individuellen Patienten mit der Reorganisation im computerbasierten Netzwerkmodell verglichen werden. Mit diesem Verfahren könnte in der Zukunft auch eine Prognose der sprachlichen Erholung gegeben werden. 4.5 Abschließende Betrachtung Mit Hilfe der funktionellen und strukturellen Bildgebungstechniken hat sich unser Wissen über die Organisation von kognitiven Prozessen im Gehirn, den Funktionsverlust nach Hirnschädigung und den darauf folgenden Reorganisationsprozessen, innerhalb der letzten Jahre, enorm erweitert. Durch die Kombination dieser verschiedenen Methoden konnte in der vorliegenden Arbeit die Netzwerkorganisation der Sprachverarbeitung im gesunden Gehirn neuroanatomisch beschrieben werden (Studie 1 und 2). Die Ergebnisse von Studie 3 an Patienten mit akuter Aphasie unterstützen diese Ergebnisse und liefern läsionsbasierte Evidenz für die funktionelle Relevanz dieser dualen Netzwerkorganisation. In Studie 4 konnte erstmals exemplarisch an drei Einzelfällen gezeigt werden, wie das Gehirn auf fokale Schädigungen innerhalb dieser dualen Netzwerkorganisation reagieren kann, um den Funktionsverlust zu kompensieren. Für die Vorhersage der Spracherholung im Individuum konnte gezeigt werden, dass die frühe fmrt-aktivierung ein wichtiger Prädiktor ist (Studie 5). Eine direkte Übertragung dieser Erkenntnisse auf die Aphasiebehandlung lässt sich aktuell noch nicht vollständig ableiten. Der Transfer der Netzwerkmodelle in den klinischen Alltag von Patienten mit Aphasie stellt nun eine neue Herausforderung für zukünftige Untersuchungen dar. Insbesondere ist das Wissen über die dynamischen Reorganisationsverläufe notwendig für die Planung und Entwicklung entsprechender Therapieansätze in den unterschiedlichen Erholungsphasen nach dem Ereignis. Genauere Untersuchungen mit weiterentwickelten Methoden und Analysen (speziellere linguistische Untersuchungen an gesunden Probanden, verbesserte DTI-Techniken, 67

70 Darstellung von kleineren Faserbündeln, Integrität der Assoziationsfasersysteme, größere Patientensubgruppen, Darstellung der veränderten Konnektivität nach ischämischem Ereignis, Stimulationsprotokolle), wie in den vorhergehenden Abschnitten diskutiert, sowohl an gesunden Probanden als auch an Patienten mit Aphasie, sind notwendig um die Netzwerkorganisation des Gehirns sowie den Funktionsverlust und die Restitution innerhalb dieser Netzwerke noch detaillierter beschreiben und verstehen zu können und somit entsprechende effektive neurophysiologische Therapien bzw. Strategien für den individuellen Patienten in den unterschiedlichen Phasen nach dem Ereignis entwickeln und anwenden zu können. 68

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80 Anhang Manuskript 1 Saur et al. PNAS (2008) Manuskript 2 Saur et al. Neuroimage (2010) Manuskript 3 Kümmerer et al. Brain (2013) Manuskript 4 Kümmerer et al. (2009), Abstract und Poster Manuskript 5 Saur et al. Brain (2010) Manuskript 6 Kümmerer et al. DNP (2010) 78

81 Manuskript 1

82 Ventral and dorsal pathways for language Dorothee Saur a,b,1, Björn W. Kreher b,c, Susanne Schnell b,c, Dorothee Kümmerer a,c, Philipp Kellmeyer a,c, Magnus-Sebastian Vry a,c, Roza Umarova a,c, Mariacristina Musso a,c, Volkmar Glauche a,c, Stefanie Abel d, Walter Huber d, Michel Rijntjes a,jürgen Hennig b,c, and Cornelius Weiller a,c Departments of a Neurology and b Diagnostic Radiology, Medical Physics, c Freiburg Brain Imaging, University Medical Center Freiburg, Breisacher Strasse 64, Freiburg, Germany; and d Section of Neurolinguistics, Department of Neurology, RWTH Aachen University, Pauwelsstrasse 30, Aachen, Germany Edited by Leslie G. Ungerleider, National Institutes of Health, Bethesda, MD, and approved September 25, 2008 (received for review May 29, 2008) Built on an analogy between the visual and auditory systems, the following dual stream model for language processing was suggested recently: a dorsal stream is involved in mapping sound to articulation, and a ventral stream in mapping sound to meaning. The goal of the study presented here was to test the neuroanatomical basis of this model. Combining functional magnetic resonance imaging (fmri) with a novel diffusion tensor imaging (DTI)- based tractography method we were able to identify the most probable anatomical pathways connecting brain regions activated during two prototypical language tasks. Sublexical repetition of speech is subserved by a dorsal pathway, connecting the superior temporal lobe and premotor cortices in the frontal lobe via the arcuate and superior longitudinal fascicle. In contrast, higher-level language comprehension is mediated by a ventral pathway connecting the middle temporal lobe and the ventrolateral prefrontal cortex via the extreme capsule. Thus, according to our findings, the function of the dorsal route, traditionally considered to be the major language pathway, is mainly restricted to sensory-motor mapping of sound to articulation, whereas linguistic processing of sound to meaning requires temporofrontal interaction transmitted via the ventral route. DTI extreme capsule fmri language networks arcuate fascicle extreme capsule Current theories on brain organization suggest that cognitive functions such as language are organized in widespread, segregated, and overlapping networks (1). Anatomically, such large-scale networks comprise specialized brain areas (network nodes) and their interconnecting white matter fiber tracts (network connections). One of the first large-scale network models on language was elaborated by Wernicke (2) in the 19th century. Based on deficit-lesion correlations of postmortem dissections, he localized recognition of sound images of words to the posterior superior temporal lobe (later labeled Wernicke s area) and representations of motor images of words to the inferior frontal lobe (later labeled Broca s area). By reconciling the principle of localized functions with a connectionist framework, he hypothesized that words as supramodal linguistic units emerge from an interaction between these distant temporal and frontal areas (2). Lichtheim (3) later translated Wernicke s ideas into illustrative diagrams, formulating a three-component model of language in which Broca s and Wernicke s areas are interconnected via a hypothetical (not anatomically localized) concept center involved in semantic processing. This model became the standard reference for clinicians to predict aphasic syndromes from lesions of either a center or a connection (3). Although anatomically and functionally underspecified, one important implication of these early network ideas was that sensory-based representations of speech must interface with at least two systems a motor-articulatory system and a conceptual system. This observation, in turn, corresponds well to recent research on the functio-anatomical organization of other domains, particularly the visual system (4, 5) where sensory input interfaces with motor systems for visually guided reaching and grasping (dorsal how stream) and with conceptual systems for object recognition (ventral what stream). Building on this analogy, Hickok and Poeppel (6, 7) and others (e.g., refs. 8 and 9) recently proposed a dual stream model for auditory language processing. From the superior temporal gyrus, which is engaged in early cortical stages of speech perception, the system diverges into two processing streams. The dorsal stream projects dorsoposteriorly toward inferior parietal and posterior frontal lobe regions and is involved in auditory-motor integration by mapping acoustic speech sounds to articulatory representations. The prototype task targeting this dorsal stream is repetition of speech (6, 7). The ventral stream projects ventrolaterally to the middle and inferior temporal cortices and serves as a sound-to-meaning interface by mapping sound-based representations of speech to widely distributed conceptual representations. Hence, the prototype task targeting this ventral stream is listening to meaningful speech (6, 7). The goal of our study was to investigate the neuroanatomical basis of this dual stream model by defining cortical network nodes within both streams using functional MRI (fmri) activations and tracking the white matter fibers linking these activated nodes using a novel method of DTI-based tractography (10). Two fmri language experiments were designed to functionally segregate both streams as predetermined by the model: overt repetition of aurally presented pseudowords versus real words was assumed to activate areas involved in auditory-motor mapping in the dorsal processing stream (11). In contrast, attentive listening to aurally presented sentences of meaningful speech versus meaningless pseudo speech was expected to activate areas associated with sentence comprehension in the ventral processing stream (12, 13). The activated nodes then served as seed regions for a unique probabilistic fiber-tracking method (10). This method enables us to determine the most probable anatomical pathways linking two activated nodes. This is achieved by combining probabilistic maps generated from two seeds, which results in a voxelwise estimation of the probability that a voxel is part of the pathway connecting both seeds (see Methods). Here, we focused on investigating long-distance association tracts connecting temporal and frontal nodes within the dorsal and ventral processing streams in the left hemisphere. Results In the repetition experiment, the main effect of repetition versus rest resulted in strong bilateral temporofrontal activation with Author contributions: D.S., S.A., W.H., J.H., and C.W. designed research; D.S. and D.K. performed research; D.S., B.W.K., and S.S. contributed new reagents/analytic tools; D.S., B.W.K., S.S., D.K., M.-S.V., R.U., V.G., and C.W. analyzed data; and D.S., P.K., M.-S.V., M.M., M.R., and C.W. wrote the paper. The authors declare no conflict of interest. This article is a PNAS Direct Submission. 1 To whom correspondence should be addressed. dorothee.saur@uniklinikfreiburg.de. This article contains supporting information online at /DCSupplemental by The National Academy of Sciences of the USA NEUROSCIENCE cgi doi pnas PNAS November 18, 2008 vol. 105 no

83 A x = -70 to C x = -57 x = -51 PMd x = -48 z = 0 F3op FOP PMd T1a y = 0 T1p 3.1 T1a T1p T2a F3tri T2p B x = -70 to x = -45 x = -42 x = -30 F3op z = 0 F3tri F3orb T2a y = 0 FUS T2p 3.1 F3orb FOP FUS Fig. 1. fmri results. Functional networks involved in (A) repetition (of pseudowords compared with words) and (B) comprehension (listening to normal sentences compared to meaningless pseudo sentences), analyzed in two random effects analyses (no. 33). Activations are overlaid as maximum intensity projections (MIP; x, 70 to 20) on a canonical brain. Peak voxels within each cluster defined the nodes of the networks, which served as seed regions for the probabilistic fiber tracking. (C) Both contrasts (repetition, blue; comprehension, red) displayed along the x coordinate of the seed regions. Statistical threshold was set at P 0.001, uncorrected. T1a/p, anterior/posterior superior temporal gyrus; T2a/p, anterior/posterior middle temporal gyrus; FUS, fusiform gyrus; F3orb/tri/op, pars orbitalis/triangularis and opercularis of the inferior frontal gyrus; FOP, deep frontal operculum; PMd, dorsal premotor cortex. peaks in primary auditory and motor areas [supporting information (SI) Fig. S1A Upper Row]. By contrasting repetition of pseudowords with real words, activation focused on the superior temporal gyrus in the left temporal lobe and shifted from primary motor to premotor and prefrontal areas in the left frontal lobe (Fig. S1A Lower Row). This latter effect defined the network subserving auditory-motor mapping during sublexical pseudoword repetition. Within this network, the five peaks with the highest activation strengths were chosen as seed regions (Fig. 1 A and C and Table 1), which were located in the posterior and anterior parts of the superior temporal gyrus (T1a and T1p), the pars opercularis of the inferior frontal gyrus (F3op/BA 44), the dorsal premotor cortex (PMd/BA 6), and the ventrolateral prefrontal cortex [deep frontal operculum (FOP)]. Long-distance association fibers connecting the activated nodes within this network were identified by permutatively combining the probability maps generated from both temporal Table 1. Repetition of pseudowords compared with real words Region Seed Coordinates t Left temporal Posterior superior T1p temporal gyrus Anterior superior T1a temporal gyrus Left frontal Frontal operculum/ FOP anterior insula Dorsal premotor cortex (BA 6 ) PMd Inferior frontal gyrus, F3op pars opercularis (BA 44), ventral premotor cortex Supplementary motor area No seed Statistical threshold was set at P (t 3.1) uncorrected for multiple comparisons. with those from the three frontal seeds. All six pairwise regionto-region connections can be seen as group-mean maps in Fig. S2. These six connections constitute a fiber network subserving repetition of speech (Fig. 2A). Within this network, both temporal seeds (T1a/T1p) are connected with the premotor seeds (F3op and PMd) via a dorsal route along the AF/SLF system. Thereby, fibers from the anterior temporal seed (T1a) were collected from the middle longitudinal fascicle (MdLF) before entering into the AF/SLF system in the posterior superior temporal lobe. From there, fibers arch around the caudal end of the Sylvian fissure and course in the white matter of the rostral parietal lobe to the premotor cortex (Fig. 2A and Fig. S2). Thus a composite fiber bundle composed of MdLF and SLF/AF constitutes the dorsal pathway for language. Relating our findings to the proposed subdivision of the SLF into three components in monkeys (14), we detected what were most likely fibers of the SLF III in addition to the AF. In contrast, fibers from both the anterior and posterior temporal seed to the FOP run exclusively via the ventral route (Fig. 2A and Fig. S2), as described hereafter. In the comprehension experiment the main effect of listening to aurally presented normal and pseudo sentences evoked broad bilateral temporofrontal activation with a clear peak in primary auditory areas (Fig. S1B Upper Row). By contrasting listening to meaningful sentences with listening to meaningless pseudo sentences, activation shifted to the middle and inferior temporal gyrus in the left temporal lobe and to the ventrolateral prefrontal cortex in the left frontal lobe (Fig. S1B Lower Row). This activation defined the network subserving auditory sentence comprehension. Within this network, the five peaks with the highest activation strengths were chosen as seed regions (Fig. 1 B and C and Table 2), which were located in the posterior and anterior parts of the middle temporal gyrus (T2p and T2a), the fusiform gyrus (FUS), and the pars orbitalis (F3orb/BA 47) and pars triangularis (F3tri/BA 45) of the inferior frontal gyrus. To identify association pathways linking the activated nodes within this network for auditory comprehension, probability maps generated from the three temporal seeds were combined cgi doi pnas Saur et al.

84 A F3op P Md x = -35 AF/S LF y = -11 AF/S LF z = T1p FOP T1a E mc MdL F 0.01 B x = -33 y = 0 z = F3tri T2p MdL F E mc F3orb T2a FUS E mc IL F MdL F 0.01 Fig. 2. Fiber tracking results. Composite fiber networks subserving repetition (A) and comprehension (B) computed by averaging the pairwise connections of 33 subjects defined in the repetition and comprehension experiment, respectively. Three-dimensional tractography renderings visualize the spatial orientation of both networks. Crosshairs on sagittal sections indicate the orientation of the coronal and axial sections. Maximum PIBI (probability index forming part of the bundle of interest) values are given at the top of the color bar. EmC, extreme capsule; AF/SLF, arcuate and superior longitudinal fascicle; MdLF/ILF, middle and inferior longitudinal fascicle. Abbreviation of seed regions are as indicated in Fig. 1 with those generated from both frontal seeds. All six pairwise region-to-region connections are displayed as group-mean maps in Fig. S3. These six connections form a fiber network involved in auditory sentence comprehension (Fig. 2B). Within this network, all temporal and frontal nodes are connected via a strong ventral pathway running through the extreme capsule (EmC) and entering medially to the insula into the orbitofrontal cortex. Starting from the anterior temporal node (T2a), fibers first run medially in posterior direction to join the MdLF before entering into the EmC. From the posterior temporal node (T2p), fibers join the MdLF in anterior direction and then continue into the EmC. From the fusiform gyrus (FUS), fibers first course posteriorly in the inferior longitudinal fascicle (ILF), then turn around in the caudal temporal lobe and join the MdLF in anterior direction to reach the EmC (Fig. 2B and Fig. S3). After entering into the frontal lobe, the EmC splits into two branches, an inferior branch running in the white matter on the floor of the orbital cortex which contacts the orbitofrontal seed (F3orb), and a superior branch running in the white matter of the inferior frontal gyrus, which terminates at the pars triangularis (F3tri). Thus the EmC is the ventral association pathway connecting the anterior temporal lobe with the ventrolateral prefrontal cortex. Two temporal association tracts contribute fibers to the EmC: the MdLF and ILF, which run in the white matter of the superior and inferior temporal lobe while colleting fibers from adjacent cortices. The resulting composite fiber tract of EmC, MdLF, and ILF thus provides structural connectivity for language processing via a ventral route (Fig. 2B). NEUROSCIENCE Table 2. Listening to meaningful sentences compared with pseudo sentences Region Seed Coordinates t Left temporal Posterior middle temporal gyrus T2p Anterior middle temporal gyrus T2a Fusiform gyrus FUS Angular gyrus No seed Left frontal Inferior frontal gyrus, pars triangularis (BA45) F3tri Inferior frontal gyrus, pars orbitalis (BA 47) F3orb Frontal pole No seed Supplementary motor area No seed Middle frontal gyrus No seed Right temporal Anterior middle temporal gyrus No seed Posterior middle temporal gyrus No seed Fusiform gyrus No seed Right frontal Inferior frontal gyrus, pars orbitalis No seed Central sulcus No seed Middle frontal gyrus No seed Statistical threshold was set at P 0.05 (t 5.2) corrected for multiple comparisons. Saur et al. PNAS November 18, 2008 vol. 105 no

85 PFC PMC * * ventral dorsal [mean PIBI at * ] [mean PIBI at * ] 0,2 0,15 0,1 0,05 0-0,05 0,4 0,3 0,2 0,1 0 comprehension seeds repetition seeds F3orb F3tri F3orb F3tri F3orb F3tri FOP F3op PMd FOP F3op PMd T2a T2p FUS T1a T1p comprehension seeds repetition seeds F3orb F3tri F3orb F3tri F3orb F3tri FOP F3op PMd FOP F3op PMd -0,1 T2a T2p FUS T1a T1p Fig. 3. Dual pathway network for language. Composite fiber network for repetition (blue) and comprehension (red). Three-dimensional tractography renderings visualize the spatial orientation of both networks to each other. Dashed white line illustrates the bisection of the frontal lobe into a ventral part, which is connected to the postrolandic brain via the ventral pathway and a dorsal part, which is connected to the postrolandic brain via the dorsal pathway. From peak voxels (indicated with an asterisk) within each pathway, mean PIBI values (y axis) were extracted to show the contribution of each temporofrontal connection to the respective pathway. On x axis, lower row indicates the temporal, upper row the frontal seed region of each pairwise connection. PIBI, probability index of forming part of the bundle of interest; PFC, prefrontal cortex; PMC, premotor cortex. Abbreviations of seed regions are as indicated in Fig. 1. In Fig. 3, a composite fiber network subserving repetition and comprehension is displayed which consists of all 12 region-toregion connections. To illustrate the contribution of each regionto-region connection to either the ventral or the dorsal pathway, mean probability indices were calculated separately for each connection in the peak voxel within both pathways. Plots show that the ventral pathway is composed of all connections defined in the comprehension experiment and both connections to the FOP defined in the repetition experiment (Fig. 3 lower diagram), whereas the dorsal pathway consists of connections solely defined in the repetition experiment (Fig. 3 upper diagram). Discussion Combining functional MRI and a unique probabilistic DTIbased fiber tracking method, we extracted the most probable anatomical pathways linking functionally specified language areas. Our data strongly support the dual stream model with two concurrent parallel anatomical pathways for language processing (6, 7, 9). We showed that in both streams, long-distance anatomical connectivity between functionally defined temporal and frontal nodes is mediated along different ventral and dorsal association fibers. Superior temporal and premotor regions, activated during repetition, interact via a dorsal pathway along the AF/SLF. In contrast, middle and inferior temporal regions and the ventrolateral prefrontal cortex, activated during auditory comprehension, interact via a ventral pathway that runs through the EmC. In the following text we assert that the close correspondence between our findings, autoradiographic tracing studies in monkeys, and recent models of language processing strongly suggest the existence and functional significance of two association pathways for language in the human brain. The dorsal pathway along the AF and SLF was described in numerous recent DTI studies of the human brain (15 17). There is no doubt that these broad fascicles connect the temporal and inferior parietal lobes with the frontal lobe. However, a remaining question is which areas in the frontal brain are actually reached by this dorsal tract. In our study, only the frontal seeds in the premotor cortices (F3op and PMd) are connected with the temporal lobe via the dorsal pathway. This closely corresponds to results from tracing studies in monkeys that show that neither the AF nor the SLF continues to the ventrolateral prefrontal cortex (14, 18). The ventral pathway along the EmC is in line with DTI findings in humans (19) and autoradiographic tracing studies in monkeys (14, 18, 20). These studies strongly support that the ventrolateral prefrontal cortex, including the human homologues of BA 45 and BA 47, is connected with the temporal lobe mainly via the EmC. Importantly, the EmC must be distinguished from the uncinate fascicle, which is considered a limbic pathway (18) mainly connecting the amygdala and hippocampus in the medial temporal with the prefrontal lobe, and the external capsule, which is strictly a corticostriatal projection tract (18). In the temporal lobe, the MdLF and ILF, two long-association tracts well defined in the monkey brain (14, 18) and recently also delineated in the human brain (21, 22), contribute fibers to both the AF/SLF and the EmC. This shows that functionally defined fiber tracking does not delineate anatomically defined fiber tracts as a whole but rather extracts composite pathways consisting of (portions of) different anatomically defined fiber bundles. In the dorsal processing stream, repetition of pseudowords compared with real words revealed activation in left temporal and frontal areas. We ascribed activation of the superior temporal gyrus (T1a/T1p) to sublexical processing steps during speech perception (12, 23), whereas activation of prefrontal (FOP) and premotor areas (BA44, BA 6) is interpreted by the higher phonological processing demands necessary for preparing production of pseudowords compared with high-frequent normal words (8, 11, 24, 25). Anatomical connectivity between the temporal and premotor seeds is provided by the dorsal AF/SLF system. Functionally, this dorsal pathway has been proposed to cgi doi pnas Saur et al.

86 map the phonemic representations onto motor representations for articulation (6, 8, 11), thereby constraining the planned motor output with the mental representations of the sound structure (26). In isolation, this stream may suffice to produce nonpropositional speech and echolalia. Repetition and imitation are hallmarks when children start speaking. Disruption of this network (e.g., after stroke) may relate to two aspects ascribed to conduction aphasia: relatively selective impairment of repetition with preserved comprehension and the production of phonological paraphasias (27). The prefrontal seed in the FOP, close to the anterior part of the insula, projects to the temporal lobe exclusively via the ventral pathway and thus differs from the premotor seeds. We speculate that the frontal operculum, with its tight structural connection to the superior temporal lobe via the EmC, might be involved in monitoring processes during repetition. In our experiment this might be particularly important to control correct sequencing of unknown combinations of phonemes when repeating pseudowords. In the ventral stream, the contrast between listening to normal sentences and pseudo sentences activated middle and inferior temporal regions and the ventrolateral prefrontal cortex (BA 45, 47), areas that have previously been associated with lexicalsemantic processing (28 31). The middle temporal lobe was shown to participate in accessing lexical, semantic, and conceptual information (6, 12, 23, 31). Contextual comprehension, however, requires an iterative exchange with the prefrontal cortex, which is involved in executive aspects of semantic processing (28) e.g., controlled semantic retrieval (32), semantically based analysis of grammatical structures (30), and application of cognitive rules (33). Structurally, this interaction is provided by the EmC. With this pathway, it might be speculated, children learn to derive meaning and construct knowledge. Disturbance of this ventral pathway may lead to transcortical sensory aphasia, a syndrome characterized by poor comprehension but preserved repetition and production (34). This functional interpretation of dorsal and ventral pathways with respect to repetition and comprehension is complementary to the account of Friederici et al. (35), who proposed that both pathways are implicated in specific types of syntactic operations. Processing of simple grammatical structures (e.g., computing local phrase structures) was found to involve the anterior superior temporal gyrus and the frontal operculum (36), areas linked by the ventral pathway (35). Processing of complex grammatical structures (e.g., computing hierarchical dependency relations), which is a particularly crucial aspect of human language, involves the posterior superior temporal gyrus/sulcus and BA 44/45 (36), areas connected via the dorsal pathway (35). However, variation of syntactic complexity may correlate with working memory demands (36), and thus, involvement of the dorsal stream for processing of complex syntactic operations might be partially explained as a result of an increase in syntactic working memory load. It is noteworthy that Wernicke himself assumed a direct connection for a temporal coincident activation of temporal and frontal speech regions, which he located to the fibrae propriae between insula and claustrum (2), which is almost identical to the ventral pathway along the EmC described here. In fact, he postulated a dual pathway system for language processing with a direct route of regulatory influence of the sensory centre on the motor centre and another, indirect semantic route for conceptual understanding (37). However, the convictions of influential contemporary neurologists such as von Monakow (38), who favored the arcuate fascicle, led to the abandonment of the ventral language pathway in the scientific community. Functional segregation into different processing streams is well described for the visual (5), auditory (39), and visuomotor (4) systems. In these domains, spatial stimulus processing and sensory-motor integration follows a dorsal stream, whereas stimulus perception and recognition are transmitted via a ventral stream. Thus, functionally and anatomically different streams were shown to subserve specific types of computations independent of the particular domain. For language, our study shows how two task demands, prototypical for these computations, are preferentially mediated by one of two streams: sublexical pseudoword repetition by the dorsal stream and higher-level sentence comprehension by the ventral stream. Thus it seems that language, for all its human uniqueness and sophistication, adheres to the same anatomical principles that govern brain functions in other domains. This functional dichotomization into two segregated networks, however, is the result of an artificial experimental situation. We hypothesize that in naturally occurring speech (e.g., propositional speech), both networks interact closely to reach high proficiency in verbal communication. By tracing the connections between seed regions that were functionally defined with a specific language task, our approach allows for an integrative, anatomically informed, and constrained investigation of brain networks of, in principle, any aspect of language processing. It will be of interest to investigate whether these two streams are sufficient to accommodate other levels of natural language processing. Methods Participants. Thirty-three healthy volunteers (11 females, mean age 34 years, range years, 18 right-handed) were recruited from the database of the Freiburg Brain Imaging Centre. All subjects were scanned with the approval of the local ethics committee and gave their written consent. fmri Event-Related Experiments. Stimuli and experimental design. In the repetition experiment, stimuli consisted of 60 German words (e.g., foto [photo in English], and tomate [tomato]), and 60 meaningless pseudowords (e.g., doso and losate), all of which were composed of two or three syllables). In the comprehension experiment, stimuli consisted of 90 well-formed German sentences (e.g., der pilot fliegt das flugzeug [the pilot flies the plane] and 90 meaningless pseudo sentences [e.g., ren simot plieft mas kugireug]. In both experiments, pseudo stimuli were derived from the original stimuli by substituting the phonemes on the basis of German phonotactical rules, which resulted in stimuli without any meaning but with a phonemic structure typical for German. Pseudo stimuli matched the original stimuli in length and phonemic complexity. Stimuli were distributed into two sessions in the repetition and into three sessions in the comprehension experiment; order of stimuli within a session was pseudorandomized, with pairs of normal and pseudo stimuli never occurring in the same session. The interstimulus interval varied between 6,000 and 11,000 ms in the repetition and 3,000 and 6,000 ms in the comprehension experiment. Stimuli were presented binaurally with the software Presentation ( using MR-compatible headphones. Task. In the comprehension experiment, subjects were asked to listen carefully to all stimuli and press a button at the end of each stimulus, irrespective of whether they had heard a normal sentence or a pseudo sentence. This simple task was chosen to keep executive demands as low as possible while ensuring that participants were alert. In the repetition experiment, subjects were asked to overtly repeat words and pseudowords immediately after presentation. MRI Data Acquisition. Functional and structural MRI data from all 33 subjects were acquired on a 3T Siemens TIM Trio scanner (see SI Methods) fmri Data Analysis. fmri data were analyzed with SPM5 ( ac.uk/spm) using standard procedures for preprocessing, single-subject, and random-effects group analyses (see SI Methods). Definition of Seed Regions. The seed regions for the probabilistic fiber tracking were extracted from the t-maps of the fmri random effects analyses of both experiments. Within the major activation clusters the peak voxels were identified, resliced to the native space of each subject s DTI data, and enlarged to a sphere with a radius of 4 mm, each containing 33 seed voxels. NEUROSCIENCE Saur et al. PNAS November 18, 2008 vol. 105 no

87 Probabilistic DTI-Based Fiber Tracking. DTI data were analyzed using a recently developed method of pathway extraction (10), which is implemented in the Matlab-based DTI and Fiber Toolbox ( arbeitsgruppen/diffusion_en.html). First, the diffusion tensor (DT) was computed (40) from the movement- and distortion-corrected diffusion-weighted imaging dataset. Second, a Monte Carlo simulation of random walks (MCRW) similar to the probabilistic index of connectivity (PICo) method (41) was used to calculate probabilistic maps separately for each seed region. In these maps, the visiting frequency of a voxel reflects the degree of connectivity to the seed region. The number of random walks was set to 10 5 and maximum fiber length to 150 voxels. The tracking area was restricted to a white-matter mask to avoid tracking across anatomical borders. To ensure contact of the cortical seed regions with white matter, a rim of gray matter was included in the mask. Third, region-to-region anatomical connectivity between two seed regions (A and B) was computed using a newly developed combination of probability maps (10). On a computational level, this combination implies a multiplication, which takes the main traversing direction of the random walk into account. Walks starting from seed regions A and B may face in opposing directions (connecting fibers) or merge and face in the same direction (merging fibers; see Fig. S4). Within the pathway connecting A and B, the proportion of connecting fibers should exceed the proportion of merging fibers. Using the directional information during the multiplication, merging fibers are suppressed and connecting fibers are preserved (10). This method enables the extraction of the most probable direct pathway between two seed regions without using a priori knowledge about the presumed course. The resulting values represent a voxel-wise estimation of the probability index that a voxel is part of the connecting fiber bundle of interest (probability index forming part of the bundle of interest [PIBI]). To identify the most probable temporofrontal association tracts, all temporal maps were combined permutatively with all frontal maps. This resulted in six combined maps defined in the repetition and six combined maps defined in the comprehension experiment, respectively. Postprocessing of Probability Maps. The combined maps were scaled to the range between 0 and 1, spatially normalized into the standard MNI space, and smoothed with an isotropic 3 mm Gaussian kernel. Group maps for each region-to-region connection were computed by averaging the combined maps from all subjects, resulting in 12 mean maps. Composite networks for repetition and comprehension were computed by averaging the six mean maps defined in each experiment, respectively. Consequently, voxels represent the arithmetic mean of the PIBI from all contributing probability maps. To remove random artifacts, only voxels with PIBI values were displayed, which excludes 95% of the voxels with PIBI This value was generated empirically from the distribution observed in a large collection of preprocessed combined probability maps (see Fig. S5). ACKNOWLEDGMENTS. This research was funded by the Bundesministerium für Bildung und Forschung (Research Collaborations Grant 01GW0661 for Mechanisms of Brain Reorganisation in the Language Network ) and the Deutsche Forschungsgemeinschaft Grant WE 1352/ Mesulam MM (1990) Large-scale neurocognitive networks and distributed processing for attention, language, and memory. Ann Neurol 28(5): Wernicke C (1874) The aphasic symptom-complex. A psychological study on an anatomical basis (Translated from German). (Cohn and Weigert, Breslau, Germany). 3. Lichtheim L (1885) On aphasia. 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88 Supporting Information Saur et al /pnas SI Methods MRI Data Acquisition. Structural and functional MRI was performed on a 3T TIM Trio scanner (Siemens) with a standard head coil. Functional MRI. In cases where the sequence specifications for the repetition experiment differ from the comprehension experiment, values are given in parentheses. A total of 260 (355) scans per session with 36 (30) axial slices covering the whole brain [3 3 3( ) mm 3 ] was acquired in interleaved order using a gradient echo echo-planar (EPI) T2*-sensitive sequence [TR 2.19 (1.6) ms, TE 30, flip angle 75 (70 ), matrix pixel 2 ]. During reconstruction, scans were corrected for motion and distortion artifacts based on a reference measurement. Diffusion Tensor Imaging. We acquired a total of 70 scans with 69 slices using a diffusion-sensitive spin-echo EPI sequence with CSF suppression [61 diffusion-encoding gradient directions (bfactor 1,000 s/mm), 9 scans without diffusion weighting, voxel size 2 2 2mm 3, matrix size pixel 2,TR 11.8 s, TE 96 ms, TI 2.3 s]. During reconstruction, scans were corrected for motion and distortion artifacts based on a reference measurement. MP-RAGE. A high-resolution T1 anatomical scan was obtained (160 slices, voxel size 1 1 1mm 3,TR 2.2 s, TE 2.6 ms, FOV mm 3 ) for spatial processing of the fmri and DTI data. fmri Data Analysis. Preprocessing. All slices were corrected for different acquisition times of signals by shifting the signal measured in each slice relative to the acquisition of the middle slice. Resulting volumes were spatially normalized to the Montreal Neurological Institute (MNI) reference brain using the normalization parameters estimated during segmentation of the T1 anatomical scan. All normalized images were then smoothed using an isotropic 9 mm Gaussian kernel to account for intersubject differences. Statistical analysis. At first level, the two conditions (listening to meaningful sentences and pseudo sentences and repeating real words and pseudowords, respectively) were modeled as separate regressors. In the comprehension experiment, onsets of stimuli were convolved with a canonical hemodynamic response function (HRF) as implemented in SPM5. In the repetition experiment, onsets of repetition were defined approximately by the offset of the aurally presented word and convolved with the HRF. In both experiments, voxel-wise regression coefficients for both conditions were estimated using least squares. Our research questions were addressed in a second level analysis for which the contrast images of the conditions were entered into two separate random effects models. Correction for nonsphericity resulting from unequal variances between subjects and conditions was implemented. With respect to our hypotheses, we computed the differential effects between repetition of pseudo words versus real words (sublexical repetition) and listening to meaningful sentences versus pseudo sentences (comprehension). Saur et al. 1of6

89 Fig. S1. Auditory repetition and comprehension. Bold activation changes in the repetition (A) and comprehension (B) experiment displayed as unthresholded t-maps. In the upper row, main effects (both experimental conditions vs. rest), in the lower row, differential effects (PS SP, repetition of pseudowords vs. real words; SP PS, listening to meaningful sentences vs. pseudo sentences) are displayed. Note the dorsoventral gradient in the temporal lobe in both experiments with inverse activation for speech and pseudo speech stimuli in the superior and middle temporal gyrus. Saur et al. 2of6

90 Fig. S2. Temporofrontal fiber pathways subserving repetition. Pairwise region-to-region fiber pathways linking temporal and frontal seed regions defined in the repetition experiment. Three-dimensional tractography renderings are displayed to illustrate the course of each fiber tract. White spheres indicate the seed regions of interest; other seed regions are displayed in semitransparent. Sagittal and axial sections of the group mean maps (no. 33) are displayed at the peak coordinates of each connection. Maximum PIBI (probability index forming part of the bundle of interest) values are given at the top of the color bar of each connection. Abbreviations of seed regions are as indicated in Fig. 1 and Table 1. EmC, extreme capsule; AF, arcuate fascicle; SLF, superior longitudinal fascicle; MdLF, middle longitudinal fascicle. Saur et al. 3of6

91 Fig. S3. Temporofrontal fiber pathways subserving comprehension. Pairwise region-to-region fiber pathways linking temporal and frontal seed regions defined in the comprehension experiment. Three-dimensional tractography renderings are displayed to illustrate the course of each fiber tract. White spheres indicate the seed regions of interest; other seed regions are displayed in semitransparent. Sagttal and axial sections of the group mean maps (no. 33) are displayed at the peak coordinates of each connection. Maximum PIBI (probability index forming part of the bundle of interest) values are given at the top of the color bar of each connection. Abbreviations of seed regions are as indicated in Fig. 1 and Table 2. EmC, extreme capsule; MdLF, middle longitudinal fascicle; ILF, inferior longitudinal fascicle. Saur et al. 4of6

92 seed A seed B connected area merged area Fig. S4. Connected and merged fibers. Trajectories starting from seed region A (red arrow lines) and B (blue arrow lines) may either face in opposing directions (connecting fibers in the yellow area) or merge and face in the same direction (merging fibers in the magenta area). Within the pathway of interest connecting A and B, the proportion of connecting fibers exceeds the proportion of merging fibers. By calculating the scalar product of the eigenvector (green arrows) and each propagated trajectory, the main traversing direction is determined in each voxel. During multiplication, this directional information is used to suppress merging and preserve connecting fibers. Modified from Kreher et al. (10). Saur et al. 5of6

93 Fig. S5. Distribution of the PIBI (probability index forming part of the bundle of interest) values as extracted from 1,257 preprocessed combined maps. These maps were collected from different experiments, subjects, and connections. The green line at PIBI 10 6 indicates the change of slope which was assumed to indicate the presence of a separate feature in the PIBI distribution, which we attribute to the fiber tracts. Red line indicates the border to the top 5% within this feature. Saur et al. 6of6

94 Manuskript 2

95 NeuroImage 49 (2010) Contents lists available at ScienceDirect NeuroImage journal homepage: Combining functional and anatomical connectivity reveals brain networks for auditory language comprehension Dorothee Saur a,c,, Björn Schelter c,d,e, Susanne Schnell b,c, David Kratochvil a,c, Hanna Küpper a,c, Philipp Kellmeyer a,c, Dorothee Kümmerer a,c, Stefan Klöppel c, Volkmar Glauche a,c, Rüdiger Lange a,c, Wolfgang Mader a,c,d,e, David Feess a,c,d,e, Jens Timmer d,e,f, Cornelius Weiller a,c a Department of Neurology, Medical Physics, University Medical Center Freiburg, Breisacher Strasse 64, D Freiburg, Germany b Department of Diagnostic Radiology, Medical Physics, University Medical Center Freiburg, Breisacher Strasse 64, D Freiburg, Germany c Freiburg Brain Imaging, University Medical Center Freiburg, Breisacher Strasse 64, D Freiburg, Germany d Freiburg Center for Data Analysis and Modeling, Eckerstraße 1, D Freiburg, Germany e Department of Physics, University Freiburg, Hermann-Herder-Str. 3, D Freiburg, Germany f Freiburg Institute for Advanced Studies, Albertstraße 19, D Freiburg, Germany article info abstract Article history: Received 29 July 2009 Revised 30 September 2009 Accepted 4 November 2009 Available online 12 November 2009 Keywords: fmri DTI Directed partial correlation Tractography Language networks Cognitive functions are organized in distributed, overlapping, and interacting brain networks. Investigation of those large-scale brain networks is a major task in neuroimaging research. Here, we introduce a novel combination of functional and anatomical connectivity to study the network topology subserving a cognitive function of interest. (i) In a given network, direct interactions between network nodes are identified by analyzing functional MRI time series with the multivariate method of directed partial correlation (dpc). This method provides important improvements over shortcomings that are typical for ordinary (partial) correlation techniques. (ii) For directly interacting pairs of nodes, a regionto-region probabilistic fiber tracking on diffusion tensor imaging data is performed to identify the most probable anatomical white matter fiber tracts mediating the functional interactions. This combined approach is applied to the language domain to investigate the network topology of two levels of auditory comprehension: lower-level speech perception (i.e., phonological processing) and higher-level speech recognition (i.e., semantic processing). For both processing levels, dpc analyses revealed the functional network topology and identified central network nodes by the number of direct interactions with other nodes. Tractography showed that these interactions are mediated by distinct ventral (via the extreme capsule) and dorsal (via the arcuate/superior longitudinal fascicle fiber system) long- and short-distance association tracts as well as commissural fibers. Our findings demonstrate how both processing routines are segregated in the brain on a large-scale network level. Combining dpc with probabilistic tractography is a promising approach to unveil how cognitive functions emerge through interaction of functionally interacting and anatomically interconnected brain regions Elsevier Inc. All rights reserved. Introduction Cognitive functions are organized in large-scale brain networks of functionally interacting and anatomically interconnected brain regions (Mesulam, 1990). These large-scale networks are composed of distributed cortical grey matter regions which functionally interact through long- and short-distance white matter fiber tracts. In this study, we introduce a novel combination of functional (i.e., directed partial correlation, dpc) and anatomical (i.e., region-toregion probabilistic tractography) connectivity which enables us to Corresponding author. Department of Neurology, University Medical Center Freiburg, Breisacher Strasse 64, Freiburg, Germany. Fax: address: dorothee.saur@uniklinik-freiburg.de (D. Saur). infer the organization of cognitive large-scale brain networks from functional MRI (fmri) and diffusion tensor imaging (DTI) data. To analyze the functional network structure underlying fmri data, different approaches are conceivable. On the one hand, analytic routines that are chiefly hypothesis-based like dynamic causal modeling have been introduced by Friston et al. (2003) and used in a number of studies investigating cognitive functions such as language (e.g., Bitan et al., 2005; Heim et al., 2009; Leff et al., 2008; Mechelli et al., 2005). On the other hand, strategies allowing for a more hypothesis-free exploration might be advantageous in cases where such prior knowledge of the putative functional network structure is scarce. Here, we used the multivariate method of dpc (Eichler, 2005; Mader et al., 2008) which falls into the second class of hypothesis-free approaches. In a given network, dpc is capable of detecting direct /$ see front matter 2009 Elsevier Inc. All rights reserved. doi: /j.neuroimage

96 3188 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) interactions between network nodes. It implements the concept of Granger causality (Granger, 1969) which, in principle, allows for the detection of the direction of information flow by taking the past of the processes into account. Owing to the temporal characteristics of the fmri time series, however, it is still questionable to which extent causal inferences from fmri data are possible (Roebroeck et al., 2005). Still, the reason for using dpc as a causal inference method is that taking into account the past of the processes protects against falsepositive/negative conclusions which might result from ordinary correlation-based techniques (see below). To identify the most probable interconnecting white matter pathways for pairs of directly interacting nodes, we used a region-to-region probabilistic tractography (Kreher et al., 2008b). Thus, prior functional network analysis by means of dpc restricts the fiber tracking to those connections which turned out to be functionally most relevant. Once the network nodes are defined by fmri, the dpc analysis and the fiber tracking procedure are both completely data-driven, thus no a priori hypothesis concerning the functional network structure as well as the spatial course of the white matter fiber tracts is necessary. We propose that in conjunction, these complementary methods allow for the identification of the major functional and structural determinates subserving a specific cognitive function of interest. In this study, this combined approach is applied to the language domain to describe large-scale networks subserving auditory comprehension. In an fmri event-related experiment, we attempt to map key regions involved in lower-level speech perception, mainly attributable to phonological processing (i.e., decoding phonetic properties) and higher-level speech recognition, mainly attributable to lexical semantic processing (i.e., extracting and elaborating meaning). The resulting sets of key regions represent the nodes of the networks, which will subsequently be studied concerning their functional and anatomical network topology. Methods Subjects Thirty-three native German speakers (22 males, mean age 34 yr, range yr, 18 right-handed) participated in the study. Lefthanded subjects were included to facilitate bilateral language activation for bilateral network analysis (see below). All subjects were scanned with the approval of the local ethics committee and gave their written consent. fmri: Stimuli and experimental design Stimuli The auditory sentence comprehension task consisted of 90 stimuli of meaningful speech (SP), pseudo speech (PS) and reversed speech (REV) resulting in a total of 270 stimuli. SP and PS stimuli are identical with the stimuli used in Saur et al. (2008). The meaningful sentences were composed of well-formed German sentences which all had the same subject verb object structure, e.g., Der Pilot fliegt das Flugzeug (in English, The pilot flies the plane ). The pseudo sentences were derived from the normal sentences by substituting phonemes on the basis of German phonotactical rules resulting in meaningless sentences with a preserved German sound structure, e.g., Ren Simot plieft mas Kugireug (English translation not possible). Pseudo sentences match the original sentences in length, syllable structure, and phonemic complexity, and intonation was as natural as possible. The reversed stimuli were obtained by playing the pseudo sentences in reverse resulting in unintelligible stimuli which have a disturbed sound structure but the same frequency spectrum like pseudo sentences. Basically, time-reversed sentences sound like a strange, unknown foreign language. Based on these properties, we discriminate two levels of auditory language comprehension. A lower level of speech perception is defined by contrasting pseudo with reversed speech. This level should mainly be attributable to phonological processing because the basic phonemic sound structure is preserved in pseudo but not in reversed speech. In contrast, a higher level of speech recognition is defined by contrasting speech with pseudo speech. This level should mainly be associated with semantic processing since meaning is preserved in speech but not in pseudo speech. Sentences were spoken by a female voice and recorded with the commercial software GoldWave with a sampling rate of 16 khz and 16-bit resolution. Reversed speech was generated using the same software. Experimental design Stimuli were presented in an event-related design and distributed over three sessions. Within each session, the order of sentences was pseudo-randomized, with pairs of normal, pseudo, or reversed sentences never occurring in the same session. The duration of the stimuli ranged from 1500 to 3000 ms, the interstimulus interval varied between 3000 and 6000 ms. The order of sessions was randomized across participants. Task and stimulus presentation Subjects were asked to listen carefully to all stimuli and press a button at the end of each stimulus, irrespective of whether they had heard a normal, pseudo, or reversed sentence. This simple task was chosen to keep executive task demands constantly low across stimuli. Stimuli were presented binaurally with the software Presentation ( with MR-compatible headphones. During scanning, subjects kept their eyes open. MRI data acquisition Structural and functional MRI was performed in one scanning session on a 3-T TIM Trio scanner (Siemens, Erlangen, Germany) with a standard head coil. Functional MRI A total of 260 scans per session with 36 axial slices covering the whole brain was acquired in interleaved order using a gradient echo echo-planar (EPI) T2 -sensitive sequence (voxel size=3 3 3 mm 3, matrix=64 64 pixel 2, TR=2.19 s, TE=30 ms, flip angle=75 ). Diffusion-weighted imaging (DWI) We acquired a total of 70 scans with 69 slices using a diffusion sensitive spin-echo EPI sequence with CSF suppression (61 diffusion encoding gradient directions [b-factor=1000 s/mm], 9 scans without diffusion weighing, voxel size =2 2 2 mm 3, matrix size= pixel 2, TR=11.8 s, TE=96 ms, TI=2.3 s). During reconstruction, both fmri and DWI scans were corrected for motion and distortion artifacts based on a reference measurement (Zaitsev et al., 2004). MP-RAGE An additional high-resolution T1 anatomical scan was obtained (160 slices, voxel size=1 1 1 mm 3, matrix= pixel 2, TR=2.2 s, TE=2.6 ms) for spatial processing of the fmri and DTI data. In total, the scanning procedure took about 60 minutes per subject. fmri data analysis Statistical parametric mapping Preprocessing. Data were analyzed using statistical parametric mapping (SPM5,

97 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) All slices were corrected for different acquisition times of signals by shifting the signal measured in each slice relative to the acquisition of the middle slice. Resulting volumes were spatially normalized to the Montreal Neurological Institute (MNI) reference brain using the normalization parameters estimated during segmentation of the coregistered T1 anatomical scan (Ashburner and Friston, 2005). All normalized images were then smoothed using an isotropic 9-mm Gaussian kernel to account for intersubject differences. Statistical analysis. At first level, the three conditions SP, PS, and REV were modeled as separate regressors. Realignment parameters were included as covariates of no interest. Onset and duration of stimuli were convolved with a canonical hemodynamic response function (HRF) as implemented in SPM5. Voxel-wise regression coefficients for the three conditions were estimated using weighted least squares. Our research questions were addressed in a second level random effects analysis for which the contrast images of the three conditions were entered into a factorial design with the factors subjects and conditions. Correction for non-sphericity resulting from unequal variances between subjects and conditions was implemented. With respect to our hypotheses, we computed the differential effects between listening to pseudo versus reversed speech (i.e., phonological processing) and meaningful versus pseudo speech (i.e., semantic processing). From these contrasts, we selected peak activations (see below) which defined the nodes of the networks to be analyzed. Directed partial correlation (dpc) Concept of dpc DPC (Eichler, 2005; Mader et al., 2008) is an approach in the time domain quantifying Granger causality, which enables a hypothesisfree exploration of networks in the sense that once the network nodes are defined, no further prior assumptions about the functional network structure are necessary. The concept of Granger causality is well established in the literature with several approaches to quantify it (Baccala and Sameshima, 2001; Dhamala et al., 2008; Kayser et al., 2009; Keil et al., 2009; Roebroeck et al., 2005). In terms of the analysis technique, dpc is one of many equivalent Granger causality measures in the time domain. Granger causality is defined for multidimensional systems and is based on the common sense conception that causes precede their effects in time. Conceptually speaking, a process A is Granger causal to another process B if taking into account the past of process A helps to improve the predictability of the current state of process B. Granger himself additionally introduced the concept of instantaneous causality or instantaneous interaction. These interactions are bidirectional as the cause cannot be distinguished from the effect based on predictability. These instantaneous interactions are usually inferred from the covariance matrix of the stochastic term in autoregressive modeling, which is used to model Granger causality. By making inference purely on these covariance matrices, all causal effects are disregarded in the analysis. As done in other studies using Granger causality-based techniques in fmri (Kayser et al., 2009; Roebroeck et al., 2005), one could use the full information of the analysis to identify causal effects. However, owing to the temporal characteristics of the fmri time series, we restricted the dpc analyses to instantaneous interactions. Technical description of dpc In linear theory, the concept of Granger causality is usually modeled by vector autoregressive (VAR[p]) processes (Eq. (1)). xt ðþ= Xp j =1 AðÞxt j ð jþ + eðþ: t In Eq. (1), the actual state x at time point t is derived from its past p states with additional input from a Gaussian white noise process ɛ(t) ð1þ with mean zero and covariance matrix Σ. The matrices A(j) weigh the influence of the past states onto the actual state. Non-zero entries in the j-th matrix indicate Granger causal influences at time lag j, while zeros represent their absence. dpc is defined by π ij ðτþ = with q A ijðτþ ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi Σ ii ρ ij ðτþ ρ ij ðτþ = Σ 1 ij + Xτ 1 X A kj ðvþσ 1 kl A lj ðvþ + A2 ijðτþ : ð3þ Σ v =1 ii For the time lag τ=0, (2) simplifies to π ij ð0þ = Σ ij k;l q ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi : ð4þ Σ ii Σ jj Eq. (4) represents instantaneous direct influences. Owing to the poor temporal resolution in fmri time series, such instantaneous interactions must be hypothesized for fmri time series analysis. Eq. (4), however, differs from that for ordinary correlation based analysis as dpc analysis takes the processes' own past into account. This avoids false-positive/negative conclusions about the network structure that are due to the temporal correlation within time series themselves. Selection of network nodes As described above, dpc is hypothesis-free in the sense that no a priori assumptions concerning the interaction structure are necessary. However, the nodes of the network have to be selected first. Here we selected the major language-relevant activation peaks in the PS versus REV and SP versus PS contrast (Tables 1a/b). These activation peaks defined the nodes of four independent networks in the left and right hemispheres (see Results). Peaks in the frontal pole (superior frontal gyrus, SFG), dorsolateral prefrontal cortex (middle frontal gyrus, MFG), supplementary motor area (SMA), and the right primary motor cortex (M1) were not included into the analysis as activation in these areas is most likely attributable to language-unspecific executive demands (Table 1b). Identical coordinates were used for time series extraction in all subjects. To prevent false-positive results due to the smoothness of the fmri data, selected nodes had a minimum distance of at least two times the width of the smoothing kernel (i.e., 18 mm) to all neighboring nodes. Preprocessing of time series for dpc analysis From these coordinates, BOLD time series were extracted in each subject from the fully preprocessed but unfiltered data and averaged within a sphere of 4-mm radius. To eliminate the scanner drift, a third-degree polynomial was fitted to each of the averaged time Table 1a fmri data pseudo speechnreversed speech. Region Coordinates t value Seed Phonology: pseudonreversed speech Left temporal Anterior STG T1a Posterior STG T2p Left frontal IFG, pars opercularis (BA 44) F3op IFG, deep frontal operculum FOP Precentral gyrus (dorsal premotor cortex, BA 6) PMd pb0.05 corrected (tn5.1). STG, superior temporal gyrus; IFG, inferior frontal gyrus. ð2þ

98 3190 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) Table 1b fmri data: normal speech versus pseudo speech. Region Coordinates t value Seed SEMANTICS: speechnpseudo speech Left temporal Posterior MTG T2p Anterior MTG T2a Fusiform gyrus FUS Left frontal IFG, pars triangularis (BA 45) F3tri IFG, pars orbitalis (BA 47) F3orb Middle frontal gyrus No seed Superior frontal gyrus (frontal pole) No seed Supplementary motor area No seed Right temporal Anterior MTG T2a Posterior MTG T2p Fusiform gyrus FUS Right frontal IFG, pars orbitalis F3orb IFG, pars triangularis F3tri Middle frontal gyrus No seed Central sulcus No seed pb0.05 corrected (tn5.1). pb0.001 uncorrected (t N3,2). MTG, middle temporal gyrus. series. In each single subject, the four different networks were analyzed with dpc using an implementation programmed in C. dpc group analysis To allow comparison across the group, resultant dpc values were divided by their levels of significance (Mader et al., 2008) resulting in normalized dpc (dpc norm ) values. Group networks were computed by averaging these dpc norm values across subjects (mean dpc norm ). An interaction on group level was considered significant if the following condition was fulfilled: (mean dpc norm 2 stdv[mean])n1. Diffusion tensor-based probabilistic fiber tracking Between pairs of seeds, for which a significant direct interaction was demonstrated in the dpc group analyses, intra- and interhemispheric region-to-region anatomical connectivity was computed using the method of combining probability maps (Kreher et al., 2008b). This method is ideally suited to complement the dpc analysis as it enables an extraction of the most probable direct pathway between two seed regions without using a priori knowledge about the presumed course. Definition of seed regions The same coordinates, for which dpcs were calculated, were identified in the native space of each subject's DTI by using the inverse normalization parameters obtained during the segmentation procedure of the T1 anatomical scan. These coordinates were enlarged to a sphere of 4-mm radius each containing 33 voxels. These spheres defined the seed regions for the probabilistic fiber tracking procedure. Probabilistic diffusion tensor-based fiber tracking DTI data were analyzed using an innovative method of pathway extraction (Kreher et al., 2008b), implemented in the Matlab-based DTI&Fiber Toolbox ( arbeitsgruppen/diffusion_en.html). In short, we first computed the diffusion tensor (DT) (Basser et al., 1994) from the movement and distortion corrected DTI dataset. Second, a Monte Carlo simulation of Random Walks similar to the Probabilistic Index of Connectivity (PICo) method (Parker et al., 2003) was run from each seed region. Our tracking procedure differed from the classical PICo method (i) by empirically extracting the orientation density function from the DT and (ii) by preserving the main traversing direction (in relation to the first eigenvector) of each propagated trajectory during the random walk (extended probabilistic tracking, cf., Kreher et al., (2008a,b) for details). Preservation of the directional information is important for the later multiplication procedure (see below). The number of random walks was set to 10 5 and maximum fiber length to 150 voxels. The tracking area was restricted to a white matter mask to avoid tracking across anatomical borders, e.g., the lateral fissure or the cerebral falx. To ensure contact of the cortical seed regions with white matter, a rim of grey matter was included in the mask. Third, region-to-region anatomical connectivity between two seed regions was computed by combining two probability maps of interest (Kreher et al., 2008b). This combination includes a multiplication, which takes the main traversing direction of the random walk into account. Walks starting from two seed regions may either face each other (connecting fibers) or they merge and point in the same direction (merging fibers). Within the pathway connecting both seeds, the proportion of connecting fibers should exceed the proportion of merging fibers. Using the directional information (obtained by the extended probabilistic tracking) during the multiplication procedure, merging fibers are suppressed, while connecting fibers are preserved (Kreher et al., 2008b). In the resulting combined maps, values represent a voxelwise estimation of the probability index that a voxel is part of the connecting fiber bundle of interest (in short: probability index of forming part of the bundle of interest, PIBI). Here, intra- and interhemispheric region-to-region anatomical connectivity was computed between pairs of seeds, for which a significant functional interaction was demonstrated in the dpc analyses. Postprocessing of probability maps The combined maps were scaled to the range between 0 and 1 and spatially normalized into the standard MNI space. Group maps for each region-to-region connection were computed by averaging the combined maps from all subjects, resulting in mean maps. Consequently, voxels within these mean maps represent the arithmetic mean of the PIBI. To remove random artifacts, only voxels with PIBI values N were displayed which excludes 95% of the voxels with PIBIN10 6. This value was generated empirically from the distribution observed in a large collection of preprocessed combined probability maps (Saur et al., 2008). We used a descriptive statistic rather than t-statistics on group level as PIBI values do not show a normal (Gaussian) distribution and no proper null hypothesis can be formulated. Results Network nodes revealed by SPM Differential effects of PS relative to REV Contrasting sound-preserved PS with sound-disturbed REV revealed five significant activation peaks in the anterior and posterior STG (T1a, T1p), the prefrontal (deep frontal operculum, FOP) and premotor cortices (pars opercularis of the inferior frontal gyrus [IFG, F3op] and dorsal premotor cortex [PMd]) (Fig. 1 and Table 1a). In the right hemisphere, activation for this contrast was only detectable after lowering the statistical threshold to pb0.01 uncorrected (tn2.4, not displayed). Differential effects of SP relative to PS Contrasting meaningful SP with meaningless PS revealed bilateral, left-lateralized temporofrontal activation (Fig. 1 and Table 1b). The five most significant activation peaks in the left hemisphere are located in the anterior and posterior MTG (T2a, T2p), the fusiform gyrus (FUS), and in the ventrolateral prefrontal cortex (pars orbitalis and triangularis of the IFG [F3orb, F3tri]). In the right hemisphere, homologue nodes with overall lower activation could be defined (Fig. 1 and Table 1b).

99 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) Fig. 1. Network nodes revealed by SPM. Left and right hemispheric networks subserving phonological (pseudo speech [PS] versus reversed speech [REV], blue) and semantic processing (normal speech [SP] versus pseudo speech [PS], red) identified in a random-effects analysis of 33 subjects participating in an auditory comprehension experiment. SPM t- maps are displayed as semitransparent maximum intensity projections in sagittal direction (pb0.001, uncorrected, t N3.2). Within major activation clusters, peak voxels defined the network nodes, indicated with a white dot. From these nodes, parameter estimates (arbitrary units) were extracted for the three conditions SP, PS, and REV and plotted as diagrams (first row: phonological nodes [PHON], second row: left semantic nodes [SEM-L]; third row: right semantic nodes [SEM-R]). Error bars indicate standard deviation of the mean. FOP, deep frontal operculum; F3op/orb/tri, pars opercularis/orbitalis/triangularis of the inferior frontal gyrus; PMd, dorsal premotor cortex; T1a/p, anterior/posterior superior temporal gyrus; T2a/p, anterior/posterior middle temporal gyrus; FUS, fusiform gyrus. Functional network topology revealed by dpc From these nodes, time series were extracted and analyzed in four independent networks using dpc. The first network contained the five nodes defined by contrasting PS with REV (Fig. 2a). In this left hemispheric network (i.e., the phonological network), direct interactions were found in seven out of ten pairs of nodes (Fig. 2c). Strongest interactions were observed between neighboring nodes within the temporal (T1a T1p) and the frontal (FOP F3op, F3op PMd) lobes. In addition, four long-distance temporofrontal interactions were also found significant (T1p F3op, T1p PMd, T1p FOP, T1a PMd). Using the number of interactions as a criterion, we identified the posterior temporal node (T1p) as central network node interacting with all other nodes. Notably, despite the close spatial neighborhood, the anterior temporal node (T1a) does not interact directly with the frontal operculum (FOP). The second and third networks included those five nodes which were defined by contrasting SP with PS either in the left or right hemisphere, respectively (Fig. 2b). In these networks (i.e., the left and right semantic networks), dpc identified a significant interaction in six out of ten paired nodes in the left and in five out of ten in the right hemisphere (Fig. 2d). In both hemispheres, strongest interactions were observed between neighboring nodes within the prefrontal cortex (F3orb F3tri). In the left hemisphere, the T2p and F3orb nodes were found as central nodes, both directly interacting with three surrounding nodes. In the right hemisphere, this central role for the T2p and F3orb nodes was not observable. Here, only the T2a node directly interacts with a frontal node (F3orb). Interestingly, in both hemispheres, nodes in the fusiform gyrus (FUS) do not directly interact with the prefrontal nodes. Next, we analyzed left and right hemispheric nodes together in a bilateral semantic network of ten nodes. Here, strong interhemispheric

100 3192 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) Fig. 2. Functional connectivity in the phonological and semantic networks revealed by dpc. In the upper row, networks subserving phonological (a) and semantic (b) processing are displayed as maximum intensity projections in sagittal direction (pb0.001, uncorrected, t N3.2). In the lower row, mean directed partial correlation (dpc) values are plotted for each pairwise interaction within the left phonological (c) and left and right semantic (d) networks, respectively. An interaction was defined significant if the mean dpc value minus two standard deviations of the mean (indicated by the error bar) were larger than 1 (indicated by the horizontal line). Significant interactions are displayed as dark grey plots. Abbreviations are as indicated in Fig. 1. interactions were exclusively detected between homotopic temporal and frontal nodes (Fig. 3). These strong interhemispheric interactions dominate the network structure in a way that some of the intrahemispheric interactions, which were significant in the separate analyses of the left and right semantic nodes, disappear (left FUS T2p, FUS T2a, right FUS T1p, FUS T1a, T1a F3orb). However, no additional interactions within both hemispheres were detected. To verify our results, an ordinary partial correlation analysis was performed. All connections revealed by dpc analysis were detected by ordinary partial correlation analysis, too. The latter, however, detected additional interactions (see Tables 1 4 in the supplementary results). A simulation study (not shown) has demonstrated that ordinary partial correlation analysis leads to false-positive interactions in addition to the present ones. Fig. 3. Functional connectivity within the bilateral semantic network revealed by dpc. Mean directed partial correlation (dpc) values are plotted for each pairwise interaction within the bilateral semantic network. Please note the strong functional interactions between homotopic nodes of the left and right hemispheres (diagonal in the left lower quadrant). Abbreviations are as indicated in Fig. 1.

101 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) Anatomical network topology revealed by probabilistic tractography For each pairwise interaction, which showed a direct interaction in the dpc analysis, we extracted region-to-region anatomical pathways by combining probability maps from the respective nodes. In the phonological network, fibers mediating long-distance interactions between the temporal (T1a, T1p) and the premotor nodes (F3op, PMd) were found to take a dorsal route via the superior longitudinal and arcuate fascicles (SLF/AF system, Figs. 4a and b). In contrast, interaction between T1p and the prefrontal node (FOP) is mediated by a ventral route via the extreme capsule (EmC, Figs. 4d and e). Within the temporal lobe, the interaction between the anterior and posterior STG is enabled by the middle longitudinal fascicle (MdLF) (Fig. 4c). Within the frontal lobe, functional interaction between adjacent prefrontal and premotor nodes is mediated by short association fibers (Fig. 4f, 1 2). In the left and right semantic networks, long-distance interactions between temporal (T2a, T2p) and prefrontal nodes (F3orb, F3tri) are exclusively mediated via the ventral pathway through the EmC (Figs. 5a c and 6a and b). In the right temporal lobe, MdLF enables interaction between the anterior and posterior MTG (Fig. 6c). In both hemispheres, the fusiform node (FUS) interacts with T2p via the inferior longitudinal fascicle (ILF, Figs. 5e and 6e) and with T2a via a connection which first runs in posterior direction in the ILF before turning around and joining the MdLF in an anterior direction (Figs. 5f and 6f). Within the left and right prefrontal lobe, adjacent nodes interact via short association fibers (Figs. 5d and 6d). In the bilateral semantic network (Fig. 3), strong functional interactions between homotopic nodes were observed. These interhemispheric interactions were shown to be mediated by distinct commissural fibers (Fig. 7). Interactions between both F3orb nodes are conveyed via commissural fibers running through the genu of the corpus callosum (CC) anteriorly to fibers connecting both F3tri nodes (Figs. 7a d). In contrast, interactions between homotopic temporal nodes are mediated by commissural fibers running through the splenium of the CC. Within the splenium, a spatial alignment of fibers was found, too. For the fusiform nodes, transcallosal fibers run inferiorly to fibers from the middle temporal nodes (Figs. 7a, b, e g). Fig. 8 summarizes the findings of the functional and structural network analyses. Networks attributed to phonological and semantic processing are displayed as schematic diagrams: Functional interactions as revealed by dpc were drawn with the knowledge of the most probable anatomical course of the underlying white matter fiber tracts as revealed by fiber tracking. Discussion In this study, we introduce a novel combination of functional and structural connectivity which is capable of describing large-scale cognitive brain networks. In contrast to a recent suggestion by Stephan et al. (2009) who constrained their models of effective connectivity by instilling anatomical information derived from probabilistic fiber tracking, we here constrained a region-to-region probabilistic tractography with the results from the functional connectivity analysis to identify the fiber tracts most likely mediating the functional interactions. Exemplarily, we applied this combined approach to the data of an auditory language comprehension experiment to describe the specific functional and anatomical network characteristics of two distinct processing levels. We first discuss issues concerning the employed methods followed by a functional discussion of the networks. Methodological issues The nodes of the networks were selected based on the contrasts either between PS and REV or SP and PS. The selection of nodes is a critical step in every kind of network analysis, irrespective of the underlying computational method. Here we decided to select the major language-relevant clusters in both contrasts. If essential nodes characterizing the differences between the two conditions are missing, false conclusions might arise. However, we believe that our selection is representative for both contrasts and best reflects the cognitive processes of interest. Having defined the nodes, subsequent Fig. 4. Fiber tracts mediating functional connectivity in the phonological network. Long (a e) and short (f) association fibers connecting functionally interacting nodes in the phonological network as revealed by probabilistic tractography. The color coding represents the mean PIBI value (probability index forming part of the bundle of interest, see Methods) across 33 subjects; the value at the top of the color bar represents the maximum mean PIBI value for each connection. Dashed, vertical lines indicate the level of the coronal sections. Three dimensional (3D) rendering in panel a illustrates the spatial course of all three dorsal temporofrontal connections (i.e., T1a PMd [displayed as section in panel b], T1p PMd, T1p F3op). Rendering in panel d illustrates the ventral temporofrontal connection between T1p and FOP (shown as section in panel e). Colors in the 3D renderings are optimized for spatial visualization and do not represent a quantitative estimation. AF/SLF, arcuate/superior longitudinal fascicle; EmC, extreme capsule; MdLF, middle longitudinal fascicle; abbreviations of network nodes are as indicated in Fig. 1.

102 3194 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) Fig. 5. Fiber tracts mediating functional connectivity in the left semantic network. Long (a,b, e,f) and short (d) association fibers connecting functionally interacting nodes in the left semantic network as revealed by probabilistic tractography. The three-dimensional rendering in panel a illustrates the spatial course of all three ventral temporofrontal connections (i.e., T2a F3orb, T2p F3orb, T2p F3tri [displayed as section in panel b]). An overlay of these connections shows that all fibers run through the EmC, with some degree of spatial segregation (c). EmC, extreme capsule; MdLF, middle longitudinal fascicle; ILF, inferior longitudinal fascicle. Abbreviations of network nodes are as indicated in Fig. 1. analysis of the functional and anatomical network architecture was fully data-driven and required no further a priori hypothesis. From a computational point of view, the crucial characteristic of the dpc analysis is that it takes the past of the processes into account. If temporal resolution is high, e.g., in EEG or MEG measurements, delays in the signal between regions allow for the detection of directed (causal) interdependencies (i.e., effective connectivity ). However, in the case of fmri with sampling rates of about 2 s, interactions must be regarded as instantaneous, thus information of the past cannot be used to explain the direction of information flow. With reference to the imaging terminology (Stephan, 2004), using the dpc method, we computed functional connectivity, i.e., undirected interactions among areas. The problem of poor temporal resolution of fmri time series, however, is not a drawback specific to the dpc method but rather concerns all network identification procedures when applied to fmri data. In contrast to dpc, which infers connectivity directly from the BOLD time series, other network identification procedures like dynamic causal modeling (DCM) (Friston et al., 2003) perform a deconvolution procedure of the BOLD data to estimate connectivity at the neuronal level. Directed interactions therefore are assumed to be detectable independent from delays in the BOLD signal. Using a deconvolution procedure, however, does not increase the temporal resolution per se. It is therefore questionable to which extent the analysis on the neuronal level does contain the information necessary to determine causal inferences. Despite this shortcoming due to the temporal properties of the fmri data, the consideration of the processes' past has a major advantage, which makes dpc a valuable tool in deducing functional Fig. 6. Fiber tracts mediating functional connectivity in the right semantic network. Long (a c, e f) and short (d) association fibers connecting functionally interacting nodes in the right semantic network. The three-dimensional rendering in panel a illustrates the spatial course of the connections displayed in panels b and c. EmC, extreme capsule; MdLF, middle longitudinal fascicle; ILF, inferior longitudinal fascicle. Abbreviations of network nodes are as indicated in Fig. 1.

103 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) Fig. 7. Commissural fibers mediating interhemispheric connectivity between homotopic nodes. Commissural fibers passing through the midsagittal plane of the corpus callosum (CC) mediating interhemispheric interactions between homotopic nodes. Panel a illustrates the spatial course of all five commissural fibers; panel b summarizes the topography of the CC by an overlay of binary maps of all five commissural tracts. Abbreviations of network nodes are as indicated in Fig. 1. connectivity from fmri data. It ensures that contributions that can directly be explained from the processes' past do not influence the results of instantaneous connection estimation which reduces the number of false-positive/negative conclusions. For example, falsepositive interactions might arise from blood flow patterns that are independent from neural activity. Strong resting state correlations have been reported between homotopic brain regions which might at least partly be explained by the symmetry between the blood supply routes of homologues regions (Hampson et al., 2002). Give that dpc are more likely to diminish those task irrelevant fluctuations than other techniques, the strong interhemispheric interactions between homotopic nodes in our analysis are considered as task relevant interactions. In contrast, false-negative interactions in ordinary correlation-based techniques might result, e.g., from interregional variability of the HRF's shape (e.g., onset-delay) despite similar neuronal activity (Sun et al., 2004). For directly interacting pairs of nodes, a region-to-region probabilistic fiber tracking (Kreher et al., 2008b) was performed to visualize the most probable white matter fiber tracts mediating these interactions. That is, prior functional network analysis restricts the fiber tracking to task-relevant interactions which represents an important advancement to recent studies combining fmri and DTI (Friederici et al., 2006; Parker et al., 2005; Saur et al., 2008). We first computed one-sided probability maps from each network node. The resulting maps represent a probability measure for the visited voxels to be connected with the start voxel. To get region-to-region anatomical connectivity, we multiplied those maps, for which a direct interaction was found in the dpc analysis. This multiplication takes the directional information of the random walks into account which allows for distinguishing connecting from merging fibers. This approach enables a highly efficient detection of the most probable anatomical connection even if seed regions are small and distances are long without aprioriknowledge concerning the presumed course of the connection. Owing to the multiplication step, this kind of tracking is most sensitive to the midsection of a connection since here, despite distance effects, probabilities are still high for both seed regions. Notably, the region-to-region fiber tracking does not necessarily demonstrate the existence of a monosynaptic anatomical connection between two nodes but rather visualizes the most probable anatomical course along which the functional interaction might be mediated. The dpc and fiber tracking are both independent but complementary in the sense that the demonstration of a functional interaction supports the functional relevance of the anatomical connection and vice versa. This is especially important since one might argue that the detected functional interactions (partly) arise from a third, unidentified region. Converging evidence from two independent methods therefore foster the significance of the resulting networks. Although it might be straightforward to relate functional (e.g., dpc values) and anatomical (e.g., PIBI values) connection strengths to each other, those ideas must be taken with great caution as a quantitative comparison between different probabilistic tracts so far is difficult. This is because PIBI values depend on many parameters such as anatomical properties of the fiber tract (e.g., consider the EmC which typically shows high PIBI values at the level of the insular cortex due to high fiber alignment), partial volume effects (i.e., each voxel contains a different texture of fibers, neural and glial tissue), noise in the DTI data, as well as distance effects (i.e., the visiting frequency decreases with increasing distance to the seed region). The lack of Fig. 8. Functionally and anatomically defined networks subserving phonological (a) and semantic (b) processing. Schematics of the networks evaluated with directed partial correlation (dpc) and probabilistic fiber tracking. Black lines indicate significant functional interactions as revealed by dpc which are drawn with the knowledge of the anatomical course as identified by tractography. Central nodes within the networks (indicated with a black circle) are defined by their number of interactions. AF/SLF, arcuate/superior longitudinal fascicle; EmC, extreme capsule.

104 3196 D. Saur et al. / NeuroImage 49 (2010) quantification of fiber tracking results is a matter of great discussion and maybe overcome by novel fiber tracking techniques, e.g., global tracking of white matter as in the recently suggested Gibbs tracking (Kreher et al., 2008a) as well as MR developments which improve the spatial resolution of DTI. Functional interpretation We characterized two levels of auditory language comprehension: a lower level of speech perception, mainly engaged in phonological processing and a higher level of speech recognition, mainly attributable to semantic processing. This differentiation might be criticized as linguistically underspecified. For example, one might argue that reversed speech contains legal phonemes as well (see Scott and Wise (2004) for a comprehensive review on this issue) and thus, the phonological condition might be underestimated. Or, the experiment does not sufficiently control for syntactic or prosodic features. However, it distinguishes reasonably two processing levels in natural auditory language comprehension which are characterized by highly plausible functional and anatomical network characteristics. Within the network attributed to phonological processing, the node in the posterior STG directly interacts with all other nodes and thus was identified as a central node. This is in agreement with a number of previous findings emphasizing the importance of the posterior STG in early auditory stages of sound-to-meaning transformation, or, more specifically, in phonetic discrimination (Buchsbaum et al., 2001; Burton et al., 2005; Demonet et al., 2005; Jacquemot et al., 2003; Nadeau, 2001; Vigneau et al., 2006). However, none of these studies explicitly related this central role to its functional and anatomical connections to other areas. Here, we showed that the posterior STG exhibits extensive direct interactions with all frontal nodes. With the premotor nodes, this interaction is mediated via the dorsal AF/SLF system (Frey et al., 2008; Saur et al., 2008). This temporo premotor interaction via the dorsal pathway is important for a rapid, automated conversion of acoustic representations into motor representations (Liberman and Whalen, 2000; Nadeau, 2001; Vigneau et al., 2006). Thus, phonetic discrimination during speech perception depends not only on acoustically based processes in superior temporal areas but rather is achieved through the simulation of the motor response within an interacting system of temporal association and frontal premotor cortices (Liberman's motor theory of speech (Liberman and Whalen, 2000)). This view is directly supported by our previous study (Saur et al., 2008) in which we showed that sublexical repetition of pseudowords involves a quite similar temporofrontal network. In contrast, interaction with the deep frontal operculum (FOP) in the prefrontal cortex is mediated via the ventral EmC/MdLF system (Frey et al., 2008; Saur et al., 2008). The FOP, in turn, strongly interacts with the premotor nodes via short association fibers (Schmahmann et al., 2008). We suggest that this indirect interaction of the STG with premotor regions via the FOP is important for controlling the dorsal sensory motor loop during speech perception. Within the left semantic network, the node in the posterior MTG (T2p) directly interacts with both prefrontal nodes and the F3orb node directly interacts with both middle temporal nodes. This identified these nodes as central relay stations in the left semantic network. By taking into consideration the specialization for different aspects of semantic processing of the participating regions, the posterior MTG (and neighboring parts of the ITG) is proposed to store and provide access to lexical semantic representations (Crinion et al., 2003; Hickok and Poeppel, 2004, 2007; Leff et al., 2008). Via the ventral MdLF/EmC system (Frey et al., 2008; Saur et al., 2008), the middle temporal nodes interact with the prefrontal nodes. These tight functional and anatomical interactions between temporal and ventrolateral prefrontal areas are essential for contextual integration (Dapretto and Bookheimer, 1999; Kaan and Swaab, 2002), controlled retrieval (Thompson-Schill et al., 1997), and selection (Rodd et al., 2005) of lexical information and relation of linguistic meaning to stored knowledge about the world (Hagoort et al., 2004). MEG studies have shown that about 90 ms after auditory presentation of a spoken word, a temporal source starts to build up while a prefrontal source appears later, after about 120 ms (Pulvermuller et al., 2003). The integration of this temporal information into our left semantic network model (Fig. 8b) leads to the conclusion that the direction of information flow during auditory comprehension runs from temporal to frontal (cf., also Leff et al., 2008). That is, during auditory comprehension, the posterior temporal cortex exerts influence upon prefrontal regions via both, direct and indirect interactions via inferior temporal and anterior temporal regions. Activations in the right hemisphere were weaker but essentially mirrored those in the left. By analyzing the time series of left and right semantic nodes in a single network, we found strong functional interactions between all homotopic nodes. These interhemispheric interactions are mediated by distinct commissural fibers crossing through the genu (linking bilateral PFC) and splenium (linking bilateral temporal cortex) of the corpus callosum. This topography is in accordance with tract tracing studies in monkeys (Schmahmann and Pandya, 2006) and a DTI-based parcellation study of the human callosum (Huang et al., 2005). Together, these complementary results are consistent with a bilateral, parallel operating network for semantic processing in which the right hemisphere performs computations for the same general processes as the left. According to Jung-Beeman (2005), in the right hemisphere, these computations might be less finely tuned. The hypothesis of a bilateral, parallel processing language network is also supported by the observation that homologue right hemisphere language areas contribute to language recovery in patients with left hemispheric lesions (Crinion and Price, 2005; Leff et al., 2002; Saur et al., 2006; Weiller et al., 1995). Here, we experimentally segregated phonological and semantic processing steps to identify the functional and anatomical characteristics of these subsystems. Nevertheless, we are aware that it is not universally accepted that an explicit sublexical perceptual level exists which identifies phonemes after acoustic analysis and prior to lexical activation (Scott and Wise, 2004). Rather, it is more likely that in natural language comprehension, both processes work in parallel and influence each other (McClelland and Rogers, 2003). In summary, the combination of functional and anatomical connectivity represents a promising approach to describe how specific cognitive operations emerge through interaction between anatomically interconnected brain areas. This type of analysis should be applied to patients with focal brain lesions, e.g., due to ischemic stroke. We postulate that central network nodes as identified by dpc represent those brain areas, to which damage causes a network disruption associated with a severe language deficit ( concept of the critical lesion ). It would therefore be of great interest to see how real (in case of, e.g., stroke) or virtual (e.g., using transcranial magnetic stimulation) disruption of particular network components alters the network structure, or, depending on the lesion, how well the functional deficit might be predicted by these networks. Acknowledgments The work was supported by the Federal Ministry of Education and Research (BMBF-research collaborations Mechanisms of brain reorganization in the language network [01GW0661] and Neuroimaging Centers [01GO0513]), the German Research Foundation (WE1352/14-1), and the Excellence Initiative of the German federal and state governments. Appendix A. Supplementary data Supplementary data associated with this article can be found, in the online version, at doi: /j.neuroimage

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106 Manuskript 3

107 doi: /brain/aws354 Brain 2013: 136; BRAIN A JOURNAL OF NEUROLOGY Damage to ventral and dorsal language pathways in acute aphasia Dorothee Kümmerer, 1,2 Gesa Hartwigsen, 3 Philipp Kellmeyer, 1,2 Volkmar Glauche, 1,2 Irina Mader, 2,4 Stefan Klöppel, 1,2,5 Julia Suchan, 6 Hans-Otto Karnath, 6,7 Cornelius Weiller 1,2 and Dorothee Saur 3 1 Department of Neurology, University Medical Centre Freiburg, Freiburg, Germany 2 Freiburg Brain Imaging, University Medical Centre Freiburg, Freiburg, Germany 3 Language and Aphasia Laboratory, Department of Neurology, University of Leipzig, Leipzig, Germany 4 Department of Neuroradiology, University Medical Centre Freiburg, Freiburg, Germany 5 Department of Psychiatry and Psychotherapy, University Medical Centre Freiburg, Freiburg, Germany 6 Centre of Neurology, Division of Neuropsychology, Hertie-Institute for Clinical Brain Research, Tübingen, Germany 7 Department of Psychology, University of South Carolina, SC 29208, USA Correspondence to: Dorothee Kümmerer, MSc Freiburg Brain Imaging, Department of Neurology, University Medical Centre Freiburg, Breisacher Strasse 64, Freiburg, Germany dorothee.kuemmerer@uniklinik-freiburg.de Converging evidence from neuroimaging studies and computational modelling suggests an organization of language in a dual dorsal ventral brain network: a dorsal stream connects temporoparietal with frontal premotor regions through the superior longitudinal and arcuate fasciculus and integrates sensorimotor processing, e.g. in repetition of speech. A ventral stream connects temporal and prefrontal regions via the extreme capsule and mediates meaning, e.g. in auditory comprehension. The aim of our study was to test, in a large sample of 100 aphasic stroke patients, how well acute impairments of repetition and comprehension correlate with lesions of either the dorsal or ventral stream. We combined voxelwise lesion-behaviour mapping with the dorsal and ventral white matter fibre tracts determined by probabilistic fibre tracking in our previous study in healthy subjects. We found that repetition impairments were mainly associated with lesions located in the posterior temporoparietal region with a statistical lesion maximum in the periventricular white matter in projection of the dorsal superior longitudinal and arcuate fasciculus. In contrast, lesions associated with comprehension deficits were found more ventral-anterior in the temporoprefrontal region with a statistical lesion maximum between the insular cortex and the putamen in projection of the ventral extreme capsule. Individual lesion overlap with the dorsal fibre tract showed a significant negative correlation with repetition performance, whereas lesion overlap with the ventral fibre tract revealed a significant negative correlation with comprehension performance. To summarize, our results from patients with acute stroke lesions support the claim that language is organized along two segregated dorsal ventral streams. Particularly, this is the first lesion study demonstrating that task performance on auditory comprehension measures requires an interaction between temporal and prefrontal brain regions via the ventral extreme capsule pathway. Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013 Keywords: stroke; voxelwise lesion-behaviour mapping; extreme capsule; superior longitudinal fascicle; arcuate fascicle Abbreviation: VLBM = voxelwise lesion-behaviour mapping Received November 29, Revised November 19, Accepted November 26, 2012 ß The Author (2013). Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

108 620 Brain 2013: 136; D. Kümmerer et al. Introduction Current models on the functional neuroanatomy of language favour an organization along two processing streams: a ventral stream that is responsible for mapping sound onto meaning and a dorsal stream that is involved in mapping sound onto articulation (Wise, 2003; Hickok and Poeppel, 2007; Rauschecker and Scott, 2009; Weiller et al., 2011). Using a combination of functional MRI and diffusion-tensor imaging-based probabilistic tractography (Kreher et al., 2008) in healthy subjects, Saur et al. (2008) identified white matter fibre tracts connecting activated cortical regions during repetition of pseudowords and comprehension of short sentences, two language tasks preferentially involving either the dorsal or ventral language processing stream. The authors found that temporofrontal interaction during repetition of pseudowords is subserved by the dorsal arcuate and superior longitudinal fascicle, connecting the superior temporal lobe and premotor cortices in the frontal lobe. In contrast, temporofrontal interaction during language comprehension is mediated by the ventral extreme capsule, connecting the middle temporal lobe and the ventrolateral prefrontal cortex. These results are in line with previous tractography studies (Parker et al., 2005; Anwander et al., 2007; Frey et al., 2008) demonstrating the importance of at least two distinct ventral and dorsal long-distant white matter association tracts for language processing. Building upon this neuroanatomical evidence, Ueno et al. (2011) developed a neurocomputational model of the dual stream language framework by combining neuroanatomical information and computational modelling. Brain lesions were simulated by reducing both function and connectivity of the network components (layers). Simulated lesions demonstrated that damage to the layers of the dorsal stream had a greater impact on repetition accuracy, whereas damage to layers of the ventral stream had a stronger impact on comprehension accuracy. Further simulations indicated that model performance of the dual stream architecture was superior compared with a single stream ventral-only architecture (Ueno et al., 2011). If this converging evidence from both structural and functional neuroimaging and computational modelling in favour of a dual stream segregation for language processing holds true, impairments of repetition and comprehension in patients with acute aphasia should correlate with lesions of either the dorsal or ventral stream. To test this hypothesis, we conducted a voxelwise lesion-behaviour mapping (VLBM; Rorden et al., 2007) study in a large cohort of 100 acute stroke patients. We decided for acute stroke, as in this early phase, structure function relationships in the brain are less biased by neuronal reorganization. In a first step, we analysed lesion-behaviour relationships without any previous assumptions using a voxelwise whole-brain analysis correlating the patients repetition and comprehension impairments with the acute brain lesions. Subsequently, we measured the involvement of damage to the underlying white matter fibre tracts derived from healthy subjects. We, thus, computed the overlap of the statistical lesion maps for repetition and comprehension resulting from the VLBM procedure with the functional MRI-defined probabilistic tractography maps of dorsal and ventral white matter fibre tracts reported by Saur et al. (2008). We hypothesized that repetition and comprehension deficits in acute aphasic patients not only depend on cortical damage but also on damage to white matter association tracts. In particular, we expected that lesions to the dorsal arcuate and superior longitudinal fascicle fibres would be related to repetition deficits, whereas lesions to the ventral extreme capsule fibres would predominantly be associated with comprehension deficits. Materials and methods Patients Patients were recruited from the Stroke Unit of the Department of Neurology at the University Medical Centre of Freiburg, Germany. From October 2006 to September 2009, a total of 615 patients who presented with aphasia caused by a (thromb-) embolic stroke of the left-hemisphere were screened for inclusion in the study. Aphasia was diagnosed either with the Aachen Aphasia Bedside Test (Biniek et al., 1992) or (in cases of less severe impairment) with the Aachen Aphasia Test (Huber et al., 1984). From this cohort, 515 patients were excluded because of the following reasons: (i) age 490 years (n = 85); (ii) inability to tolerate MRI examination owing to reduced general health status (n = 138); (iii) previous infarcts (n = 156); (iv) native language other than German (n = 23); (v) any major cognitive impairment other than aphasia (n = 46); and (vi) other reasons e.g. contraindications for MRI, compliance issues or technical problems (n = 67). Finally, we included 100 native German-speaking patients (mean age 62 years, 67 male, 6 left-handed) with acute aphasia caused by ischaemic stroke (Table 1), who were examined on average ( SD) days after onset. We did not explicitly exclude haemodynamic infarcts, in which neural damage may exceed the demarcated infarct (Weiller et al., 1991), and structure function relationship, therefore, may be difficult to be assessed. A retrospective review of the ultrasound examinations revealed high-grade stenosis (480%) or occlusion of the left internal carotid artery in 20 of the 100 patients (14 male). However, the infarct pattern was suggestive of embolic rather than haemodynamic stroke in all of these patients (i.e. these patients showed territorial rather than watershed infarcts or infarcts in the terminal supply area of the deep perforators). In addition, transcranial ultrasound demonstrated sufficient intracranial collateralization. Therefore, these cases were not excluded from analysis. Full written consent was obtained from all subjects. In cases of severe aphasia or paralysis of the right hand, detailed information was given to the patient s relatives. The study was approved by the local ethics committee. Behavioural testing Parallel to MRI, patients were tested with the Aachen Aphasia Bedside Test and Aachen Aphasia Test (Table 1). Since we were seeking a robust and reliable behavioural measure of the patients acute repetition and comprehension impairments, we applied a principle component analysis to a set of 12 repetition and comprehension scores. For repetition, we included the subtest SIREI (singen, reihensprechen; translated: singing, recitation) of the Aachen Aphasia Bedside Test Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

109 Lesion mapping in acute aphasia Brain 2013: 136; Table 1 Demographic data and language scores of all 100 patients Mean (SD) Min/max Principal component analysis 1st component 2nd component Demographic data Age (years) 62 (13) 16/86 Gender (male/female) 67/33 NIHSS 8 (5) 1/22 Lesion volume (ml) 50 (44) 0.4/233 Language scores (number of items) AABT BLIKO (n =10) 80 (25) 0/100 MUMO (n =10) 67 (28) 0/100 SIREI (n = 10)* 61 (34) 0/ IDENT (n = 10)** 68 (30) 0/ BENENN (n =10) 53 (36) 0/100 AAT Token test (n =50) 41 (35) 0/100 Subtest 1 (n = 10)** 55 (42) 0/ Subtest 2 (n = 10)** 42 (42) 0/ Subtest 3 (n = 10)** 31 (39) 0/ Subtest 4 (n =10) 23 (36) 0/100 Subtest 5 (n =10) 21 (33) 0/100 Repetition (n =50) 53 (36) 0/99 Repetition of sounds (n = 10)* 65 (39) 0/ Repetition of nouns (n = 10)* 59 (39) 0/ Repetition of loanwords (n = 10)* 56 (39) 0/ Repetition of compound nouns (n = 10)* 46 (37) 0/ Repetition of sentences (n = 10)* 41 (36) 0/ Writing (n =30) 40 (34) 0/97 Naming (n=40) 41 (35) 0/99 Comprehension (n =40) 49 (30) 0/98 Auditory comprehension of words (n = 10)** 58 (30) 0/ Auditory comprehension of sentences (n = 10)** 48 (31) 0/ Reading comprehension of words (n =10) 51 (35) 0/100 Reading comprehension of sentences (n =10) 42 (34) 0/97 Language scores are given as percentages correct. Subtests written in bold contributed to the principal component analysis for repetition (highlighted with *) and comprehension (highlighted with **). Factor loadings of each subtest on both principal components are given (1st and 2nd components). AABT = Aachen Aphasia Bedside Test with the subtests; AAT = Aachen Aphasia Test; BENENN = naming of objects; BLIKO = prompts for eye and head movement; IDENT = identification of objects; MUMO = prompts of oral movement; NIHSS = National Institute of Health Stroke Scale; SIREI = repetition of automated functions. (as one variable) and the five-item sets of the subtest repetition (as five variables) of the Aachen Aphasia Test. SIREI tests basic speech production abilities by asking the patients to repeat automated functions like singing, counting or greeting. The Aachen Aphasia Test subtest repetition probes repetition of sounds, nouns, loanwords, compound nouns and sentences. For comprehension, we included the subtest IDENT (Identifizieren; translated: identifying) of the Aachen Aphasia Bedside Test (as one variable), the Token Test subtests 1 3 (as three variables) and auditory comprehension on word and sentence level (as two variables). IDENT probes basic auditory comprehension through object identification: patients are confronted with four objects (cup, fork, knife and plate) and are asked to take or point to one of the objects. The subtest auditory comprehension of the Aachen Aphasia Test assesses comprehension on both word and sentence level. This task requires the selection of a target picture out of four presented pictures of varying complexity after auditory prompting. On word level, one of the pictures represents a semantic or phonemic distractor, or, on sentence level, a semantic or syntactic distractor, another picture is thematically related and one is unrelated. The Token Test of the Aachen Aphasia Test probes both auditory comprehension as well as more general cognitive abilities: patients are asked to identify geometrical objects, varying in shape, size and colour. We did not include the Token Test subtests 4 and 5, since these two most complex subtests strongly rely on verbal working memory, a function beyond the mere auditory comprehension component of interest. To summarize, six repetition and six comprehension scores were entered as variables into the principle component analysis. The principle component analysis was calculated with SPSS software (version 20). Principal components were extracted with a varimax rotation to maximize the sum of the variance of the loading vectors. Importantly, the number of resulting principle components was not pre-determined in the principle component analysis set-up. Nevertheless, the analysis resulted in two principle components (Table 1) from which the Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

110 622 Brain 2013: 136; D. Kümmerer et al. individual single factor loadings were used as behavioural variables in the VLBM analyses. The two principle components represent the functions of interest labelled as auditory repetition and comprehension as best as detectable with aphasia tests in a cohort of stroke patients with acute aphasia. The rationale to include subtests from the Aachen Aphasia Bedside Test and Aachen Aphasia Test was to provide test material for a broad range of impairments. To further characterize each patient s language impairment, severity [mild (I), moderate (II) and severe (III)], fluency (fluent versus non-fluent) and type of aphasia (global, Broca, anomic, Wernicke, non-classifiable, residual) as indicated by the Aachen Aphasia Test were evaluated (Fig. 1). Although the type of aphasia is usually not stable in the early phase after stroke, this information may provide a basic estimate of the patient s impairment. Magnetic resonance imaging data acquisition MRI data were obtained on a 3 T TIM Trio scanner (Siemens). For diffusion-weighted imaging, we used a standard sequence (23 slices, matrix = pixel, voxel size = mm 3, repetition time = 3.1 s, echo time = 79 ms, flip angle = 90, six diffusion-encoding gradient directions with a b-factor of 1000 s/mm 2 ). Lesions were delineated on the averaged diffusion-weighted images. As a prerequisite for spatial normalization, a high-resolution T 1 anatomical scan was obtained for each patient (160 slices, matrix = pixel, voxel size = 1 1 1mm 3, repetition time = 2.2 s, echo time = 2.6 ms). Lesion analysis In a first step, a rough delineation of the diffusion-weighted imaged lesion was performed using a customized region of interest toolbox implemented in the SPM 8 software package ( ac.uk/spm/software/spm8). We applied individual intensity thresholds to ensure that the resulting lesion maps best covered the diffusion-restricted tissue. Subsequently, individual lesion maps were spatially normalized using the normalization parameters obtained from the individual co-registered T 1 scan. Finally, individual lesion maps were binarized and registered to the Montreal Neurological Institute (MNI) template brain (voxel size mm 3 ). The resulting images were manually inspected by two independent investigators and compared with the original lesions to ensure that our procedure performed correctly. For VLBM, we used the non-parametric mapping software (Rorden et al., 2007) implemented in MRIcron ( mricro/mricron/stats.html). Non-parametric testing was chosen, as behavioural data were not normally distributed (Supplementary Fig. 1). Specifically, we performed the Brunner Munzel test, a rank test for continuous behavioural variables and binary images to identify lesioned voxels associated with repetition or comprehension deficits. The resulting maps display voxels with a significant difference in the distribution of the behavioural measure depending on whether the voxel was lesioned. To increase statistical power, only voxels affected in at least 10 patients were considered for analysis. This resulted in lesion maps for repetition and comprehension. Finally, we computed two different logistic regression analyses. In the first one, lesion size was included to account for a potential correlation of lesion size with severity of impairment. In the second one, we included the concomitant opposite deficit (i.e. comprehension in the lesion map for repetition and vice versa) as covariates of no interest, since only few patients of our sample presented with an isolated deficit of either comprehension or repetition but rather showed some degree of impairment of both functions. The statistical threshold was set to P = 0.01 (using a false discovery rate correction for multiple comparisons). Coordinates of lesion maxima are reported in MNI space. Percentage of white and grey matter voxels To determine the percentage of white and grey matter voxels, we segmented the MNI template into grey and white matter using the segmentation routine in SPM 8. The percentage of overlap of white and grey matter tissue with the statistical lesion maps for repetition and comprehension, respectively, was determined by using MRIcron software (Rorden et al., 2007). Damage to ventral and dorsal association tracts To quantify damage to the ventral and dorsal long-distant fibre tracts, we calculated the overlap of our lesion maps for repetition and comprehension with the probability maps of the Saur et al. (2008) study. In that work, we combined functional MRI and diffusion-tensor imaging in healthy subjects to identify the most probable white matter fibre tracts that connect activated cortical regions in repetition and comprehension. From that study, we took 32 individual, spatially normalized probability maps of eight different region-to-region connections, four defined in the repetition and comprehension experiment, respectively. The fibre tracking procedure has been described in detail previously (Saur et al., 2008; 2010). Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013 Figure 1 Behavioural data of 100 stroke patients with acute aphasia 3 days post stroke. Histograms of (A) severity [mild (I), moderate (II) and severe (III)], (B) fluency (fluent, non-fluent), and (C) type of aphasia as indicated by the Aachen Aphasia Test (non-class = non-classifiable).

111 Lesion mapping in acute aphasia Brain 2013: 136; Each spatially normalized region-to-region probability map was thresholded using a value of This value was generated empirically from the distribution observed in a large sample of region-to-region probability maps in our previous study (Saur et al., 2008). The resulting binary maps of each region-to-region connection were summed across subjects to produce group variability maps (Newton et al., 2006). In these maps, the voxel intensity ranged from 1 to 32, indicating spatial overlap between subjects. These variability maps were again thresholded at an arbitrary value of 75%, indicating that in the surviving voxels, a connection was present in 24 of the 32 subjects. As our study focuses on ventral and dorsal fibre systems rather than region-to-region connections, we calculated ventral and dorsal composite tracts. The ventral composite tract consisted of the four region-to-region connections between the anterior and posterior middle temporal gyrus and the ventrolateral prefrontal cortex (pars orbitalis and triangularis of the inferior frontal gyrus) defined in the comprehension experiment. In contrast, the dorsal composite tract consisted of the four connections between the anterior and posterior superior temporal gyrus and the premotor cortex (pars opercularis of the inferior frontal gyrus and dorsal premotor cortex) defined in the repetition experiment. The number of overlapping voxels between our statistical lesion maps and the ventral and dorsal composite tracts in the left-hemisphere was determined with MRIcron. Relative fibre damage was calculated by dividing the overlap volume by the total tract volume. In addition, a non-parametric regression analysis was performed between individual overlap of each patient s ischaemic lesion with the ventral and dorsal fibre systems and each patient s comprehension and repetition deficit, respectively. Thus, tract integrity was not tested using probabilistic tracking directly in the patient data but rather by taking the probabilistic tracking data for each fibre system from healthy subjects and overlapping this with each patient s structural lesion. Results Demographic and behavioural results Patients demographic and behavioural data are given in Table 1. Descriptive statistics of the different subtests of the Aachen Aphasia Bedside Test and the Aachen Aphasia Test demonstrate that all language domains were equally affected across patients. Histograms of severity, fluency and type of aphasia show that most patients presented with severe language impairment (Fig. 1A), non-fluent aphasia (Fig. 1B) and global aphasia (Fig. 1C). Notably, the variance of the different subtests reflects that the analysis encompassed both patients with no or slight impairments and patients with severe deficits in different language functions. The principle component analysis across the 12 repetition and comprehension scores revealed two distinct components that could be assigned either to the repetition or comprehension tests based on the correlations of the factor loadings with the respective test scores (Table 1). The Bartlett s test of sphericity indicated that our data were adequate for factor analysis. The first component explained 82 93% and the second component 72 89% of the total variance introduced by the repetition and comprehension scores, respectively. Lesion volume showed a moderate negative correlation with the repetition (r = 0.41) and comprehension (r = 0.49) scores (Spearman rank correlation, P ), whereas factor loadings for repetition and comprehension were not correlated with each other (r = 0.012, P=0.9). Voxelwise lesion-behaviour mapping analysis for repetition and comprehension deficits Figure 2A displays the lesion overlap based on the binary normalized lesion maps of all patients. Maximum lesion overlap was found in subcortical areas in the vascular territory of the lenticular-striatal arteries. Figure 2B and C shows the VLBM results of the Brunner Munzel test. Lesions associated with repetition deficits were located more dorsal-posterior in the temporoparietal region, whereas lesions associated with comprehension deficits were found more ventral-anterior in the temporoprefrontal region. Impairments of repetition (Fig. 2B) were associated with lesions of the superior and middle temporal gyrus, the parietal operculum, primary sensory-motor and premotor cortex, posterior insular cortex as well as large subcortical tissue. The statistically most significant voxels were found in the deep white matter of the frontal semioval centre ( 36, 20, 28; z = 9.5) and the posterior temporal cortex ( 30, 24, 8; z = 8.7) in projection of the arcuate and superior longitudinal fascicle fibres, respectively, and in the posterior most part of the insular cortex ( 38, 12, 1; z = 7.1). Lesions associated with comprehension deficits (Fig. 2C) involved the superior and middle temporal gyrus, the inferior frontal gyrus, the insular cortex and large parts of subcortical tissue including subinsular and periventricular white matter and the basal ganglia. The statistically most significant voxels were located in the ventral most part of the anterior insular cortex (insular apex; 33, 17, 17; z = 8.5) and the deep white matter between the insular cortex and the putamen in projection to the ventral extreme capsule fibres ( 26, 7, 15; z = 7.3). Figure 3 shows the results of the logistic regression analysis. Because factor loadings for repetition and comprehension were not correlated with each other, lesion maps look similar to those of the Brunner Munzel test. Although overall z-values were lower, lesion maxima were almost identical to those in the Brunner Munzel tests. This latter analysis was conducted because only few patients presented with a comprehension deficit without any repetition impairment and vice versa. Using lesion volume as a covariate of no interest, no significant voxels were found for both repetition and comprehension (not displayed). Note that a disadvantage of this method is that it has low statistical power when the anatomical structures relevant for a specific function correlate with lesion size (Karnath et al., 2004). Nevertheless, the additional analyses underline the robustness of our results demonstrating a spatial dissociation of the subcortical lesion maxima for repetition and comprehension. Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

112 624 D. Ku mmerer et al. Brain 2013: 136; lesion maps. The colour bar in A indicates the degree of overlap of lesions [e.g. red values indicate that in 50 of 100 subjects (n) tissue was affected by stroke]. (B and C) VLBM maps based on the non-parametric Brunner Munzel test of repetition (B) and of comprehension (C) deficits in 100 acute aphasic stroke patients. Colour bars indicate Z-scores at P , FDR corrected. Coordinates are reported in MNI space. Figure 3 Lesion maps (n = 100) of the logistic regressions for repetition with the covariate comprehension (A) and for comprehension with the covariate repetition (B). Colour bars indicate Z-scores at P , FDR corrected. Damage of grey versus white matter For the VLBM lesion map of repetition, we found an overlap of 62% with the grey matter portion and of 50% with the white matter portion of the segmented MNI brain. Comparably, the lesion map for comprehension overlapped to 62% with the grey and to 59% with the white matter segment. Note that some tissue at the border, between white and grey matter, was assigned to both tissue classes. Although this shows that both grey and white matter were affected to a similar degree, lesion maxima were located subcortically. Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013 Figure 2 Lesion overlap and VLBM lesion maps for repetition and comprehension. (A) Lesion overlap is displayed as summarized binary

113 Lesion mapping in acute aphasia Brain 2013: 136; Figure 4 Overlap of the dorsal (in blue) and the ventral (in red) long-distant association tracts from Saur et al. (2008), with the statistical lesion maps (grey) for repetition (A and B) and comprehension (C and D) derived from either the Brunner Munzel test (A and C) or the logistic regression analysis (B and D). Scatterplots display the correlation of individual repetition (REP) performance and dorsal lesion volume (E) and comprehension (COMP) performance and ventral lesion volume (F); behavioural variables represent the individual principle component analysis factor loadings (Z-scores). Lesion volume is given in millilitres. Damage to ventral and dorsal fibre tracts An overlap of the statistical lesion map for repetition with the ventral and dorsal association tracts showed that 51% of the dorsal fibre system and 14% of the ventral fibre system were affected (Fig. 4A). In contrast, the statistical lesion map for comprehension included 51% of the ventral fibre system but only 22% of the dorsal fibre system (Fig. 4C). This dissociation was also present when we co-varied out the concomitant opposite deficit in the logistic regression analysis. Here, we found that the statistical lesion maps for repetition overlapped to 27% with the dorsal and to 5% with the ventral fibre system (Fig. 4B). In contrast, the statistical lesion map for comprehension overlapped to 39% with the ventral and to 10% with the dorsal fibre system (Fig. 4D). Significant negative relationships were found in the regression analyses between individual damage to dorsal association tracts (i.e. dorsal lesion volume ) and repetition performance (Spearman rank correlation coefficient r = 0.45, P , Fig. 4E) and for damage to ventral association tracts (i.e. ventral lesion volume ) and comprehension performance (Spearman rank correlation coefficient r = 0.49, P , Fig. 4F). Since small lesion overlap affecting the whole-tract diameter might have a greater impact on the impairment compared with a larger overlap along the tract, it is reasonable that this correlation is only moderate. Discussion In this study, we used VLBM in a large sample of aphasic stroke patients to identify brain structures associated with acute impairments of repetition and comprehension. We found a spatial Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

114 626 Brain 2013: 136; D. Kümmerer et al. dissociation of the lesion maps: comprehension deficits were associated with temporoprefrontal brain damage, whereas repetition impairments were correlated with damage to the temporoparietal region. Moreover, within these clusters, lesion maxima were found predominantly in subcortical tissue with a significant correlation of repetition deficits with damage to the dorsal superior longitudinal and arcuate fascicle pathway and comprehension impairments with damage to the ventral extreme capsule pathway. Thus, our study provides lesion evidence for the implementation of language in a dual dorsal ventral brain network. Besides these implications for understanding language processing in the healthy brain, our results provide important insights into the pathophysiological mechanisms causing acute aphasia in patients with stroke. From a cognitive linguistic point of view, repetition and comprehension subsume a number of distinct operations. Although we cannot isolate these operations based on the tests we used, we will discuss our results in the context of the cognitive processes that are involved when performing the different aphasia subtests. The comprehension score consisted of tests that confronted the patient with a set of competing items from which the target item had to be selected after verbal prompting. This task mainly includes the lexical-semantic analysis of the verbal command or question and a subsequent target selection. As demonstrated by a number of functional imaging studies (for a meta-analysis see Vigneau et al., 2006), lexical-semantic knowledge is stored in the temporal lobe. This region serves as a lexical interface, linking phonological and semantic information in a sound-to-meaning interface network (Hickok and Poeppel, 2007). Most studies indicate a left-dominant organization of this network with some differences in the computations carried out in both hemispheres (Hickok and Poeppel, 2007). Executive semantic processing (e.g. selection among alternatives) involves the ventrolateral prefrontal cortex (Thompson-Schill et al., 1997; Whitney et al., 2011) and requires a strong functional temporofrontal interaction. Our lesion map for comprehension revealed involvement of the ventrolateral prefrontal cortex as well as the (anterior) temporal lobe (Fig. 2C). Anatomical connectivity between these regions is mediated by the ventral extreme capsule fibres, which connect the temporal cortex with the ventrolateral prefrontal cortex through a direct pathway running between the insular cortex and the putamen (Schmahmann et al., 2007; Frey et al., 2008; Makris and Pandya, 2009). This corresponds to the location of the statistical peak in our lesion map for comprehension (Fig. 2C). Although our lesion study lacks the spatial resolution to distinguish the external from the extreme capsule (being just separated by a thin layer of grey matter, the claustrum); tracing studies in monkeys (Petrides and Pandya, 2007; Schmahmann et al., 2007) suggest that this temporoprefrontal connection is mediated via the extreme capsule, whereas the external capsule belongs to corticostriatal projection systems (see also Saur et al., 2009). Further evidence for the functional relevance of a ventral temporoprefrontal pathway comes from intraoperative electrical stimulation studies, demonstrating that stimulation of this pathway provokes semantic paraphasias (Duffau et al., 2005). While the selection of a target from a set of competing alternatives represents a metalinguistic task, natural language comprehension requires the online evaluation of novel language input, for instance, whether we agree on something or not, or whether something is true or not (Hagoort et al., 2004). We suggest that in language comprehension, the temporoprefrontal interaction through the extreme capsule fibres is essential for this instant evaluation of language input. The repetition score included tasks of overt repetition of verbally presented items that differed in their processing demands on verbal short-term memory and articulatory complexity. Computationally, repetition of speech requires the transformation of auditory input into articulatory motor output that is implemented through a close interaction between temporoparietal regions and the premotor cortex (Warren et al., 2005). It was recently argued that this sensorimotor integration process includes an internal feedback-control loop that allows the auditory system to define the target of the speech output (Hickok, 2012). Previous studies have identified a region in the Sylvian fissure at the parietotemporal boundary (area Spt) as the key region that supports sensory-motor integration for speech (Hickok et al., 2003; Warren et al., 2005; Tourville et al., 2008; Hickok, 2009; Baldo et al., 2012). This fits well with our lesion map for repetition, including extensive damage to the temporoparietal junction as well as premotor regions in the frontal cortex (Fig. 2B). Long-distant interaction between these regions is enabled by the arcuate and superior longitudinal fascicle fibres (Petrides and Pandya, 1988; Schmahmann et al., 2007; Frey et al., 2008), the location of the statistical maximum in our lesion map for repetition. This converges with the results of a recent VLBM study by Fridriksson et al. (2010), who investigated speech repetition in a sample of 45 patients with acute stroke. That study reported a comparable location for repetition deficits with a lesion maximum in the white matter underlying the left supramarginal gyrus. Functionally, this auditory-motor integration stream is especially important for the processing of novel stimuli, e.g. during language acquisition, the development of a new vocabulary or sensory guidance of the production of infrequent or phonologically complex word forms. Likewise, it has been suggested that verbal short-term memory is embedded in the same auditory-motor integration network (Shallice and Warrington, 1977; Hickok, 2009). In a recent study on the structural connectivity of different insular subregions, Cloutman et al. (2012) argued that the posterior insula, among others, is associated with the translation of heard phonetic sound sequences into vocal tract motor patterns, whereas the anterior insula is rather engaged in mapping information onto conceptual representations. This converges well with our findings of an anterior posterior dissociation of the insular region within our lesion maps, with the anterior insula being solely included in the lesion map for comprehension, whereas lesions to the posterior insula and the underlying white matter revealed a strong association with repetition impairments (Fig. 2B and C). When comparing the overlap estimations of the Brunner Munzel lesion maps with the ventral and dorsal fibre tracts, however, we found remarkable damage to both tracts in repetition and comprehension impairments (Fig. 4A and C). This reflects the clinical situation in acute stroke, where one usually observes variable combinations of symptoms rather than isolated deficits of a specific language function. In addition, impairments influence each other, i.e. impaired comprehension affects the repetition Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

115 Lesion mapping in acute aphasia Brain 2013: 136; performance and vice versa. Thus, a strong interaction between both streams must be assumed (Weiller et al., 2011). This is in line with the neurocomputational study of Ueno et al. (2011), which demonstrated that both streams contribute to some extent to each language task arguing for a graded division of labour. Especially with regard to word repetition, the model makes use of both the ventral and dorsal stream to boost repetition performance of words. Nevertheless, the use of logistic regression analyses enabled us to co-vary out the contribution of the concomitant opposite deficit and experimentally disentangle both functions. In the resulting lesion maps, the spatial dissociation remained preserved (Fig. 3A and B). Again, the lesion map for comprehension overlapped to a greater degree with the ventral extreme capsule/external capsule fibres, whereas the lesion map for repetition overlapped to a greater degree with the dorsal arcuate and superior longitudinal fascicle fibres (Fig. 4B and D). A regression analysis of individual lesion overlap with either the ventral or dorsal fibre systems and individual comprehension or repetition impairment further stressed the specific functional contribution of both pathways (Fig. 4E and F). In addition to demonstrating the functional relevance of the ventral and dorsal pathways for auditory comprehension and repetition, our findings also have implications for understanding the pathophysiology of acute aphasia after ischaemic stroke. The subcortical lesion maxima demonstrate that disconnection represents an important pathophysiological mechanism provoking acute comprehension and repetition impairments. Long-distance association fibres represent strategic network components, which in case of their disruption, may cause a dysfunction in functionally dependent, remote cortical brain regions (i.e. diaschisis; Monakow, 1885; Price et al., 2001). Disconnection might provoke a global network breakdown causing the clinical syndrome of acute, global aphasia. Indeed, a substantial number of patients in our study presented with severe and/or global aphasia (Fig. 1). This does not imply that acute aphasia represents a pure disconnection syndrome. Rather, our lesion maps demonstrate that besides damage to cortical temporofrontal key regions, white matter damage critically contributes to the acute language impairment. Despite global network dysfunction in acute aphasia, the high statistical power within subcortical regions resulting from large subcortical lesion overlap allows us to demonstrate specific structure function relationships for white matter fibre tracts. The large subcortical lesion overlap in acute stroke can be attributed to the vascular architecture of the middle cerebral artery (Phan et al., 2005). In contrast to the greater heterogeneity of the cortical lesions owing to the highly variable leptomeningeal blood supply, occlusion of the lenticulostriate arteries has been shown to produce a rather uniform type of infarction (Weiller et al., 1990). As subcortical aphasia often recovers well, this lesion type might contribute less to lesion studies performed in chronic aphasia (Dronkers, 1996; Bates et al., 2003; Schwartz et al., 2009). Consequently, we argue that the contribution of white matter fibre damage to language impairments might have been underestimated in previous chronic VLBM studies. It should be borne in mind that subcortical lesions can be accompanied by cortical hypoperfusion, which, in turn, might contribute to the deficit in acute stroke (Weiller et al., 1993; Hillis et al., 2002; Saur et al., 2006a). Both cortical hypoperfusion as well as the previously described diaschisis might lead to a potential overestimation of the structure function relationship in acute lesion studies. That is, the function that is associated with the subcortical lesion might effectively be a cortical function. On the other hand, an important advantage of investigating acute ischaemic lesions with VLBM is the absence of any confounding neural long-term reorganization that might substantially change the neural representation of language functions (Weiller et al., 1995; Crinion and Price, 2005; Saur et al., 2006b; Leff et al., 2009; Ochfeld et al., 2010). In chronic VLBM studies, the putative function of the lesioned area might be significantly underestimated, as other brain regions might have taken over (part of) the function of the lesioned area. Thus, chronic lesion studies reveal the location of the persistent impairment. These fundamental differences between acute and chronic lesion studies might also resolve some discrepancies in the lesion patterns between our study and previous chronic lesion studies which, for instance, located auditory comprehension deficits more posteriorly (Bates et al., 2003; Dronkers et al., 2004). It seems likely that patients with frontal lesions and/or frontal disconnection show better recovery from comprehension impairments than those with temporal lesions. In future VLBM studies, longitudinal study designs should aim at examining both acute and chronic lesion effects in patients with aphasia to unveil changes in structure function relationships over time. Clinically, it would be of great interest to relate the acute infarction to the (residual) language deficits in the chronic stage to detect patterns of brain damage associated with good versus bad recovery as previously demonstrated for neglect after a right-hemisphere lesion (Karnath et al., 2011). To summarize, our VLBM analyses allowed us to identify brain regions involved in acute repetition and comprehension impairments. The subcortical lesion maxima provide evidence for the importance of the dorsal superior longitudinal and arcuate fascicle fibres for repetition and the ventral extreme capsule fibres for comprehension, and thus stress the differential contribution of each pathway. Two clinical syndromes of classical aphasiology, conduction aphasia and transcortical sensory aphasia best reflect this division of labour (Ueno et al., 2011). Conduction aphasia is characterized by outstanding deficits in repetition, whereas comprehension remains largely preserved. In contrast, transcortical sensory aphasia is characterized by impaired comprehension, with largely preserved repetition abilities. Our subcortical lesion maxima suggest that in both syndromes, damage to either the dorsal or ventral white matter fibre tracts (i.e. disconnection) contributes to the core symptoms of these syndromes. Funding Bundesministerium für Bildung und Forschung [BMBF-research collaboration Mechanisms of brain reorganization in the language network (01GW0661)], Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, WE1352/14-1 to C.W. and HA 6314/1-1 to G.H.) and the European Union FP 7 research program (PLASTICISE, Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

116 628 Brain 2013: 136; D. Kümmerer et al ). D.S. is supported by a Scholar Award of the James S. McDonnell Foundation (Function, dysfunction and repair of language networks). Supplementary material Supplementary material is available at Brain online. References Anwander A, Tittgemeyer M, von Cramon DY, Friederici AD, Knosche TR. Connectivity-based parcellation of Broca s area. Cereb Cortex 2007; 17: Baldo JV, Katseff S, Dronkers NF. Brain regions underlying repetition and auditory-verabal short-term memory deficits in aphasia: evidence from voxel-based lesion symptom mapping. Aphasiology 2012; 26: Bates E, Wilson SM, Saygin AP, Dick F, Sereno MI, Knight RT, et al. Voxel-based lesion-symptom mapping. Nat Neurosci 2003; 6: Biniek R, Huber W, Glindemann R, Willmes K, Klumm H. The Aachen Aphasia Bedside Test criteria for validity of psychologic tests. Nervenarzt 1992; 63: Cloutman LL, Binney RJ, Drakesmith M, Parker GJ, Lambon Ralph MA. The variation of function across the human insula mirrors its patterns of structural connectivity: evidence from in vivo probabilistic tractography. Neuroimage 2012; 59: Crinion J, Price CJ. Right anterior superior temporal activation predicts auditory sentence comprehension following aphasic stroke. Brain 2005; 128: Dronkers NF. A new brain region for coordinating speech articulation. Nature 1996; 384: Dronkers NF, Wilkins DP, Van Valin RD Jr, Redfern BB, Jaeger JJ. Lesion analysis of brain areas involved in language comprehension. Cognition 2004; 92: Duffau H, Gatignol P, Mandonnet E, Peruzzi P, Tzourio-Mazoyer N, Capelle L. New insights into the anatomo-functional connectivity of the semantic system: a study using cortico-subcortical electrostimulations. Brain 2005; 128: Frey S, Campbell JS, Pike GB, Petrides M. Dissociating the human language pathways with high angular resolution diffusion fiber tractography. J Neurosci 2008; 28: Fridriksson J, Kjartansson O, Morgan PS, Hjaltason H, Magnusdottir S, Bonilha L, et al. Impaired speech repetition and left parietal lobe damage. J Neurosci 2010; 30: Hagoort P, Hald L, Bastiaansen M, Petersson KM. Integration of word meaning and world knowledge in language comprehension. Science 2004; 304: Hickok G, Buchsbaum B, Humphries C, Muftuler T. Auditory-motor interaction revealed by fmri: speech, music, and working memory in area Spt. J Cogn Neurosci 2003; 15: Hickok G, Poeppel D. The cortical organization of speech processing. Nat Rev Neurosci 2007; 8: Hickok G. Computational neuroanatomy of speech production. Nat Rev Neurosci 2012; 13: Hickok G. The functional neuroanatomy of language. Phys Life Rev 2009; 6: Hillis AE, Wityk RJ, Barker PB, Beauchamp NJ, Gailloud P, Murphy K, et al. Subcortical aphasia and neglect in acute stroke: the role of cortical hypoperfusion. Brain 2002; 125: Huber W, Poeck K, Willmes K. The Aachen Aphasia Test. Adv Neurol 1984; 42: Karnath HO, Fruhmann Berger M, Kuker W, Rorden C. The anatomy of spatial neglect based on voxelwise statistical analysis: a study of 140 patients. Cereb Cortex 2004; 14: Karnath HO, Rennig J, Johannsen L, Rorden C. The anatomy underlying acute versus chronic spatial neglect: a longitudinal study. Brain 2011; 134: Kreher BW, Schnell S, Mader I, Il yasov KA, Hennig J, Kiselev VG, et al. Connecting and merging fibres: pathway extraction by combining probability maps. Neuroimage 2008; 43: Leff AP, Schofield TM, Crinion JT, Seghier ML, Grogan A, Green DW, et al. The left superior temporal gyrus is a shared substrate for auditory short-term memory and speech comprehension: evidence from 210 patients with stroke. Brain 2009; 132: Makris N, Pandya DN. The extreme capsule in humans and rethinking of the language circuitry. Brain Struct Funct 2009; 213: Monakow v. Neue experimentelle Beiträge zur Anatomie der Schleife: vorläufige Mittheilung. 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A digital map of middle cerebral artery infarcts associated with middle cerebral artery trunk and branch occlusion. Stroke 2005; 36: Price CJ, Warburton EA, Moore CJ, Frackowiak RS, Friston KJ. Dynamic diaschisis: anatomically remote and context-sensitive human brain lesions. J Cogn Neurosci 2001; 13: Rauschecker JP, Scott SK. Maps and streams in the auditory cortex: nonhuman primates illuminate human speech processing. Nat Neurosci 2009; 12: Rorden C, Karnath HO, Bonilha L. Improving lesion-symptom mapping. J Cogn Neurosci 2007; 19: Saur D, Buchert R, Knab R, Weiller C, Rother J. Iomazenil-single-photon emission computed tomography reveals selective neuronal loss in magnetic resonance-defined mismatch areas. Stroke 2006a; 37: Saur D, Kellmeyer P, Weiller C. Reply to Yamada: the extreme capsule is the ventral pathway for language. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: E15. Saur D, Kreher BW, Schnell S, Kummerer D, Kellmeyer P, Vry MS, et al. Ventral and dorsal pathways for language. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: Saur D, Lange R, Baumgaertner A, Schraknepper V, Willmes K, Rijntjes M, et al. Dynamics of language reorganization after stroke. Brain 2006b; 129: Saur D, Schelter B, Schnell S, Kratochvil D, Kupper H, Kellmeyer P, et al. Combining functional and anatomical connectivity reveals brain networks for auditory language comprehension. Neuroimage 2010; 49: Schmahmann JD, Pandya DN, Wang R, Dai G, D Arceuil HE, de Crespigny AJ, et al. Association fibre pathways of the brain: parallel observations from diffusion spectrum imaging and autoradiography. Brain 2007; 130: Schwartz MF, Kimberg DY, Walker GM, Faseyitan O, Brecher A, Dell GS, et al. Anterior temporal involvement in semantic word retrieval: voxel-based lesion-symptom mapping evidence from aphasia. Brain 2009; 132: Shallice T, Warrington EK. Auditory-verbal short-term memory impairment and conduction aphasia. Brain Lang 1977; 4: Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

117 Lesion mapping in acute aphasia Brain 2013: 136; Thompson-Schill SL, D Esposito M, Aguirre GK, Farah MJ. Role of left inferior prefrontal cortex in retrieval of semantic knowledge: a reevaluation. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94: Tourville JA, Reilly KJ, Guenther FH. Neural mechanisms underlying auditory feedback control of speech. Neuroimage 2008; 39: Ueno T, Saito S, Rogers TT, Lambon Ralph MA. Lichtheim 2: synthesizing aphasia and the neural basis of language in a neurocomputational model of the dual dorsal-ventral language pathways. Neuron 2011; 72: Vigneau M, Beaucousin V, Herve PY, Duffau H, Crivello F, Houde O, et al. Meta-analyzing left hemisphere language areas: phonology, semantics, and sentence processing. Neuroimage 2006; 30: Warren JE, Wise RJ, Warren JD. Sounds do-able: auditory-motor transformations and the posterior temporal plane. Trends Neurosci 2005; 28: Weiller C, Bormann T, Saur D, Musso M, Rijntjes M. How the ventral pathway got lost: and what its recovery might mean. Brain Lang 2011; 118: Weiller C, Isensee C, Rijntjes M, Huber W, Muller S, Bier D, et al. Recovery from Wernicke s aphasia: a positron emission tomographic study. Ann Neurol 1995; 37: Weiller C, Ringelstein EB, Reiche W, Buell U. Clinical and hemodynamic aspects of low-flow infarcts. Stroke 1991; 22: Weiller C, Ringelstein EB, Reiche W, Thron A, Buell U. The large striatocapsular infarct. A clinical and pathophysiological entity. Arch Neurol 1990; 47: Weiller C, Willmes K, Reiche W, Thron A, Isensee C, Buell U, et al. The case of aphasia or neglect after striatocapsular infarction. Brain 1993; 116 (Pt 6): Whitney C, Kirk M, O Sullivan J, Lambon Ralph MA, Jefferies E. The neural organization of semantic control: TMS evidence for a distributed network in left inferior frontal and posterior middle temporal gyrus. Cereb Cortex 2011; 21: Wise RJ. Language systems in normal and aphasic human subjects: functional imaging studies and inferences from animal studies. Br Med Bull 2003; 65: Downloaded from at Universitatsbibliothek Freiburg i. Br. on April 2, 2013

118 Supplementary Information (SI): Damage to ventral and dorsal language pathways in acute aphasia SI-Figure 1: Distribution of voxels related to impairments of repetition and comprehension SI-Figure 1: Parametric tests such as the Student s t-test require that data are normally distributed. For the current study, normality of the language scores has to be tested for every voxel separately and separately for subjects with and without a lesion at a given voxel. To this end, the Shapiro-Wilk test was used to test for non-normality and only included voxels where the smaller group (impaired or unimpaired voxel) included at least 10 individuals. As shown in the figure, the Shapiro-Wilk test was significant for virtually all voxels when distribution of the repetition scores (panel A) or comprehension scores (panel B) was tested. The reasons for that are mainly, that the behavioural test scores by themselves are not normally distributed and this effect increases by separating subjects into the subgroups. Colour bars indicate p-values. Coordinates are reported in MNI space.

119 Manuskript 4

120 Longitudinal recovery of repetition and comprehension in aphasic stroke patients Dorothee Kümmerer 1, Philipp Kellmeyer 1, Irina Mader 2, Cornelius Weiller 1 Saur 1 & Dorothee Departments of Neurology 1 Germany and Neuroradiology 2, University Medical Center Freiburg, Introduction Repetition (REP) and comprehension (COMP) are two prototypical tasks which preferentially involve dorsal and ventral processing streams: REP is subserved by a temporal-premotor network which interacts via a dorsal pathway along the arcuate and superior longitudinal fascicle (AF/SLF), while COMP involves a temporal-prefrontal network which interacts via a ventral pathway along the extreme capsule (EmC) (Saur et al., 2008). In the present study, we investigated the longitudinal recovery of REP and COMP in aphasic stroke patients within these neuroanatomical frameworks. Methods We report preliminary data of three aphasic patients (P1-P3), who suffered from an embolic stroke of the left MCA-territory. Within one year post stroke, six consecutive examinations (Ex1-Ex6) were performed from the acute to the chronic phase. At each examination patients were investigated with an fmri REP and COMP task. From an aphasia test battery, composite scores for REP and COMP were computed. In single subject repeated measures analyses (SPM8), scores for COMP and REP were correlated with activation in the respective tasks. Results P1 suffered from a left middle MCA infarction affecting central regions as well as the dorsal AF/SLF system (COMP Ex1/Ex6 = 0.71/0.99; REP Ex3/Ex6 = 0.64/0.92). Highest correlation between test scores and activation was found in preserved left frontal areas for both REP and COMP. P2 revealed a left temporo-parietal lesion (COMP Ex1/Ex6 = 0.95/1.00; REP Ex1/Ex6 = 0.20/0.90). In this patient highest correlation between language performance and activation was found in perilesional posterior temporal cortex in both tasks and additional activation in right posterior temporal regions in the REP task. P3 suffered from a left frontal stroke mainly affecting subcortical tissue including the insula and the ventral EmC fiber system (COMP Ex1/Ex5 = 0.53/0.95; REP Ex3/Ex5 = 0.65/0.98).

121 Correlation between test scores and activation was mainly found in perilesional frontal tissue and homologue right frontal areas. Discussion In sum, these preliminary results demonstrate how longitudinal recovery of REP and COMP correlates with activation in perilesional, preserved left as well as homologue right language areas. We propose that functional reconnection of these areas along dorsal and ventral white matter pathways plays an important role for functional recovery. Further investigations of patient subgroups with lesions affecting distinct components of these processing streams are necessary to identify specific patterns of reorganization depending on lesion site and functional impairment. References Saur D, Kreher BW, Schnell S, Kummerer D, Kellmeyer P, Vry MS, Umarova R, Musso M, Glauche V, Abel S, Huber W, Rijntjes M, Hennig J, Weiller C (2008). Ventral and dorsal pathways for language. Proc Natl Acad Sci U S A 105:

122

123 Manuskript 5

124 Brain Advance Access published March 18, 2010 doi: /brain/awq021 Brain 2010: Page 1 of 13 1 BRAIN A JOURNAL OF NEUROLOGY Early functional magnetic resonance imaging activations predict language outcome after stroke Dorothee Saur, 1,2,3 Olaf Ronneberger, 4,5 Dorothee Kümmerer, 1,2 Irina Mader, 2,6 Cornelius Weiller 1,2 and Stefan Klöppel 2,7 1 Department of Neurology, University Medical Centre Freiburg, Freiburg, Germany 2 Freiburg Brain Imaging, University Medical Centre Freiburg, Freiburg, Germany 3 Department of Neurology, University Medical Center Leipzig, Leipzig, Germany 4 Image Analysis Lab, Department of Computer Science, University of Freiburg, Germany 5 Centre for Biological Signalling Studies (bioss), University of Freiburg, Germany 6 Department of Neuroradiology, University Medical Centre Freiburg, Germany 7 Department of Psychiatry and Psychotherapy. Section for Gerontopsychiatry and Section of Experimental Neuropsychiatry, University Medical Centre Freiburg, Freiburg, Germany Correspondence to: Stefan Klöppel, Department of Psychiatry and Psychotherapy, Section of Gerontopsychiatry and Neuropsychology and Section of Experimental Neuropsychiatry, Freiburg Brain Imaging, Hauptstrasse 5, Freiburg, Germany stefan.kloeppel@uniklinik-freiburg.de An accurate prediction of system-specific recovery after stroke is essential to provide rehabilitation therapy based on the individual needs. We explored the usefulness of functional magnetic resonance imaging scans from an auditory language comprehension experiment to predict individual language recovery in 21 aphasic stroke patients. Subjects with an at least moderate language impairment received extensive language testing 2 weeks and 6 months after left-hemispheric stroke. A multivariate machine learning technique was used to predict language outcome 6 months after stroke. In addition, we aimed to predict the degree of language improvement over 6 months. 76% of patients were correctly separated into those with good and bad language performance 6 months after stroke when based on functional magnetic resonance imaging data from language relevant areas. Accuracy further improved (86% correct assignments) when age and language score were entered alongside functional magnetic resonance imaging data into the fully automatic classifier. A similar accuracy was reached when predicting the degree of language improvement based on imaging, age and language performance. No prediction better than chance level was achieved when exploring the usefulness of diffusion weighted imaging as well as functional magnetic resonance imaging acquired two days after stroke. This study demonstrates the high potential of current machine learning techniques to predict system-specific clinical outcome even for a disease as heterogeneous as stroke. Best prediction of language recovery is achieved when the brain activation potential after system-specific stimulation is assessed in the second week post stroke. More intensive early rehabilitation could be provided for those with a predicted poor recovery and the extension to other systems, for example, motor and attention seems feasible. Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010 Keywords: aphasia; stroke; outcome prediction; language impairment; functional magnetic resonance imaging; support vector machine Abbreviations: AAT = Aachen Aphasia Test; DWI = diffusion-weighted imaging; LRS = language recovery score; SVM = support vector machine Received October 2, Revised December 31, Accepted January 13, ß The Author (2010). Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain. All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oxfordjournals.org

125 2 Brain 2010: Page 2 of 13 D. Saur et al. Introduction Prediction of long-term recovery after ischaemic brain damage is an important task for planning rehabilitation and future (professional) life of patients. Early prediction, in particular, is important since it has been suggested that therapeutic interventions are most beneficial when started early after stroke onset (Horn et al., 2005). This idea is fuelled by observations which indicate that the process of brain reorganization starts early, within the first weeks after stroke (Marshall et al., 2000; Saur et al., 2006) and that the highest dynamic of functional recovery is observed in the first months after the event (Demeurisse et al., 1980; Duncan et al., 1992; Laska et al., 2001; Pedersen et al., 2004). Previous studies evaluating prediction of global (i.e. daily live functioning) rather than system-specific (i.e. motor or language abilities) recovery after stroke typically used demographic (e.g. age, gender), clinical (e.g. vascular risk factors, previous stroke, stroke subtype) and behavioural data (e.g. National Institute of Health Stroke Scale) as baseline parameters. Results show that mainly initial stroke severity is associated with a patient s global outcome (Henon et al., 1995; Adams et al., 1999; Weimar et al., 2004). Similarly, studies investigating prediction of system-specific outcome in the language domain indicate that initial severity of language impairment is a highly relevant baseline parameter to distinguish patients with poor from those with favourable language recovery in aphasic stroke (Kertesz and McCabe, 1977; Pedersen et al., 1995, 2004; Laska et al., 2001; Lazar et al., 2008). Although the type of aphasia is predictive for long-term outcome (Demeurisse et al., 1980; Kertesz, 1988), this observation is confounded by the fact that distinct types of aphasia are typically related to a specific degree of impairment (e.g. global aphasia with a severe, conduction aphasia with a less severe disturbance) (Lendrem and Lincoln, 1985). Adding information from neuroimaging to the prediction [e.g. lesion volume, lesion site (usually dichotomized to cortical versus subcortical)] did not significantly improve accuracy of the models for global outcome (Thijs et al., 2000; Johnston et al., 2002, 2007; Hand et al., 2006; Schiemanck et al., 2006) or for system-specific language outcome in aphasic stroke (Pedersen et al., 2004; Lazar et al., 2008). Independently from the system of interest (e.g. language or motor functions) outcome prediction after stroke is of limited clinical relevance in subjects who initially present with very mild symptoms. The reasons are that (i) their impairment might not affect every day life activities; and (ii) that patients with a mild impairment in the acute phase have a good chance of complete recovery (Laska et al., 2001; Lazar et al., 2008; Prabhakaran et al., 2008). In contrast, patients with a more severe deficit might show little, moderate or complete recovery (Jorgensen et al., 1999). That is, in this population recovery contains a greater variance which is not explained by initial stroke severity alone (Duncan et al., 1992; Lazar et al., 2008; Prabhakaran et al., 2008; Marshall et al., 2009). In this study, we sought to identify a diagnostic parameter for early and accurate prediction of language recovery at the individual level in stroke patients with a moderate to severe initial language deficit. To this end, we trained a support vector machine (SVM) with language functional MRI (fmri) data to differentiate between patients with good and bad language recovery 6 months after stroke. SVMs are multivariate pattern classification techniques (Vapnik, 1998) which are capable of learning the categorization of complex, high-dimensional training data and generalize the learned classification rules to unseen data. So far, this technique has been found useful to predict the future course of neurodegenerative and psychiatric disorders based on structural MRI (Teipel et al., 2007; Davatzikos et al., 2008; Klöppel et al., 2009a; Koutsouleris et al., 2009). We used language fmri data as the baseline parameter since this modality has been shown to reflect functionality of the language system even in the early period after stroke (Thulborn et al., 1999; Saur et al., 2006). It can therefore be hypothesized that some of the signal at baseline is also related to language recovery. In this study we predict absolute language performance 6 months after stroke (referred to as outcome ) as well as the change in performance over the same time span (referred to as improvement ). Prediction of both parameters was based on language fmri alone and fmri in combination with behavioural and demographic data. In additional analyses (provided in the online Supplement data) we sought to find the optimal time window and the best imaging modality for baseline evaluation. We therefore explored the usefulness of diffusion-weighted imaging (DWI) and fmri data acquired in the first days after stroke. Materials and methods Study design We report data from subjects who entered different longitudinal fmri studies on language recovery. Baseline data were acquired approximately 12 days (mean 12.5, SD 2.25) post-stroke. Outcome was assessed approximately 6 months after stroke (mean 187.5, SD 47.8 days post-stroke). Baseline parameters included demographic (i.e. age), behavioural, (i.e. language impairment) and fmri data. Patient recruitment We recruited patients from the stroke units of the Departments of Neurology, University Medical Centres Hamburg-Eppendorf and Freiburg. Inclusion criteria included: (i) evidence of aphasia in the Aachen Aphasia Test (AAT); (ii) embolic first time stroke of the left middle cerebral artery-territory; (iii) native language German; and (iv) age 4 80 years. Exclusion criteria were: (i) inability to perform the language-task due to severity of aphasia; (ii) reduced general health status; (iii) hearing deficits; (iv) pronounced small vessel disease; (v) recurrent stroke during the study period; (vi) cognitive impairment other than aphasia; and (vii) any contraindication to MRI. From May 2003 to September 2008, 514 patients with acute aphasic symptoms were screened. 36 consecutive patients met the inclusion criteria and were recruited for the fmri studies (mean age 56.2, SD 15.1; 11 female). Reasons for exclusion of the other 478 patients were (i) severity of aphasia [too mild/too severe n = 75/24 (a too mild Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

126 Outcome prediction in aphasic stroke Brain 2010: Page 3 of 13 3 deficit was given if aphasia was not evident in the AAT and a too severe deficit if informed consent of the patient was not possible)]; (ii) reduced general health status (n = 62); (iii) previous infarcts (n = 61); (iv) large vessel disease with haemodynamic infarctions (n = 12); (v) aetiology (intracerebral haemorrhage, tumour, dementia; n = 107); (vi) age and small vessel disease (n = 54); (vii) hearing deficits (n = 12); (viii) native language other than German (n = 15); (ix) neuropsychological impairments other than aphasia (n = 23); and (x) other, e.g. contraindications for MRI, cooperation, technical problems (n = 31). Language testing The challenge of the behavioural evaluation in a longitudinal recovery study is to capture different degrees of language impairments from the acute to the chronic stage. We tried to solve this problem by combining tests which are evaluated for distinct phases and which capture different severities and impairment features. Our standardized aphasia test-battery included the Aachen Aphasia Bedside Test, the AAT subtests repetition, writing, naming and auditory/reading comprehension (Huber et al., 1984), the Token Test, an analysis of spontaneous speech and the Communicative Effectiveness Index. The Aachen Aphasia Bedside Test is a test designed and validated for the assessment of severely impaired patients in the acute phase after stroke (Biniek et al., 1992), while the Communicative Effectiveness Index is a measure of the functional outcome (Lomas et al., 1989). For an analysis of spontaneous speech we recorded a semi-standardized 10-min interview which was analysed according to the AAT criteria of communicative abilities, articulation and prosody, automated speech, semantic, phonemic and syntactic structure. Scores within each of these five assessments were combined. Task performance in the scanner contributed as a separate language score (see language paradigms for details). Thus, there was a set of six language measures for each patient at each time point. These scores were normalized to a range of 0 1 (score nor ) and averaged into a composite score, the overall language recovery score (LRS) {LRS = [AABT nor + AAT (without TT and SPS) nor +TT nor + SPS nor + CETI nor + Task nor ]/6} with a resulting range between zero and one (where AABT = Aachen Aphasia Bedside Test; TT = Token Test; SPS = spontaneous speech; and CETI = Communicative Effectiveness Index). The LRS represents a reasonable univariate index of the overall level of language impairment and allows for separating patients within a broad range of impairments throughout all stages after stroke. To characterize each patient s language impairment further, severity [mild (I), moderate (II) and severe (III)], fluency (fluent versus non-fluent) and type of aphasia as indicated by the AAT were evaluated at baseline and outcome. We are aware that the type of aphasia is not stable in the early phase after stroke but this information may provide a basic indication of the patient s impairment. Patient cohorts and control subjects As motivated above, we aimed at including only patients with moderate to severe aphasia. This was defined by a severity score4i in the AAT and a LRS of the 36 patients met these criteria at the baseline examination and were finally included in the study (Table 1). The same criteria were used to define bad (severity score4i, LRS 4 0.8) versus good language outcome 6 months after onset. To predict the degree of improvement for each patient we computed the difference in LRS between baseline and outcome. The median of this difference was chosen to separate those with substantial improvement (40.28) from those with little change ( ). Predicting the degree of improvement is complementary to the prediction of outcome as a severely impaired patient may show substantial and clinically relevant improvement but may still have moderate or severe aphasia in the AAT rating. Tables 2 and 3 provide an overview of the performance on all language tests separately for both outcome groups. Additional clinical data for each subject are provided in Supplementary Table 1. Fourteen age-matched control subjects (mean age 48.6, SD 13.9; 3 female) were investigated to define regions of interest from fmri activation (see below). Full written consent was obtained from all subjects. The study was approved by the local Ethics Committees. Functional MRI language paradigms We included data from two similar event-related auditory comprehension experiments. Paradigm 1 is identical to that used in Saur et al. (2006). In short, we presented a total of 184 stimuli distributed onto six sessions. These stimuli included 46 correct sentences (e.g. The pilot flies the plane ), 46 sentences containing a semantic violation (e.g. The pilot eats the plane ) and 92 time-reversed sentences that were derived from the intelligible sentences. Participants were asked to listen carefully to all stimuli and press a button whenever they detected a mistake. Reversed sentences thus had to be categorized as false. Paradigm 2 differs from the first concerning number of stimuli and sessions. We presented a total of 90 stimuli in a single session. Stimuli included 15 correct sentences, 15 semantically violated sentences and 30 reversed sentences identical to those used in Paradigm 1. A novel third condition of 30 sentences of pseudo speech was derived from the correct and violated sentences by exchanging phonemes, but entered the analysis only when testing the auditory main effect (see below). Participants were asked to listen carefully to all stimuli and press a button at the end of each stimulus, irrespective of whether they had heard a normal, pseudo or reversed sentence. In both paradigms, duration of stimuli ranged between 1730 and 2720 ms. Stimuli were presented binaurally in pseudo randomized order with an interstimulus interval varying between 3000 and 6000 ms. The sentences were spoken in German by a female voice. During scanning, subjects kept their eyes open. fmri paradigms were equally distributed between outcome groups (Table 1). MRI data acquisition Structural and fmri data from all participants were acquired on two 3 Tesla Siemens TIM Trio scanners using a standard head coil. Functional MRI In cases when the sequence specifications differed between paradigms, values for language Paradigm 2 are given in parentheses. We acquired (1 256) scans in descending (interleaved) order with 32 (36) axial slices covering the whole brain using a gradient echo echo-planar T 2 -sensitive sequence [resolution = 3 3 3mm 3, repetition time = 1.89 (2.19) s, echo time = 30 ms, flip angle = 70 (90 ), matrix = pixel 2 ]. Anatomical scan A high-resolution T 1 anatomical scan was obtained (160 slices, voxel size = 1 1 1mm 3, repetition time = 2.2 s, echo time = 2.6 ms, field Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

127 4 Brain 2010: Page 4 of 13 D. Saur et al. Table 1 Patient characteristics All Good outcome (AAT Severity 4 I) Bad outcome (AAT Severity ` I) P-value Good improvement (LRS ` 0.28) Bad improvement (LRS ) n Gender (M/F) 13/8 9/2 4/ /5 8/ Age (mean, SD) 58.9 (14.4) 58.3 (10.9) 59.5 (18.8) (+17.7) 60.7 (+10.2) 0.56 Language paradigm (1/2) 13/8 7/4 6/ /7 5/ P-value Chi-squared tests were used to test for an equal distribution between groups (good versus bad outcome/improvement); significant values at P are indicated in bold. oftable 2 Language testing for baseline evaluation v- i- e- Patient Severity Fluency Type REP [0 150] WRI [0 90] w = mm 3 ) for spatial processing of the fmri data. Sequence parameters of DWI for lesion delineation are given in the Supplementary methods. Pre-processing of functional MRI data fmri data were processed using standard procedures implemented in the Statistical Parametric Mapping 5 software package ( All slices were corrected for different acquisition times of signals by shifting the signal measured in each slice relative to the acquisition of the middle slice. Resulting volumes were spatially realigned and normalized to the Montreal Neurological Institute reference brain using the normalization parameters estimated during segmentation of the coregistered T 1 anatomical scan (Ashburner and Friston, 2005). All normalized images were then NAM [0 120] COMP [0 120] TT [0 50] SPS [0 30] AABT [0 240] CETI [0 16] TASK [0 100] Good outcome P01 II fl Broca P03 II n-fl Broca P04 II fl anomic P06 I-II fl Wernicke P10 II-III n-fl global P19 I-II fl anomic P22 I-II fl anomic P23 II n-fl Broca P28 II-III n-fl global P33 II n-fl Broca P35 II n-fl Broca Bad outcome P11 III n-fl global P12 II fl Wernicke P14 II-III n-fl global P15 II fl anomic P16 II-III fl Wernicke P18 III n-fl global P27 II-III n-fl global P32 II-III n-fl Wernicke P34 II-III n-fl global P36 III n-fl global Subjects showing good improvement (LRS40.28) are listed in bold; values in squared brackets indicate range of the respective test score. REP = repetition; WRI = writing; NAM = naming; COMP = auditory and reading comprehension; TT = Token Test; SPS = spontaneous speech; AABT = Aachen Aphasia Bedside Test; CETI = Communicative Effectiveness Index; TASK = task performance in the scanner. Severity and fluency as indicated by the AAT: I = mild; II = moderate; III = severe impairment; fl = fluent; n-fl = non-fluent. smoothed using an isotropic 9 mm Gaussian kernel to account for inter-subject differences. Statistical analysis of functional MRI data LRS [0 1] At first level, the conditions intelligible speech (correct and violated), reversed speech and pseudo speech (in Paradigm 2 only) were modelled as separate regressors. Onset and duration of stimuli were convolved with a canonical haemodynamic response function as implemented in SPM5. Voxel-wise regression coefficients for the three conditions were estimated using weighted least squares. For each subject we calculated two different parameter images ( con-images in SPM): (i) an auditory effect was defined by contrasting all stimuli with rest to evaluate prediction accuracy with a contrast Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

128 Outcome prediction in aphasic stroke Brain 2010: Page 5 of 13 5 Table 3 Language testing for outcome and improvement evaluation Patient Severity Fluency Type less specific to language; and (ii) a language-specific effect was defined by contrasting intelligible speech (correct and violated) with reversed speech. Support vector classification A SVM is a supervised, multivariate classification method. SVMs are supervised in the sense that they include a training step to learn about differences between groups to be classified and can apply this knowledge to new data. An intuitive description of the method follows below. A more detailed version can be found in our previous work (Klöppel et al., 2008). For technical information on SVMs, we refer to the textbooks by Vapnik (1998) and Bishop (2006). Theory REP [0 150] WRI [0 90] NAM [0 120] SVM-based grouping is performed in a training and a classification step, which is usually referred to as the testing step as it tests the quality of the training. In the training step, scans from subjects with known outcome are used to train a SVM. During this training process, all image characteristics (i.e. in case of fmri the voxels coding the parameter estimate in the contrast images) are used to learn a boundary that separates diagnostic groups (i.e. patients with good from those with bad language recovery). Figure 1A illustrates the training procedure in an imaginary 2D space: in this example the two groups to be classified are represented by circles and squares. As shown in the figure, a non-linear separating boundary provides best separation of the groups. With real data, there will be as many dimensions as there are input variables (i.e. voxels plus additional information, e.g. age and LRS) and the separating boundary becomes a high dimensional hypersurface. COMP [0 120] TT [0 50] SPS [0 30] AABT [0 240] CETI [0 16] TASK [0 100] Good outcome P01 I fl residual 147 (14) 85 (15) 106 (21) 102 (46) 45 (30) 22 (6) 232 (37) 15 (2) 96 (14) 0.90 (0.23) P03 I fl anomic 148 (4) 88 (28) 112 (46) 86 (29) 40 (32) 24 (8) 237 (90) 12 (4) 91 (83) 0.86 (0.43) P04 0 I fl none 147 (4) 88 (7) 112 (6) 112 (22) 49 (26) 25 (5) 239 (7) 14 (1) 97 ( 3) 0.94 (0.15) P06 I fl anomic 136 (19) 85 (5) 113 (13) 111 (15) 31 (2) 25 (2) 240 (2) 15 (2) 93 (5) 0.87 (0.1) P10 I fl anomic 106 (89) 65 (65) 105 (105) 116 (48) 48 (34) 21 (8) 240 (98) 13 (10) 98 (15) 0.88 (0.46) P19 0 I fl residual 144 (8) 83 (8) 106 (38) 107 (20) 41 (32) 26 (1) 240 (17) 13 (4) 95 (7) 0.90 (0.2) P22 I fl anomic 128 (20) 74 (21) 105 (20) 105 (11) 43 (8) 26 (5) 240 (11) 13 (3) 96 (37) 0.89 (0.17) P23 I fl non-class 124 (31) 59 (29) 99 (21) 114 (27) 48 (17) 21 (19) 238 (9) 12 (4) 100 (0) 0.85 (0.3) P28 I fl anomic 135 (39) 82 (61) 106 (54) 107 (36) 41 (38) 27 (25) 235 (50) 12 (6) 100 (0) 0.87 (0.52) P33 I fl anomic 138 (22) 67 (30) 99 (21) 98 (35) 40 (15) 25 (5) 240 (25) 13 (3) 100 (0) 0.89 (0.19) P35 0 I fl anomic 135 (24) 63 (35) 102 (17) 112 (48) 49 (2) 23 (8) 240 (13) 13 (7) 63 ( 13) 0.90 (0.19) Bad Outcome P11 II n-fl global 99 (93) 17 (17) 48 (48) 84 (27) 4 ( 1) 17 (10) 225 (68) 13 (9) 93 (0) 0.66 (0.28) P12 I II fl Wernicke 141 ( 4) 80 (24) 107 (58) 86 (29) 40 (29) 20 (3) 240 (22) 9 (6) 94 (18) 0.72 (0.17) P14 I II fl anomic 136 (119) 74 (51) 105 (105) 103 (42) 38 (25) 24 (17) 240 (93) 11 (6) 71 (12) 0.80 (0.43) P15 I II fl anomic 136 (3) 67 (13) 108 (13) 94 (21) 19 (3) 27 (2) 230 (8) 14 (5) 63 (53) 0.77 (0.19) P16 II fl Wernicke 105 (11) 43 (22) 63 (28) 84 (27) 25 (6) 22 (4) 213 (33) 7 (0) 89 (7) 0.71 (0.14) P18 II fl Wernicke 126 (53) 42 (32) 68 (65) 64 (64) 6 (6) 22 (12) 207 (74) 12 (8) 55 (50) 0.61 (0.38) P27 I II fl non-class 133 (21) 83 (43) 85 (63) 98 (39) 24 (20) 18 (18) 231 (40) 8 (4) 88 ( 5) 0.67 (0.35) P32 I II fl anomic 142 (5) 84 (20) 100 (44) 83 (21) 24 (24) 24 (11) 232 (28) 12 (6) 100 (0) 0.77 (0.31) P34 II n-fl Broca 129 (25) 55 (38) 51 (37) 94 (35) 19 (12) 15 (12) 233 (87) 8 (2) 36 ( 63) 0.74 (0.3) P36 II n-fl non-class 101 (75) 34 (29) 17 (17) 83 (35) 18 (14) 17 (9) 218 (124) 7 (2) 10 (0) 0.70 (0.42) Subjects showing good improvement (LRS40.28) are listed in bold; changes in test performance from baseline to outcome are given in round brackets. See Table 2 for abbreviations. In our earlier work on classification methods (Klöppel et al., 2008, 2009a) we have restricted the separating boundary to a straight line for the 2D case (or a hyperplane in the high dimensional case). The current work represents an extension using a radial basis function kernel with an additional parameter which allows non-linear relations between the voxel values and the grouping (Vapnik, 1998). A non-linear relationship is likely given that data are very heterogeneous with stroke affecting different parts of the brain in every subject. Figure 1A also illustrates that two samples are placed on the wrong side of the separating boundary during training. There is a trade-off between a very complex but perfect separation of the two groups and a simpler one that allows a few errors. A very complex separating boundary will be accurate for those samples that were used to define that boundary. However, correct grouping of new data (i.e. a new patient) is more likely to fail when the boundary is too specific. In the context of machine learning, this effect is called over-fitting and a cost parameter regulates a trade-off between an inexact grouping versus a too specific one during training. The separating boundary identified during training can then be used to classify image data from a subject, not involved in the training process (Fig. 1B). The outcome prediction depends on which side of the separating boundary the subject falls. Data input for classification LRS [0 1] We tested classification performance based on fmri or LRS plus age alone as well as fmri plus LRS plus age. LRS and age were included as these parameters have been found to influence language recovery (Kertesz and McCabe, 1977; Lendrem and Lincoln, 1985; Laska et al., 2001; Pedersen et al., 2004; Lazar et al., 2008). Before entering the data into the SVM, each modality (i.e. LRS, age, parameter Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

129 6 Brain 2010: Page 6 of 13 D. Saur et al. Figure 1 Concept of classification and visualization. One scan from all except for one subject (n 1) is used to define a separating boundary during training (A). This boundary is subsequently applied to new data not involved in training (B). Dotted arrows indicate two subjects who are placed on the wrong side of the separating boundary during training. See main text for details. images) was scaled separately to take values between 1 and +1. This ensures that each input gets the same importance and avoids numerical difficulties. Regions of interest Selecting regions of interest effectively improves the signal to noise ratio by excluding areas which are unlikely to contribute to the classification. Thus, in addition to analyses across the whole brain, we focused on key language areas identified from the 14 healthy subjects performing Paradigm 1 (see masks Fig. 3). By choosing an independent group of subjects we avoided any circular logic which could have otherwise arisen by defining relevant areas from the same data later used for classification. To define regions of interest, we computed the auditory and language effect in the control group using two separate one sample t-tests. We applied an uncorrected threshold of P to the resulting t-maps. Previous work (e.g. Weiller et al., 1995; Musso et al., 1999; Saur et al., 2006) has shown that the homologue areas of the right hemisphere are involved in the compensatory mechanism following stroke. Therefore, by adding a flipped and non-flipped version of the regions of interest we created two symmetrical masks from the group of healthy controls, which were used in binarized form. The language mask was further subdivided into four language regions in the left and right frontal as well as left and right temporal cortices (Fig. 3 upper right panel). Classification procedure and cross-validation In practical terms each input variable (i.e. each voxel of the parameter images, LRS, age) is treated as one point in a high dimensional space and its location is determined by the intensity value of each voxel (Fig. 1A). We used an in-house modification of the LIBSVM software (Chang and Lin, 2001), called LIBSVMTL, which is freely available for download ( index.en.html). A three-way-split cross-validation procedure was used to ensure that data classified in the testing step were independent from data used for training. To this end, a leave-one-out cross-validation procedure with an inner loop of training and testing to optimize the parameters for cost and was employed. This cross-validation ensures that the separating boundary can be generalized to correctly separate new data not used in the training process. It represents the clinical situation when predictions have to be performed for scans from a new patient. We report the average accuracy, i.e. the percentage of subjects left out of the training round and assigned to the correct group. The accuracy is reported with 95% confidence intervals (Newcombe, 1998). Displaying areas most relevant for the grouping In addition to the identification of a hypersurface we determined what voxels contributed most to classification and their distribution in the brain. It is the downside of a non-linear SVM that this visualization is rather complex, because in a certain region an increase in signal intensity can lead to a better recovery rate for a given patient, while it can lead to a worse recovery rate for another patient, and may not influence the recovery rate at all for a third. This is illustrated in Fig. 1A, where an intermediate voxel value (on the x-axis) indicates good recovery while higher or lower values indicate a poor outcome. Furthermore, due to the multivariate nature of the SVM, there can be cases where the influence of one region to the grouping depends on the signal pattern in another region. For fmri parameter images this means e.g. if region A is activated to a certain level, then a higher activation in region B will strongly increase the likelihood for good Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

130 Outcome prediction in aphasic stroke Brain 2010: Page 7 of 13 7 recovery, but if region A is not activated, increased activation in region B is no longer relevant for the outcome. To provide insight into the classification process, we have implemented a novel visualization technique. At an intuitive level, the resulting weight image contains information about which voxels are most important for the predicted outcome. They are computed for each new subject in every leave-one-out cycle. Expressed in more technical language, we visualized relevant regions for each individual patient by a local linear approximation of the non-linear SVM. Thereby, the separating boundary is modelled indirectly by the zero-crossing of a so-called decision function which in turn is binarized at zero to allow grouping. The local linear approximation of this decision function is just the tangent on this function and the slope of that tangent is the derivative of the decision function at this position. Such partial derivatives have already been used successfully for feature selection (Cao and Francis, 2000) or to incorporate certain invariances into non-linear SVMs (Chapelle and Schöllkopf, 2001). The voxel value in the weight images reflects the slope of the tangent. A steeper slope signifies an important voxel as changing its value can change the grouping and thus the predicted outcome. A zero slope indicates that a change in signal intensity does not change the predicted recovery, meaning that this voxel is irrelevant for the grouping of this subject. Results Clinical data Patients all suffered from an embolic left hemispheric infarction caused by a middle cerebral artery-stem or branch occlusion (Supplementary Table 1). Figure 2 displays DWI as mean image averaged across all 21 subjects. Lesion overlay shows that ischaemia affected all parts of the left middle cerebral artery territory with strongest lesion overlap found in subcortical regions. At admission, 13 patients were treated with intravenous thrombolysis. All patients, except for Patient 11, showed vessel recanalization at time of fmri. During the 6-month period, all patients received language rehabilitation as an in- and/or out-patient (Supplementary Table 1). Demographic and behavioural data Comparing demographics between outcome groups revealed that male subjects tended to show better language outcome (Table 1). An additional classification based only on gender was therefore calculated to exclude any bias resulting from this potential confound (see below). Patients individual language testing, as well as severity and type of aphasia are given in Tables 2 and 3, an overview of the statistics between groups is displayed in Table 4. Unsurprisingly, patients with good outcome (severity 4 I in the AAT) yielded significantly better scores in many language tests at baseline resulting in a significantly better baseline LRS. The better outcome of these patients is reflected in significantly higher scores in almost all language tests except for the AAT subtest repetition. No significant differences were found in improvement between patient groups differing in outcome (Table 4). In contrast, patients with substantial improvement (LRS40.28) yielded lower test scores at baseline in most tests, while at outcome, no significant differences were found in most tests. Neither outcome nor improvement is driven by a single subtest but rather by changes in many different subtests (Table 4). Predictions based on age and LRS Outcome and improvement prediction based on LRS and age yielded maximal 62% correct classifications (Fig. 4, green dot on y-axis). Prediction based on functional MRI Figure 3 displays mean fmri parameter images for the auditory and language contrast at baseline with typical activation in primary auditory and language areas. Outcome and improvement prediction based on the auditory main effect from the whole brain or the auditory region of interest was at chance level. Outcome prediction based on the fmri language effect reached 76% correct classification when using the language region of interest. Predicting the degree of improvement was similarly accurate when based on the right frontal subregion (Table 5). Combined predictions Overall best prediction for outcome with 86% correct classifications was achieved by combining LRS and age with the fmri language effect. A similar accuracy for prediction of improvement was reached when based on LRS and age together with the Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010 Figure 2 Mean DWI map and lesion overlap. (A) Display of mean DWI averaged across all 21 subjects. Bright values indicate diffusion restriction in ischaemic tissue. (B) Lesion overlap is illustrated by summarizing binary lesion maps. Red values indicate that in 12 of 21 subjects tissue was affected by the stroke. Coordinates are reported in Montreal Neurological Institute space.

131 8 Brain 2010: Page 8 of 13 D. Saur et al. Table 4 Statistics on language testing for baseline, outcome and improvement LRS [0 1] TASK [0 100] CETI [0 16] AABT [0 240] SPS [0 30] TT [0 50] COMP [0 120] NAM [0 120] WRI [0 90] Median/P REP [0 150] Grouping by outcome Baseline Good outcome Bad outcome P-value _0.01 _ _ Outcome (6 months) Good outcome Bad outcome P-value _0.001 _ _0.01 _0.01 _0.01 _0.001 Good outcome Bad outcome Change baseline versus outcome P-value Grouping by improvement Baseline Good improvement Bad improvement P-value _ _0.01 _0.001 _ _0.001 Outcome (6 months) Good improvement Bad improvement P-value Good improvement Bad improvement Change baseline versus outcome P-value 0.04 _ _0.001 _ _0.001 Mann Whitney test between groups with good versus bad outcome/improvement, bold values are significant at P ; See Table 2 for abbreviations. activation pattern of left or right hemispheric language regions (Table 5). A graphical overview of all analyses which yielded classification results beyond chance is given in Fig. 4. Potential bias caused by gender Gender tended to differ between outcome groups with more male patients showing a favourable outcome (Table 1). Therefore, we performed an additional analysis to exclude the possibility that classification was based on differences due to gender rather than language activation per se. In 11 female and 11 male patients, who were matched in baseline LRS, gender should be predicted based on language fmri activation. The analysis was conducted as described above using the same masks. Accuracy was at chance level (maximum accuracy 59%) making it unlikely that differences in gender between diagnostic groups have had a relevant influence on the classifier. Relevant voxels Weight images for language fmri of the winning analyses from an exemplary case are displayed in Fig. 5. The higher the voxel value in the weight image, the more important the voxel value in the underlying image for outcome prediction. This illustrates that a rather complex and heterogeneous pattern of voxels within language areas sub-served prediction of outcome and improvement (see supplementary results for an illustrative example based on whole brain DWI data). Discussion This study investigates early system-specific prediction of language outcome and improvement in individual stroke patients by applying a multivariate pattern classification technique to language fmri data. We were able to separate aphasic stroke patients differing in language recovery best by combining language fmri with baseline language testing and age. Prediction outperformed classification based on language testing and age alone which demonstrates that language fmri contains substantial outcomerelevant information. The prediction accuracy reported here is encouraging and points to the high discriminative power of the multivariate technique, even in a heterogeneous disorder such as stroke and even with data from different images centres and slightly differing fmri paradigms. Recovery from stroke depends on a variety of factors including demographics, infarct characteristics, severity of initial impairment, brain status before the disabling stroke (e.g. preceding infarctions, small vessel disease), comorbidity, premorbid representation of the function of interest (e.g. left/right, bilateral representation of language) as well as factors modifying the recovery process (e.g. quality and quantity of rehabilitation therapy, recurrent strokes or newly acquired diseases). Successful outcome prediction can be achieved the more recovery is predetermined by these baseline factors and the less heterogeneous the effects of post-stroke rehabilitation or complications. In our study, all patients received Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

132 Outcome prediction in aphasic stroke Brain 2010: Page 9 of 13 9 Figure 3 Masks and mean parameter images used for prediction. Symmetrical masks are derived from 14 healthy control subjects by contrasting all conditions with rest (auditory effect) or by contrasting speech with reversed speech (language effect) and applying an uncorrected statistical threshold of P (Mask AUD and Mask LANG, respectively). Mask LANG was further subdivided into a left frontal (1, mask L_FRONT ), right frontal (2, mask R_FRONT ), left temporal (3, mask L_TEMP ) and right temporal (4, mask R_TEMP ) mask. For display purposes, masks are overlaid onto the controls mean parameter image. Lower panel: parameter images of the patients at baseline (n = 21) are displayed as mean images for the auditory and language effect. Dashed line indicates level for coronal sections. Coordinates are given in Montreal Neurological Institute space. rehabilitation therapy as in- and/or out-patients and no patient suffered a recurrent stroke or other major complication. Functional MRI-based prediction of outcome Language fmri contains system- (or modality-) specific information. Numbers of imaging studies in aphasic stroke patients have shown how language activation correlates with language performance at different stages afters stroke (Weiller et al., 1995; Leff et al., 2002; Sharp et al., 2004; Crinion and Price, 2005; Saur et al., 2006). The idea behind fmri for outcome prediction is that some of the signal related to performance at the time of scanning is related to future recovery too, and thus can be used for outcome prediction. In the subacute phase approximately two weeks after stroke, a strong language-specific effect predominantly in bilateral frontal and left temporal regions was observed on parameter images. A strong increase of language activation from the acute (Supplementary material) to the subacute phase after stroke, mainly in bilateral frontal brain areas, is well established and was described in detail in our previous work (Saur et al., 2006). Outcome prediction based on the masked language effect at this stage was successful and reached 86% correct classification when combined with age and baseline testing. The pattern of activated and non-activated voxels within bilateral key language areas in this phase after stroke contains most language outcome relevant information (Fig. 5). It is noteworthy that although feeding LRS and age into the analysis improved outcome prediction in Figure 4 Overview of prediction accuracy. Illustration of the accuracy with different masks based either on fmri alone or in combination with LRS and age. Note that the black line is often hidden behind the grey one. Green dot on the y-axis indicates performance of LRS and age without including imaging data. See Fig. 3 for a definition of regions of interest and abbreviations. most of our analyses, these parameters used in isolation failed to predict the outcome accurately. This indicates that LRS and age interacted with voxel values without being as informative when used in isolation. This can also be concluded from Table 4. Despite Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

133 10 Brain 2010: Page 10 of 13 D. Saur et al. Table 5 Classification performance for outcome prediction and improvement Outcome Improvement fmri LANG fmri LANG + age/lrs fmri AUD fmri AUD + age/lrs fmri LANG fmri LANG + age/lrs fmri AUD fmri AUD + age/lrs Whole brain [45 83] (64/70) 52 [32 72] (45/60) Mask AUD [41 79] (50/73) MaskLANG 76 [55 90] (80/73) 86 [65 95] (80/91) 52 [32 72] (45/60) 52 [32 72] (45/60) Mask L_FRONT 67 [45 83] (60/73) 62 [41 79] (40/82) 57 [37 76] (55/60) 71 [50 86] (82/60) Mask L_TEMP [45 83] (80/55) [60 92] (82/80) MaskR_FRONT [55 89] (64/90) 86 [65 95] (82/90) MaskR_TEMP 67 [45 83] (70/64) 81 [60 92] (80/82) [55 89] (73/80) The percentage of correct classifications is reported with 95% confidence intervals (Newcombe, 1998) in squared brackets and sensitivity/specificity values (a correctly identified subject with poor outcome or improvement being a true positive) in round brackets for the auditory (fmriaud) and the language contrast (fmriaud). The winning analysis is indicated in bold. Abbreviations for the masks are as indicated in the legend to Fig. 3. a highly significant difference of the baseline LRS between those with good and bad improvement at the group level, it does provide relatively little information to predict the improvement of the individual. Functional MRI-based prediction of improvement A similar accuracy was reached when predicting language improvement, which is complementary to the prediction of the absolute outcome. Interestingly, the highest accuracy was reached when based on the key language areas, and this includes areas of the right hemisphere, predominantly the right frontal cortex. As shown in our previous work in a group of 14 aphasic stroke patients, highest activation in the subacute phase was found in the right frontal cortex (Saur et al., 2006). This activation correlated with the early language improvement from the acute to the subacute phase. Our results here suggest that the pattern of activated voxels in the right frontal region is predictive for the degree of improvement from the subacute to the chronic phase. We can only speculate why improvement rather than outcome prediction benefited from small regions of interest. Unsurprisingly, prediction accuracy for the degree of improvement increased substantially after including age and LRS. It informs the classifier about the level of baseline performance which otherwise is not included when patients are grouped based on improvement. An activation pattern with a low LRS may well indicate a different level of future improvement than the same patter with a high LRS. Time window for prediction of recovery As shown in the Supplementary material, in the hyperacute phase after stroke outcome and in particular improvement prediction was less accurate. This was true for fmri and DWI as well as the combination of both modalities. The only exception was the auditory fmri effect which showed 83% correct classifications for the prediction of language outcome (although chance level was still included in the confidence interval). In the hyperacute phase, parameter images typically reflected a strong (bilateral) auditory main effect but almost no language specific effect (Supplementary Fig. 1). One important reason for the reduced language activation despite a strong auditory effect in this hyperacute phase is the phenomenon of diaschisis. This is defined as the dysfunction of structurally intact areas remote from the infarction which are functionally dependent from the lesioned area. Primary auditory areas seem to be less vulnerable to this effect and thus the auditory effect is more robust and reliable, detectable also in patients with severe aphasia. Therefore, it is reasonable that in the hyperacute phase, the auditory effect contains more outcome-relevant information compared to the language-specific effect. This is an encouraging result and should motivate further explorations of this phase for outcome prediction. Indeed, in a recent study on motor recovery, Marshall et al. (2009) demonstrated that in patients with hemiparesis activation in a simple motor task obtained within the first two days after stroke was correlated with motor recovery after 3 months. It must be emphasized though that a correlation of baseline fmri data with a behavioural outcome measure just Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

134 Outcome prediction in aphasic stroke Brain 2010: Page 11 of Figure 5 Visualization of voxels relevant for classification in the winning analyses. Visualization of the most important voxels for predicting absolute outcome and relative improvement in a correctly classified patient with good outcome and substantial language improvement (P28). Prediction is based on the fmri language effect of contrasting speech with reversed speech at baseline. The winning analyses for outcome (based on the region of interest from the language main effect, see Fig. 3) and improvement (right frontal region of interest; see Fig. 3) are displayed. Light colour indicates that this voxel was important for correct classification. Zero voxels are not displayed. This example demonstrates that a rather complex pattern of voxels supports correct classification and that these voxels differ between outcome and improvement prediction. reflects a relationship between both parameters, while the validity of the results when transferred to new data (as done in our study with the cross-validation scheme) remains unproven. This, however, is necessary when using the information in a clinical scenario to predict outcome on a single-subject level. Methodological issues One limitation of our study is that the low number of subjects included resulted in very large confidence intervals which often included chance level performance. In previous work on Alzheimer s disease we found accuracy to decrease and to become more variable with fewer subjects (Klöppel et al., 2009b). This effect is likely to be even stronger in the current study as stroke lesions are generally more heterogeneous than those resulting from Alzheimer s disease. We included data from different imaging centres and from slightly differing fmri paradigms but could not fully explore these effects due to the low number of subjects. With larger cohorts, the effect on the accuracy could be evaluated by using scans from one centre for training and from the other for testing, as in our previous work (Klöppel et al., 2008). We expect that even higher accuracy values will be achievable, if outcome or improvement predictions are focussed on a more homogenous patient group. Given a sufficient amount of data, separate classifiers could be trained for patient subgroups which differ in type and severity of language impairment as well as lesion site. In addition, more than two outcome or improvement levels could be defined. This would render prediction more precise and also help to overcome the somewhat arbitrary selection of the cut-off values to create the grouping. The use of non-linear SVMs makes the visualization and interpretation of the relevant patterns more difficult. The primary aim of the study was to optimize classification accuracy rather than localizing brain regions relevant for outcome prediction. Figure 5 mainly serves to illustrate that a distributed pattern of voxel is responsible for the grouping, speaking to the need to employ multivariate methods. Linear SVMs, which would allow easier visualization rarely performed better than chance level on the data of this study (data not shown). Application to the clinical setting This study provides a proof of principle demonstrating that prediction of system-specific recovery after stroke using a SVM based on system-specific imaging is feasible. The cross-validation scheme in this work demonstrates the extension to new data not used for training. It therefore resembles the clinical scenario when the outcome of a new given patient has to be predicted. We envision an application of these methods to the clinical routine. For example, it seems conceivable that after training with a large sample of fmri data from different scanners using similar paradigms, a separating Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

135 12 Brain 2010: Page 12 of 13 D. Saur et al. boundary can be generated that is sufficiently stable to be applied to newly admitted patients, to evaluate their potential of recovery prospectively. Using a basic 10 min fmri paradigm in the early phase after stroke should be practicable even in the clinical routine. Importantly, predictions presented here are based on intensive rehabilitation therapy and by no means justify a reduction of the rehabilitative effort if good recovery is predicted. In contrast, prediction of a bad outcome should motivate early and even more intensive therapy. Future work may examine the transfer to other domains, e.g. motor function or attention, to evaluate whether similar classification results can be obtained for patients with hemiparesis or neglect. These studies could also explore whether including additional information (e.g. results of language subtests, neuropsychological testing, comorbidity factors) could further improve the prediction. Furthermore, a setting is conceivable in which the response to a specific treatment could be predicted: if the true responsiveness after therapy is known for some patients, SVMs could be trained with pre-treatment data (e.g. fmri parameter images) to extract information relevant to predict treatment outcome and apply this to new patients. Such an approach could help assigning a given therapy to those who will benefit the most. Funding Federal Ministry of Education and Research (BMBF-research collaborations Mechanisms of brain reorganization in the language network [01GW0661]); German Research Society (DFG; grant WE1352/14-1); Postdoctoral fellowship of the German Academic Exchange Service (DAAD) to DS; the Excellence Initiative of the German Federal and State Governments (EXC 294) to OR. Supplementary material Supplementary material is available at Brain online. References Adams HP Jr, Davis PH, Leira EC, Chang KC, Bendixen BH, Clarke WR, et al. 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136 Outcome prediction in aphasic stroke Brain 2010: Page 13 of Marshall RS, Zarahn E, Alon L, Minzer B, Lazar RM, Krakauer JW. Early imaging correlates of subsequent motor recovery after stroke. Ann Neurol 2009; 65: Musso M, Weiller C, Kiebel S, Muller SP, Bulau P, Rijntjes M. Training-induced brain plasticity in aphasia. Brain 1999; 122(Pt 9): Newcombe RG. Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Stat Med 1998; 17: Pedersen PM, Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO, Olsen TS. Aphasia in acute stroke: incidence, determinants, and recovery. Ann Neurol 1995; 38: Pedersen PM, Vinter K, Olsen TS. Aphasia after stroke: type, severity and prognosis. The Copenhagen aphasia study. Cerebrovasc Dis 2004; 17: Prabhakaran S, Zarahn E, Riley C, Speizer A, Chong JY, Lazar RM, et al. Inter-individual variability in the capacity for motor recovery after ischemic stroke. Neurorehabil Neural Repair 2008; 22: Saur D, Lange R, Baumgaertner A, Schraknepper V, Willmes K, Rijntjes M, et al. Dynamics of language reorganization after stroke. Brain 2006; 129 (Pt 6): Schiemanck SK, Kwakkel G, Post MW, Prevo AJ. Predictive value of ischemic lesion volume assessed with magnetic resonance imaging for neurological deficits and functional outcome poststroke: A critical review of the literature. Neurorehabil Neural Repair 2006; 20: Sharp DJ, Scott SK, Wise RJ. Retrieving meaning after temporal lobe infarction: the role of the basal language area. Ann Neurol 2004; 56: Teipel SJ, Born C, Ewers M, Bokde AL, Reiser MF, Moller HJ, et al. Multivariate deformation-based analysis of brain atrophy to predict Alzheimer s disease in mild cognitive impairment. Neuroimage 2007; 38: Thijs VN, Lansberg MG, Beaulieu C, Marks MP, Moseley ME, Albers GW. Is early ischemic lesion volume on diffusion-weighted imaging an independent predictor of stroke outcome? A multivariable analysis. Stroke 2000; 31: Thulborn KR, Carpenter PA, Just MA. Plasticity of language-related brain function during recovery from stroke. Stroke 1999; 30: Vapnik V. Statistical Learning Theory. New York: Wiley Interscience; Weiller C, Isensee C, Rijntjes M, Huber W, Muller S, Bier D, et al. Recovery from Wernicke s aphasia: a positron emission tomographic study. Ann Neurol 1995; 37: Weimar C, Konig IR, Kraywinkel K, Ziegler A, Diener HC. Age and National Institutes of Health Stroke Scale Score within 6 hours after onset are accurate predictors of outcome after cerebral ischemia: development and external validation of prognostic models. Stroke 2004; 35: Downloaded from at Neurozentrum on March 22, 2010

137 Manuskript 6

138 Zertifizierte CME DNP Fortbildung Behandlung und Rehabilitation aphasischer Störungen Dorothee Kümmerer, Dorothee Saur & Cornelius Weiller, Freiburg i. Br. Plastizität des Gerhirns Zerebrovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Ursache für eine Aphasie. Obwohl ein früher Therapiebeginn die Erholung der Sprachfunktionen begünstigt, ist eine Behandlung auch Jahre nach dem Ereignis noch sinnvoll. Die Rehabilitationsbehandlung sollte intensiv mit fünf bis zehn Therapieeinheiten pro Woche betrieben werden. Eine Aphasie beeinträchtigt oft das familiäre, soziale und berufliche Leben. Häufigste Ursache für eine Aphasie sind zerebrovaskuläre Ereignisse. Aphasien sind erworbene Sprachstörungen infolge von Erkrankungen des ZNS nach abgeschlossener Sprachentwicklung. Die aphasischen Störungen erstrecken sich auf alle expressiven und rezeptiven Modalitäten, also auf Sprach produktion und Sprachverständnis, auf Lesen und Schreiben [1, 2]. Linguistisch gesehen können die verschiedenen Komponenten des Sprachsystems (Phonetik/Phonologie, Semantik/Lexikon, Morphologie/Syntax und/ oder Pragmatik) betroffen sein [3, 4]. Die meisten Menschen verarbeiten Sprache in der linken Hemisphäre. Aphasien werden somit größtenteils durch linkshemisphärische Läsionen verursacht, durch Infarkte im Versorgungsgebiet der linken Arteria cerebri media. Davon betroffene Hirnareale können u. a. die perisylvische Kortexregion einschließlich Inselrinde, fronto-temporoparietale sowie subkortikale Strukturen (Thalamus, Basalganglien) sein [1, 3, 5]. Aphasien treten in unterschiedlichen Ausprägungen und Schweregraden auf und beeinflussen häufig das familiäre, soziale und berufliche Leben der Betroffenen [4]. Ätiologie/Epidemiologie Rund 80 % der Aphasien entstehen durch zerebrovaskuläre Erkrankungen (ischämischer Schlaganfall und intrazerebrale Blutungen). Weitere Ursachen können Schädel-Hirn-Traumata, Hirntumoren, entzündliche ZNS-Erkrankungen, degenerative ZNS-Prozesse (primär progrediente Aphasie), hypoxische Schädigungen oder auch Anfallsleiden sein [4, 6]. Etwa 30 % aller Patienten mit erstmaligem Schlaganfall haben initial eine Aphasie, die jährliche Inzidenz liegt bei ca. 43/ Es wird geschätzt, dass in Deutschland etwa Menschen eine zerebrovaskulär bedingte Aphasien haben, die Inzidenz neu auftretender behandlungsbedürftiger Sprachstörun gen nach Schlaganfall liegt bei etwa /Jahr [1, 2]. Prognose und Verlauf Die wichtigsten Prädiktoren für den Verlauf der Aphasie sind klinische Faktoren, vor allem der initiale Schweregrad der Aphasie, das Alter des Patienten und die prämorbide Intelligenz bzw. Sprachfertigkeit. Art der Schädigung, Größe der Hirnläsion und deren Lokalisation korrelieren nur wenig mit der Prognose [1, 4, 7]. Eine Rückbildung ist bei allen Formen und Schweregraden möglich und erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß [8]. Eine Entscheidung über Abbruch oder Weiterführung der Therapie ist deshalb auf den oben genannten Prädiktoren nicht zu begründen, sondern sollte individuell evaluiert werden. Zusätzliche nichtaphasische kognitive Störungen sowie Depressionen können das Erholungspotenzial einschränken und sollten bei Planung und Durchführung der Therapien berücksichtigt werden. Positiv auf den Verlauf wirkt sich zusätzlich eine gute familiäre Unterstützung aus [3, 4]. Obwohl Aphasiepatienten z. T. schwer in ihren expressiven und/oder rezeptiven Sprachleistungen eingeschränkt sind, können ihre sonstigen intellektuellen Fähigkeiten unbeeinträchtigt sein. Die Patienten können somit nach wie vor Situationen analysieren, Zusammenhänge erkennen und nichtsprachliche Signale verstehen. Bei akuten Hirnschädigungen (z. B. nach Schlaganfall) kann eine stetige Besserung der Sprachstörungen erwartet werden, wohingegen bei degenerativen oder raumfordernden Erkrankungen eine fortschreitende Verschlechterung zu beobachten ist. [M] Christos Georghiou / Fotolia 44 DNP 01/10

139 APHASISCHE STÖRUNGEN ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG TAB. 1: Aphasie-Syndrome Typ Leitsymptom Spontansprache Globale Aphasie Broca-Aphasie Wernicke-Aphasie Amnestische Aphasie Sprachautomatismen Agrammatismus Paragrammatismus, Paraphasien Wortfindungsstörungen Stark eingeschränkt, oft zusätzlich dysarthrisch Eingeschränkt, oft zusätzliche dysarthrisch Unauffällig, teilweise überschießend (Logorrhö) Unauffällig, gelegentlich Paraphasien Leitungsaphasie Transkortikale Aphasie Herausragend gestörtes Nachsprechen mit phonematischen Paraphasien Herausragend gutes Nachsprechen Dennoch ist auch bei chronisch-progredienten Erkrankungen eine Therapie sinnvoll, um durch Aufrechterhaltung und Kompensation die Sprachfunktionen möglichst lange zu bewahren[3, 8]. Begleitsymptome, Differenzialdiagnostik Abhängig von der Lokalisation der Läsion können neben der Aphasie weitere Symptome vorliegen wie z. B. Sprechstörungen (Dysarthrien, Sprechapraxien), neuropsychologische Defizite (z. B. Apraxien, Neglekt, Rechenstörungen, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen) [7, 9] und neurologische Ausfälle (z. B. sensomotorische Halbseitensymptomatik, Hemianopsie). Um eine Behandlung der Aphasie so effektiv wie möglich gestalten zu können, müssen diese zusätzlichen Störungen in die logopädische Behandlung integriert werden [10, 11]. Altersschwerhörigkeit oder eine begleitende Demenz können Diagnostik und Therapie der Aphasie erschweren [2, 4]. Im Erstkontakt und bei ausstehender Diagnostik muss die Aphasie vor allem von Kommunikationsstörungen bei psychischen Störungen (z. B. Psychosen, Delir) abgegrenzt werden. Diagnostik Für die spezifische Aphasiediagnostik eignen sich sowohl symptom- und syndromorientierte Verfahren als auch modellorientierte Untersuchungsmethoden zu bestimmten Störungsschwerpunkten. Aufgrund der erhobenen Daten müssen zusätzlich die Auswirkungen der Sprach- oder Sprechstörungen auf den Alltag und die berufliche bzw. schulische Leistungsfähigkeit eingeschätzt werden. Eine zuverlässige Diagnose ist in den ersten Tagen nach dem Schlaganfall meist nicht möglich, da zu diesem Zeitpunkt noch eine große Variabilität der Ausprägung zu beobachten ist [1, 2, 4]. Die systematische Untersuchung der aphasischen Störungen wird wiederholt in den verschiedenen Stadien nach dem Schlaganfall durchgeführt. Außer der Eingangsdiagnostik sind fortlaufende, therapiebegleitende Untersuchungen bis in die chronische Phase erforderlich. Hiermit kann die Wirksamkeit der Therapien belegt werden [2, 3]. Die ergänzende Diagnostik der psychosozialen Beeinträchtigungen erfordert Verfahren zur Erfassung kommunikativer Störungen und Strategien [4]. Syndromeinteilung Für die klinische Beschreibung der Symptomatik ist eine Anlehnung an die vereinfachenden, klassischen Klassifikationsschemata hilfreich und sinnvoll. Chronische Aphasien können dabei einem der vier Standardsyndrome (Global, Broca, Wernicke, amnestisch) oder einem der zwei Nicht-Standardsyndrome (Leitungsaphasie, transkortikale Aphasie) zugeordnet werden (Tab. 1). Diese Aufzählung spiegelt zugleich eine Abstufung von sehr schwerem Grad der Störungen bei globaler Aphasie bis zu leichtem Grad bei amnestischer Aphasie wider. Jedes der Syndrome ist somit durch den unterschiedlichen Schweregrad der Störung und durch eine bestimmte Kombination von Symptomen charakterisiert [1, 2]. Es gibt allerdings selten Patienten, die identische Störungsprofile aufweisen. Somit sind die einzelnen Syndromklassen durchaus heterogen und die Zuordnung zu einem der Syndrome eher als übergeordnete Beschreibung der Störung zu verstehen. Die Aphasie-Syndrome können sich im Verlauf verändern, und nicht jede vaskuläre Aphasie lässt sich den klassischen Aphasiesyndromen zuordnen. In jüngerer Zeit werden Aphasien daher häufig eher symptomorientiert beschrieben. Das daraus resultierende Störungsprofil beschreibt die betroffenen funktionellen (wie Sprachverständnis, Sprachproduktion, Lesen und Schreiben) und linguistischen Bereiche (wie Phonetik/Phonologie, Semantik/Lexikon, Morphologie/Syntax und Pragmatik) [3, 11]. Es wird also ein individuelles Leistungsprofil für die In den ersten Tagen nach Schlaganfall ist meistens keine zuverlässige Diagnostik einer Aphasie möglich. Ein symptomorientiertes Leistungsprofil eignet sich besser zur Behandlungsplanung als eine syndromorientierte Beschreibung. 01/10 DNP 45

140 ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG APHASISCHE STÖRUNGEN Die Behandlung einer Aphasie sollte so früh und intensiv wie möglich erfolgen. Ein Behandlungsziel ist die Verbesserung der kommunikativen Partizipation im Alltag. ABB. 1 Phasen der Sprachrehabilitation Aktivierungsphase Angehörigenberatung Störungsspezifische Übungsphase Akut Subakut Chronisch Konsolidierungsphase Selbsthilfegruppen Patienten erstellt, das besser als Ausgangspunkt für die weiteren Behandlungsmaßnahmen geeignet ist. Aphasien werden zusätzlich nach ihrer Dauer in akute (ca. zwei bis sechs Wochen nach dem Schlaganfall), subakute (ca. ein bis zwölf Monate) oder chronische Aphasien (mehr als zwölf Monate) eingeteilt, nach der Flüssigkeit der Sprachproduktion ferner in flüssige und nichtflüssige Aphasien [2]. Therapie Eine Indikation für eine Sprachtherapie liegt vor, wenn Störungen in mindestens einem der Bereiche Sprachproduktion, Verstehen, Lesen und Schreiben bestehen bzw. wenn zusätzlich die physische, psychische und kognitive Verfassung des Patienten eine Behandlung zulässt. In jedem Fall sollte eine sorgfältige Einschätzung von Spezialisten eingeholt werden, auch im Fall leichter Auffälligkeiten [8, 10]. In Abhängigkeit von den individuellen alltäglichen oder beruflichen Anforderungen sowie dem Leidensdruck eines Patienten verlangt z. B. auch eine Restaphasie eine gezielte Behandlung [4]. Klinischer Verlauf und zugrunde liegende Pathophysiologie In den ersten Wochen und Monaten verändert sich die Sprachstörung meist stark. Die sprachlichen Symptome sind zu Beginn der Erkrankung sehr variabel und schwanken zusätzlich in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten. Bei einem Drittel der Patienten bildet sich die Sprachstörung im Verlauf spontan nahezu vollständig zurück [10]. Bei den restlichen Patienten ist der Besserungsverlauf langsam und kann zu einer anhaltenden Einschränkung der Kommunikation führen [1]. In der initialen Phase führen verschiedene pathophysiologische Ursachen zur Funktionsstörung. Hierzu zählen die direkte und vollständige Schädigung von Hirngewebe (z. B. durch Ischämie oder Einblutung), variable Ausprägung eines begleitenden Hirnödems, aber auch die funktionelle Beeinträchtigungen gesunden Gewebes durch Fernwirkungseffekte (Diaschisiseffekt) [2, 11]. Eine genaue Prognose oder Diagnose ist in dieser Phase nicht möglich. Bei Rückbildung der Störungsursache tritt eine Besserung und Stabilisierung der Sprachstörung ein. Im weiteren Verlauf versucht das Gehirn, durch Reorganisation den verbliebenen Schaden zu kompensieren [2, 10]. Therapiephasen Die Aktivierungsphase hat das Ziel der sprachlichen Stimulierung während der ersten vier bis sechs Wochen nach dem Schlaganfall. Die Intensität der Therapie ist abhängig vom Allgemeinzustand und der Belastbarkeit des jeweiligen Patienten. Die Therapie sollte so früh und intensiv wie möglich durchgeführt werden [1, 4]. Es ist unklar, ob eine Therapie in der frühen Phase, also in den ersten Tagen nach dem Schlaganfall, effizient ist. In dieser Phase sollen in erster Linie Verfahren eingesetzt werden, um Automatismen und Fehlanpassungen zu hemmen, die Rückbildung zu unterstützen und den Leidensdruck der Patienten zu vermindern. Während der störungsspezifischen Übungsphase wird vorwiegend an den sprachsystematischen Störungen des Patienten gearbeitet. Hier können ergänzend zu den Einzeltherapien Gruppentherapien angeboten werden, wenn es das Störungsprofil des Patienten zulässt. In dieser Phase sollten sowohl störungsspezifische als auch kommunikativ orientierte Verfahren angewandt werden. Die Konsolidierungsphase hat das Ziel, die Fähigkeiten des Patienten optimal in der alltäglichen Kommunikation zu nutzen, also die kommunikative Partizipation im Alltag zu verbessern [2] (Abb. 1). Therapeutische Ansätze Der therapeutische Ansatz ist nach Art und Ausmaß der Sprachstörung zu wählen und beinhaltet sowohl funktionsorientierte, sprachsystematische Ansätze als auch kommunikationsorientierte Ansätze. Zu den funktionsorientierten Interventionen gehören der Aufbau von fehlenden rezeptiven und expressiven sprachlichen Leistungen, die Modifikation von unvollständigem oder abweichendem Sprach- und Sprechverhalten, Hemmung von Sprachautomatismen und Perseverationen, Stimulierung von vorhandenen, nicht abrufbaren Sprachfähigkeiten oder gegebenenfalls die Vermittlung von sprachersetzenden, nonverbalen Ausdrucksmitteln [1]. 46 DNP 01/10

141 Zertifizierte CME DNP Fortbildung TAB. 2: Therapie bei Aphasie-Syndromen Therapieansätze Grundlagen Ziele Sprachsystematisch Linguistische Kriterien Verbesserung der (morpho-)syntaktischen Verarbeitung Verbesserung der phonologischen Verarbeitung Verbesserung der semantisch/lexikalischen Verarbeitung Modellorientiert Sprachmodelle Optimierung erhaltener Sprachrouten Modifikation gestörter Prozesse Kompensation gestörter Prozesse Kommunikativpragmatisch Partizipation Kommunikationstraining im Alltag Dialogtraining von Aphasiker und Angehörigen Einsatz von Hilfsmitteln und Techniken Zu den kommunikationsorientierten Verfahren gehören z. B. das Kommunikationstraining im Alltag, Dialogtraining von Aphasiker und Angehörigen, sprachliche Rollenspiele und der Einsatz von Hilfsmitteln und Techniken. Aufgrund eines an der alltäglichen Kommunikation orientierten Übungsangebots begünstigen vor allem sprachpragmatisch orientierte Therapieansätze den Transfer kommunikativer Leistungen in den Alltag [11] (Tabe. 2). Computergestützte Sprachtherapie sollte nur unter unmittelbarer Supervision durch den Sprachtherapeuten erfolgen. Der PC kann das flexible und auf den Patienten angepasste Therapeutenverhalten nicht ersetzen. Computerprogramme sind jedoch im Einzelfall eine sinnvolle Ergänzung [1, 11]. Therapieziele Die Ziele der Aphasietherapie richten sich nach der klinischen Phase und berücksichtigen Art und Ausmaß der Sprachstörungen sowie individuelle Lernfähigkeit und Motivation des Patienten [1, 10]. Allgemeines Ziel ist es, dem Patienten wieder sprachliche Kommunikation und Teilhabe im Alltag zu ermöglichen. Daher ist die Übertragung des Gelernten in den Alltag wichtig [4]. Je nach Art und Schweregrad der Befunde werden individuelle, spezifische Ziele und Übungen ausgewählt, die in einem festgelegten Therapiezeitraum erreicht werden sollen. Das Erreichen dieser Ziele muss quantifizierbar bzw. durch qualitative Analysen belegbar sein [2]. Die therapeutischen Ziele sollten immer in Absprache mit dem Patienten und/oder den Angehörigen festgelegt werden [4]. Intensität, Dauer und Wirksamkeit von Sprachtherapie Die logopädische Therapie sollte so früh wie möglich beginnen, d. h. in der späteren Akut phase. Die Intensität hängt vom Allgemeinzustand des Patienten ab. Aphasietherapie ist lang und zeitaufwendig ( einige Monaten bis mehrere Jahre [1]). Bildgebungsstudien zeigten, dass die sprachliche Reorganisation des läsionierten Gehirns unter intensiver Sprachtherapie auch noch Jahre nach einem Schlaganfall (in der chronischen Phase) möglich ist. Eine hohe Therapieintensität mit fünf bis zehn Therapieeinheiten pro Woche ist ein guter Prädiktor für Spracherholung. Voraussetzungen dafür sind jedoch ausreichende kognitive Ressourcen des Patienten [12, 13, 14]. Studien über Therapien mit einer wöchentlichen Behandlungsfrequenz von zwei Stunden oder weniger zeigten keine Wirksamkeit. Dennoch können niedrigfrequente Therapien in Einzelfällen sinnvoll sein, z. B. zur Aufrechterhaltung der erreichten Leis tung nach intensiven Therapiephasen und zur Unterstützung des Transfers in den kommunikativen Alltag [14]. Die Therapie wird beendet, wenn keine weiteren Lernfortschritte mehr festgestellt werden können und die Möglichkeiten der Optimierung der Kommunikation ausgeschöpft sind. Um eine Behandlung konstruktiv zu beenden, ist von Anfang an eine klare, transparente Therapiezielsetzung notwendig. Eine Wiederaufnahme kann zu einem späteren Zeitpunkt noch einmal überprüft werden [1, 6, 10]. Rehabilitationsmöglichkeiten Für eine optimale Behandlung von Aphasien ist das interdisziplinäre Zusammenspiel zwischen Ärzten, Neuropsychologen, Logopäden, Neurolinguisten, Ergotherapeuten und Krankengymnasten erforderlich, um auch Begleitstörungen gerecht zu werden. Behandlungen sind in unterschiedlichen stationären und ambulanten Institutionen möglich [1] wie: Stroke-Unit, Abteilung für Frührehabilitation, Computerprogramme können Sprachtherapeuten nicht ersetzen! Interdisziplinäre Zusammenarbeit ist für eine optimale Behandlung erforderlich. 01/10 DNP 47

142 ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG APHASISCHE STÖRUNGEN ABB. 2 Prinzipien der Reorganisation 2. Homologe Sprachareale 1. Erhaltene Sprachareale R Die Plastizität des Gehirns ist auch bei Erwachsenen gegeben. Nach einem Schlaganfall kann sich eine therapiepflichtige reaktive Depression entwickeln. Infarkt Tagesklinik, Rehabilitationsklinik, Aphasie-Spezialstation, sprachtherapeutische/logopädische Praxen, ambulante Therapien mit Hausbesuch. Reorganisationsmechanismen Das Gehirn ist auch im Erwachsenenalter noch formbar ( Plastizität ). Eine Aphasie kann sich somit trotz bleibender Hirnschädigung zurückbilden. Es wird allgemein angenommen, dass zur Kompensation der Sprachstörung Reorganisationsprozesse auf kortikaler Ebene stattfinden und die plastischen Veränderungen zur teilweisen oder sogar vollständigen Rückbildung des Defizits führen [15, 16]. Die funktionelle MRT-Bildgebung kann Hirnareale darstellen, die an der Sprachverarbeitung beteiligt sind. In den einzelnen Phasen nach Schlaganfall sind unterschiedliche Reorganisationsmechanismen an der Verbesserung der sprachlichen Leistungen beteiligt. In der akuten Phase sind sprachrelevante Areale vermindert aktivierbar. Dabei spielen u. a. teilgeschädigte Areale in unmittelbarer Nähe der Läsion sowie eine funktionelle Störung intakter Areale (Diaschisis) eine Rolle. In der subakuten Phase zeigt sich eine deutliche Hochregulierung sowohl intakt gebliebener Sprach areale der linken Hemisphäre als auch rechtshemisphärischer Areale. In der chronischen Phase findet man einen Rückgang rechtshemisphärischer Aktivierung und eine Zunahme intakter und periläsioneller Areale der linken Hemisphäre. Dies zeigt, dass sich die sprachliche Reorganisation auch in der chronischen Phase fortsetzt [17, 18] (Abb. 2). L 3. Periläsionelles Gewebe Medikamentöse Therapie Aphasien sind durch Medikamente nicht heilbar [1]. Pharmakologische Interventionen können jedoch die neuronale Aktivität beeinflussen und sind in Kombination mit der Sprachtherapie eine ergänzende Option in der chronischen Phase nach dem Schlaganfall. In verschiedenen Stu dien wurde unter nootropischen Substanzen (v. a. Piracetam) und gleichzeitigem funktio nellem Training ein höheres Maß an Verbesserung beobachtet als bei alleiniger Sprachtherapie [19]. Weitere Substanzen, die einen additiven Effekt zur Sprachtherapie gezeigt haben, sind D-Amphetamin und der NMDA-Rezeptorantagonist Memantine [19]. Tritt nach einem Schlaganfall eine reaktive Depression auf, ist eine medikamentöse antidepressive Behandlung indiziert, insbesondere mit Serotonin- Wiederaufahmehemmern (z. B. Citalo pram). Musiktherapie und alternative Therapien Musiktherapie bei Aphasie kann sich entweder auf die Verbesserung der sprachlichen Fähigkeiten (Reaktivieren von Sprachpotenzial und/oder Kompensation), oder auf die sekundären Folgen (psychotherapeutische Aspekte wie emotionelle Probleme, soziale Vereinsamung) richten. Ein Therapieansatz zur Verbesserung der sprachlichen Fähigkeiten bei schwer betroffenen Aphasiepatienten mit großen Läsionen der linken Hemisphäre ist die Melodische Intonationstherapie (MIT). Bei der MIT werden Melodie und Rhythmus gekoppelt mit dem Singen von Wörtern oder einfachen Sätzen. Zusätzlich wird mit der linken Hand der Rhythmus mitgeklopft. Hierbei werden motorische sowie melodische Areale der rechten Hirnhälfte stimuliert, die bei Patienten mit einer großen Schädigung der linken Hemisphäre zur Sprach erholung beitragen [20, 21]. Die Wirksamkeit alternativer Therapiemethoden wie Hypnose, Entspannung, Akupunktur u. ä. konnte nicht nachgewiesen werden. Neue experimentelle Verfahren Constraint-Induced Aphasia Therapy (CIAT): Die CIAT integriert Aspekte kommunikativer Aphasietherapie und Prinzipien aus dem Bereich der Rehabilitation motorischer Funktionen nach Schlaganfall (Constraint-Induced Movement Therapie, CIMT) [12]. Zu den lerntheoretisch begründeten Prinzipien gehören: intensives Training (Massed Practice, ca. 30 Stunden in zehn Tagen), eine an den jeweiligen 48 DNP 01/10

143 Zertifizierte CME DNP Fortbildung Patienten angepasste Steigerung der Anforderungen (Shaping) und die Begrenzung nichtverbaler Kommunikationsmittel (Constraint). Die CIAT findet im Rahmen eines kommunikativen und interaktiven Gruppensettings statt. Verschiedene Studien zeigten, dass sich die Patienten nach der CIAT signifikant hinsichtlich ihrer sprachlichen Leistungen verbesserten und eine Generalisierung in die Alltagskommunikation stattfand [12, 13, 14, 19]. Sprache und Motorik: Auswertungsdaten eines Benenntrainings, bei dem Aphasiepatienten mit schweren Benennstörungen Videos mit objektbezogenen Aktionen präsentiert wurden, zeigen, dass hierdurch eine deutliche Verbesserung der Benennleistung erzielt werden konnte. Es scheint, dass sich durch eine direkte behaviorale Voraktivierung des motorischen Sys tems die Benennleistungen chronischer Aphasiepatienten steigern lassen [22]. Transkranielle Magnetstimulation (TMS): Mithilfe der TMS ist es möglich, kortikale Neurone nichtinvasiv zu reizen, indem durch ein kurzzeitig aufgebautes Magnetfeld ein elektrischer Stromfluss im Gehirn erzeugt wird. Je nach Frequenz kann eine hemmende oder erregende Stimulation bewirkt werden. Die TMS ist also in der Lage, bei Patienten mit Hirnschädigung bestehende (kompensatorische) Überaktivierungen in bestimmten kortikalen Arealen zu hemmen bzw. in geschädigten Arealen einen vor über gehenden Anstieg kortikaler Erregbarkeit zu bewirken. Deshalb ist die TMS bei der Therapie von Aphasien prinzipiell geeignet, Mechanismen der Spontanremission und auch therapieinduzierte Effekte positiv zu modulieren [23]. Anodale transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs): Bei der tdcs werden auf dem Schädel zwei Elektroden angebracht, durch die wiederholt schwache elektrische Impulse geleitet werden. Der Stromfluss ist in der Lage, die Nervenzellen der Großhirnrinde zu stimulieren (weniger fokal als bei der TMS). Dies bedeutet, dass die tdcs in Kombination mit gezielter Sprachtherapie potenziell eine langfristige positive Wirkung erzielen kann [24]. Gruppentherapie Eine Gruppentherapie ist als zusätzliches Therapieangebot zur Einzeltherapie dienlich. Bei manchen Patienten mit Aphasie ist die Gruppentherapie zur Motivationssteigerung geeignet. Dabei werden u. a. Strategien ausgetauscht und eine bessere Akzeptanz der Störung geschaffen. Auch ist die Gruppentherapie hilfreich im Hinblick auf das alltagsrelevante Dialogverhalten. Ebenfalls wird der Transfer von trainierten Fähigkeiten in den Alltag geübt, und kommunikative Fähigkeiten können unter Stressbedingungen stabilisiert werden [10]. Beratung, Angehörigenberatung und Selbsthilfegruppen In jeder Phase der Therapie sind Beratung und psychosoziale Betreuung der Patienten sowie ihrer Angehörigen wichtig [4]. Angehörigenberatung wird in Form von Einzelgesprächen, Gruppenberatungen und Kommunikationstraining angeboten. Besonders wichtig sind die Beratung über die Grunderkrankung, Hinweise über den Umgang mit Aphasie, Art und Ausmaß der Störung, Informationen über die Fahrtauglichkeit sowie die Vorbereitung und Beratung über die Wiedereingliederung in den beruflichen Alltag [1]. Diesbezüglich können Gespräche und Hospitationen am Arbeitsplatz nützlich sein. Inhalte des beruflichen Anforderungsprofils sollten in die vorbereitende bzw. begleitende Aphasietherapie integriert werden [11]. Zu den Angeboten von Selbsthilfegruppen gehören der Kontakt zu Gleichbetroffenen, die Aussprache untereinander und der Erfahrungsaustausch [3, 10]. Wichtig sind auch die Förderung der gegenseitigen Unterstützung, Informationen über finanzielle und soziale Hilfe und gemeinsame Aktivitäten. In Selbsthilfegruppen treffen sich sowohl Betroffene als auch Angehörige [1]. Literatur unter Korrespondenz: Dorothee Kümmerer Freiburg Brain Imaging (FBI) Neurologische Universitätsklinik Freiburg, Neurozentrum, Breisacher Straße 64, Freiburg i. Br. Fazit für die Praxis Beratung und psychoso ziale Betreuung von Patienten und Angehörigen sind ein wichtiger Teil der Therapie. Ein früher Therapiebeginn wirkt sich günstig auf die Spracherholung aus. Aufgrund der Plastizität des Gehirns ist eine Therapie auch in der chronischen Phase (Jahre nach einem Schlaganfall) sinnvoll. Intensive Therapie mit fünf bis zehn Sitzungen pro Woche ist effektiv und effizient. Moderne Bildgebungsstudien untersuchen Reorganisationsmechanismen des Gehirns, die in Zukunft als Grundlage für individuelle Therapieplanung dienen könnten. 01/10 DNP 49