Therapierelevante prognostische und prädiktive Faktoren bei Mammakarzinom

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1 Campus Innenstadt Campus Großhadern Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Therapierelevante prognostische und prädiktive Faktoren bei Mammakarzinom 1 Prof. Dr. Nadia Harbeck Leitung, der Universität München Ludwig-Maximilians-Universität München

2 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck BEHANDLUNGSKONZEPTE FRÜHES MAMMA-CA ER und/oder PR positiv (HER2 negativ) ER und PR und HER2 negativ HER2 positiv Lymphknotenbefall (<3 vs > 4 LK) Grading (zentral/lokal) Tumorbiologie upa/pai-1 Gen-Signatur Ki-67 Niedrigrisiko Hochrisiko Vorzugsweise neoadjuvant Indikation Chemotherapie pt1b, pn0 2 endokrine Therapie Chemotherapie endokrinetherapie adaptiert nach Harbeck, Salem, Gluz et al, 2010 Chemotherapie Chemotherapie + Trastuzumab ± endokrine Therapie

3 EC-DOC Studie (1-3 LK): EFS EC-Doc vs. FEC 3 Nitz et al, SABCS 2009; Huober et al, SABCS 2010

4 EC-DOC Studie (1-3 LK): EFS LUMINAL A LUMINAL B 4 Huober et al, SABCS 2010

5 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: WICHTIGSTE ENTSCHEIDUNGSKRITERIEN FÜR EINE ADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE Art der Therapie: Hormonrezeptorstatus Menopausenstatus HER2 Status 5 (Chemo-) Therapie ja / nein: Befall der axillären Lymphknoten histopathologisches Grading Alter Tumorgröße Ki-67 upa / PAI-1 Genexpressionsprofile

6 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Mammakarzinom: Überleben nach Nodalstatus Tumorregister München 2008 Tumorregister München

7 Tumorgröße und Lymphknotenbefall und 5-Jahres Überlebensrate beim Mammakarzinom 100 % nodalnegativ 1-3 positive LK 4 positive LK 20 0 < Primärtumor - Durchmesser (cm) Carter et al, Cancer 1989

8 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: HORMONREZEPTORSTATUS ER +, PR + ER -, PR + ER +, PR - ER -, PR - N=1,944 (+/- endokrine adjuvante Therapie bei ER/PR+) Rakha et al, JCO 25: ,

9 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Wirksamkeit von Tamoxifen beim primären Mammakarzinom (Oxford Metaanalyse 2010) 9

10 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck OXFORD-OVERVIEW EBCTCG

11 Zusatzuntersuchungen: Bestimmung des ER mittels IHC AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Immunohistochemischer Nachweis am Paraffinschnitt Angabe des Prozentsatzes positiver Tumorzellkerne (positiv bei 1%) Oxford / LoE / GR AGO 1a A ++ 1a A ++ Angabe der Färbeintensität (0-3) 4 D + Allred Score (0 8), Remmele Score (0-12) 4 D + Reevaluation am Exzidat, wenn unklarer Befund an der Stanze oder triple-negativer Tumor 5 D +

12 Zusatzuntersuchungen: HER2 Bestimmung AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Immunohistochemie (IHC): - HER2 + wenn starke komplette zirkuläre Membranfärbung von >10% invasiver Zellen (3+ Färbemuster) - wenn > 10% zirkuläre, schwache/mäßige Membranfärbung oder 10% stark (2+ Färbemuster): ISH erforderlich (CISH, SISH, FISH) Einfarben In-Situ-Hybridisierung (ISH): HER2+ wenn 6 Signale in mindestens 20 kohäsiven Zellen, negativ bei < 4 Signalen/Kern Zweifarben ISH: HER2+ bei Signal Ratio HER2:CEP17 2,0 und/oder HER2-Signale > 6 Oxford / LoE / GR AGO 1a A ++ 3a C ++ 3a C ++ Uneindeutiges Ergebnis (2+ IHC, 4 - < 6 HER2 Signale ISH): Retestung mit anderer Methode oder an anderem Block 3a C ++ Validierung der Immunohistochemie an Stanzbiopsien 5 D ++

13 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: RELATIVES ÜBERLEBEN NACH ALTER > 80 Jahre < 40 Jahre 13 Tumorregister München 2012

14 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ALTER < 35 JAHRE Kroman et al, BMJ

15 Prognosefaktoren I Primäres Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE Ox2001 GR AGO Tumorgröße 1a A ++ Lymphknotenstatus 1a A ++ Vorliegen von Fernmetastasen 1a B ++ Histologischer Typ (kolloid, muzinös, tubulär etc.) 2b B ++ Grading (Elston&Ellis) 2a B ++ Alter 2a B ++ Einbruch in Lymph- und/oder Blutgefäße 2b B + pcr nach NACT* bei (HR+/G3, HER2+, TN) 1a A ++ Übergewicht (BMI> 30 kg/m²) 1b B + * NACT = Neoadjuvante Chemotherapie

16 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MOLEKULARE SUBTYPEN BEIM MAMMAKARZINOM Sensitivität Chemo / endokrin 16

17 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: MOLEKULARE SUBTYPEN SIND KLINISCH RELEVANT Luminal A Basal-like HER2 17 Prof. Harbeck Gensignaturen Sorlie et al, PNAS

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19 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MOLEKULARE SUBTYPEN ÜBERSETZT MITTELS IMMUNHISTOCHEMIE Luminal A ER / PgR+ HER2 -, Ki-67 CK 8, 18, 19 Grading Luminal B ER / PgR + HER2 -, Ki-67 ca. 15 % Grading 2-3 HER2 + Normal like ca. 15 % ca. 60 % Grading 3 Basal Triple negative ER&PgR -, HER2 - CK 5/6, 14, 17 EGFR, P53, ckit Pcad 19

20 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck KI-67 Proliferations-assoziiertes Antigen nachweisbar in G1, S, G2- und M-Phase identifiziert von Gerdes et al. (Int J Cancer 1983) beim Mammakarzinom: prognostische und prädiktive Bedeutung bislang kein standardisierter Test und kein validierter Schwellenwert für klinische Therapieentscheidung Yerushalmi et al, Lancet Oncol

21 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Gibt es einen klinisch relevanten Ki-67 Schwellenwert? C. Denkert, Charite 21

22 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck PRIMÄRES MAMMAKARZINOM: upa/pai-1 Erste neue tumorbiologische Faktoren: höchstes Evidenzniveau für klinische Relevanz (LOE I) PAI-1 upa upar ZWEI prospektive Therapiestudien: Chemo N0 (Jänicke, JNCI 2001; Harbeck, EJC 2013) und NNBC-3 (n=4,150) (Annecke, 2005) EORTC Pooled Analysis (n=8,377) (Harbeck, 2001; Look, JNCI 2002) Ergänzt ADJUVANT! Online Risikoeinschätzung (Euler, ASCO 2006) Test: qualitätskontrolliert und standardisiert (Sweep, BJC 1998) Gute Korrelation Stanze Primärtumor (Thomssen, JNCI 2009) Kosteneffektiv im Therapiealltag (Jacobs, BCRT 2013) Empfohlen für klinische Therapieentscheidung (N0) im Alltag: AGO Empfehlungen Mammakarzinom (seit 2002) ASCO Tumormarker Panel 2007 (Harris, JCO 2007) Tumorzentrum München Manual Mammakarzinom

23 Early breast cancer Prof. Harbeck upa/pai-1test: VALIDIERT FÜR KLINISCHE THERAPIE-ENTSCHEIDUNG PROGNOSE: Exzellentes 10-Jahres Überleben in Niedrigrisiko-Gruppe (keine adjuvante Systemtherapie) PRÄDIKTION: Benefit von Chemotherapie in Hochrisiko-Gruppe Harbeck et al, EJC

24 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck upa und PAI-1 Bestimmung in der klinischen Routine möglich Stanzbiopsie bzw. OP-Präparat Thomssen, Harbeck et al, JNCI

25 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 25 Harris L et al, JCO 2007

26 Prognosefaktoren II Primäres Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE Ox2001 GR AGO ER / PgR 2a B + HER2 (IHC, FISH) 2b B + ER / PgR / HER2 als Surrogatmarker für molekulare Subtypen 2b B + upa / PAI (Femtelle ELISA) in N0 1a A + Proliferationsmarker Ki-67 vor, während oder nach der Behandlung 2b B + Mitotic activity Index (MAI) 1a A + Validierte klinische Daten sind nur verfügbar für diesen Assay

27 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Multigentest Onkotype DX Endopredict Mammaprint Prosigna Hersteller Genomic Health Sividon (Vertrieb Agendia Nanostring Myriad) Test 21 Gen Recurrence Score (RS) 11 Gen Assay 70 Gen Assay 50 Gen Assay (PAM 50, ROR) Gewebe FFPE* FFPE FFPE (technische FFPE Validierung des Frischgewebe Assays) Methode q-rt-pcr q-rt-pcr RNA Microarray ncounter Technologie Testdurchführung zentral (USA) dezentral zentral (Niederlande) dezentral Zulassung / CLIA, CAP CE-Mark FDA (IVDMIA) FDA (510k), CE-Mark Akkreditierung Molekulare nein nein Ja (mit Blueprint ) ja Subtypen Prognostische ja ja ja ja Information Risikogruppen niedrig / mittel / hoch niedrig vs. hoch niedrig vs. hoch niedrig / mittel / hoch Prädiktive ja bisher keine Daten ja bisher keine Daten Information (für adjuvante Chemotherapie) Evidenzbasierte Indikation zur Testung N0-1, ER+, endokrine Therapie N0-1, ER+, HER2-, endokrine Therapie N0-1, < 61 Jahre N0-1, ER+, HER2-, endokrine Therapie, postmenopausal Retrospektive klinische Validierung Prospektive klinische Studien 27 NSABP B14 & B20; ATAC; ECOG 9127; SWOG 8814 WSG-Plan B (n=3198), WSG ADAPT (n~5000), TAILORx (N0; n~7000), RxPONDER (N1; n~9000) ABCSG 6 & 8 multizentrisch ABCSG 8; ATAC MA.5 & 12 TUM (Decision Impact Studie, 1 Zentrum, n=167) MINDACT (BIG; WSG in D; n~6000); WSG PRIME (Decision Impact Studie; ca. 40 Zentren; n~400) *formalin-fixed, paraffin-embedded. Kollektive für translationale Projekte nur Teil der klinischen Studienpopulation WSG BCIST (Decision Impact Studie, 11 Zentren, n=200) Harbeck et al, 2015

28 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ENDOPREDICT (EP) TEST Genexpressionsprädiktor bei ER+ HER2- endokrin-behandelten Patientinnen Findungskollektiv: Mainz, Frankfurt, Hamburg, Stuttgart (n=964) Affymetrix HG-U133A (n=253), Genselektion top-down Transfer in Paraffingewebe mittels qrt-pcr bei matched pairs (Mainz, n=159) 8 brustkrebsassoziierte Gene und 3 Referenzgene Proliferation, Apoptose, Zelladhäsion, Signaltransduktion, ER-assoziiert RNA Expression mit qrt-pcr in FFPE Tumorgewebe 98,6% erfolgreich Validierungskollektive: ABCSG-6 (n=378) ABCSG-8 (n=1324) Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt/Main 28

29 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck EP UND EPCLIN SCORES IDENTIFIZIEREN HOCH- UND NIEDRIGRISKO-PATIENTINNEN ABCSG-6 EP EPclin ABCSG-8 EP EPclin Filipits et al, CCR

30 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ENDOPREDICT : Identification of late relapses 30

31 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck AMSTERDAM 70-GEN SIGNATUR (MAMMAPRINT ) van t Veer et al, Nature 2002; van de Vijver et al, NEJM

32 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Entwicklung von PROSIGNA (PAM50) 2000 Microarray experiments define breast cancer intrinsic subtypes 2007 PAM50 gene signature (qpcr-version) developed and validated 2009 ncounter selected as Dx platform 2011 ncounter 1000 patient clinical trial head-tohead competition with Oncotype Dx 2012 Awarded CE- IVD Mark for Dx Release in Europe ABCSG 8 Validation N = 8192 genes Perou et al., Molecular Portraits of Human Breast Tumors. Nature 2000: pp Gnant et al, SABCS

33 WSG GmbH Prof. Sotlar, München 33

34 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck RECURRENCESCORE : REZIDIVRISIKO 34 Prof. Harbeck Gensignaturen 34 Paik et al, NEJM 2002

35 TransATAC: For Any Recurrence Score the Rate of Distant Recurrence Increases with the Number of Positive Nodes 9-Years Risk of Distant Recurrence (%) Mean 95%CI 4+ Positive Nodes 1-3 Positive Nodes Node Negative Recurrence Score Dowsett et al, SABCS 2008, Abstract # 53

36 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ONCOTYPEDX BEFUNDBERICHT: QUANTITATIVE ERGEBNISSE FÜR ER, PR, HER2 Zusätzliche Informationen über Tumorbiologie ER score PR score HER2 score R. Baehner, GHI (modifiziert) 36

37 Zusätzliche Untersuchungen: Molekulare Bestimmung von ER/PgR AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Bestimmung der Hormonrezeptoren auf Einzelgenebene durch validierte Genexpressions-Testkits Oxford / AGO LoE / GR 3b A +/- Bestimmung der Expression der Hormonrezeptoren durch RNA- Sequenzierung 5 D - Verwendung der molekularen Rezeptorbestimmung zur Subtypisierung 3b A +

38 NSABP-B14: Größter Benefit von adjuvanter Tamoxifen-Therapie bei niedrigem und mittleren Recurrence Score RS <18 RS RS 31 KEINE SYSTEM- THERAPIE TAMOXIFEN Paik et al. ASCO 2004; Abstract J. absolutes Risiko brustkrebs-bedingte Mortalität (%) (95% KI)

39 NSABP B-20: Größter Benefit von adjuvanter Chemo-Therapie bei Hochrisiko-Recurrence Score RS <18 RS RS 31 TAMOXIFEN TAMOXIFEN + CHEMO J. absolutes Risiko brustkrebs-bedingte Mortalität (%) (95% KI)

40 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ONKOTYPE DX IST LEITLINIENGERECHT (NCCN, USA) N0, NEG. 40 Prof. Harbeck Gensignaturen 40

41 planb Studie: Design HER2-negatives Mammakarzinom pt1-4 R0 pn+ pn0 Hochrisiko pt>2cm G2-3 upa/pai-1 Alter <35 J. HR- HR- HR+ R E C U R R E N C E S C O R E 0-3 LK und RS>11 oder > 4 LK 0-3 LK und RS<11 R A N D O M I S I E R U N G T 75 C 600 x 6* E 90 C 600 x4 Doc 100 x4* Endokrine Therapie* * endokrine Therapie und Strahlentherapie nach nationalen Leitlinien 41

42 Therapieentscheidung anhand des Recurrence Scores in der planb Studie planb Schwellenwerte 18% 60% 22% 18% der Patientinnen kann die adjuvante Chemotherapie erspart bleiben 88% Akzeptanz Dropout Raten Hochrisiko: n=45, 8.2% mittleres Risiko: n=249, 16.1% N0 Patientinnen mit RS % Niedrigrisiko: n=19, 4.1% 42

43 Discordance of grading and Ki-67 by local vs. central pathology/ihc Histological grade % of pts Central laboratory Overall Local laboratory , , ,8 Overall ,6 100 Ki-67 Only 40% of cases concordantly identified as luminal A/B by central and local IHC (p = 0.12) 1 Nitz U et al. SABCS 2014; Poster P Gluz O et al. SABCS 2012; Poster P

44 planb Studie: Recurrence Score Gruppen und Grading, upa/pai-1 und Ki-67 Central grade Gluz et al, SABC

45 Oncotype DX vs. Ki-67 - Plan B (n=2500) Gluz O. Manuscript in preparation

46 Event-free survival by Recurrence Score in central HR+ patients low / intermediate : 3-year EFS 98% high : 3-year EFS 92% EFS probability [%] low risk w/o CT: 3-year EFS 98.3% Recurrence Score 0-11 low 86% w/o CT intermediate received CT >25 high Months Nitz U et al. SABCS 2014; Poster P

47 WSG-ADAPT Studie: HR+ Subprotokoll Hohes Risiko Chemotherapie Endokrine Therapie Prognose Stanzbiopsie (RS, Ki-67) Endokrine Therapie 3 weeks Ansprechen OP / Stanz- Biopsie (RS, Ki-67) Mittleres Risiko Niedriges Proliferations- Ansprechen Gutes Proliferations- Ansprechen Niedriges Risiko Endokrine Therapie Studienleitung: N. Harbeck (LKP); U. Nitz

48 Geht es überhaupt? Rekrutierungsstand

49 Prognosefaktoren III Primäres Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE 2009 CTS AGO Disseminierte Tumorzellen (DTC, im Knochenmark) I B +/- Zirkulierende Tumorzellen (CTC, im Blut, Cell Search ) $ I B +/- Therapieentscheidungen basierte auf CTC-Phänotypen III C - Multigene assay (EndoPredict, Prosigna, Oncotype DX ) $ (N-/+, HR+ HER2-) I B +* 70 gene signature (MammaPrint ), N-/+ II C +* IHC4 (central pathology, published algorithm) # I B +/- * Sollte nur bei ausgewählten Patientinnen angewandt werden, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay # Cuzick et al., J Clin Oncol 29: , 2011

50 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 50

51 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Indikation für adjuvante Chemotherapie 51

52 Prädiktive Faktoren HER2 gezielte Therapie / Adjuvante Chemotherapie AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Faktor LoE Ox2001 ( LoE Ox2009 ) GR ( CTS) AGO Guidelines Breast Version D Anti-HER2-Therapie HER2 1a A ++ Adjuvante Chemotherapie upa / PAI1 (Femtelle ) ELISA $ 1a A + 21-Gen-Recurrence-Score (Oncotype DX ) $ I B +/- $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay.

53 Neoadjuvante Chemotherapie Therapieprädiktion I AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor CTS LoE Ox2001 GR AGO Junges Alter B 1a A + ct1 / ct2-tumore o. N0 o. G3 B 1a A ++ Negativer ER- und PgR-Status B 1a A ++ Triple negative breast cancer (TNBC) B 1a A ++ Positiver HER2-Status B 1a A ++ Nicht-lobulärer Subtyp B 1a A + Frühes klinisches Ansprechen B 1b A +

54 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck TNBC: KRANKHEITSVERLAUF IN ABHÄNGIGKEIT VON PCR Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8)

55 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Metastasiertes Mammakarzinom: TNBC 55 Tutt A. et al SABCS 2014

56 Neoadjuvante systemische Therapie Therapieprädiktion I AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE 2009 CTS GR AGO Multigensignatur (Mammaprint, Endopredict Oncotyp Dx,PAM50 Prosigna $ ) III C B +/- Ki-67 I B A + Tumour infiltrating Lymphocytes II B B +/- PIK3CA mutation II B B +/- $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay

57 Background: Tumor-infiltrating lymphocytes are linked to chemotherapy response and prognosis in breast cancer Lymphocyte-predominant breast cancer (LPBC) = more that 60% TILs non-lpbc pcr rate (%) ,2 15,4 no focal lymphocytes lymphocytes Denkert et al, JCO, Lymphocyte predominant breast cancer Loi et al, JCO, 2013 BIG2-98 Presented by: Carsten Denkert

58 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck TILs and adjuvanttrastuzumab 58 Perez et al, SABCS 2014

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60 Prädiktive Faktoren Endokrine Therapie AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE Ox2001 GR AGO Endokrine Therapie ER/PgR Status 1a A ++ IHC Färbeintensität (ER/PgR) 1a A + Tamoxifen CYP2D6 Polymorphismus 2b D - Ovarielle Ablation Menopausenstatus 1c A ++ Aromataseinhibitoren vs. Tamoxifen Menopausenstatus 1c A ++ ER / PgR / HER2 als Einzelmarker 1c A - Lobulärer Subtyp 2b B + Ki-67 hoch (publizierte Cutoffs >11% und >14 %) 2b B +/- Übergewicht (BMI >30 kg/m²) 2b B +/-

61 Tamoxifen Metabolismus: CYP 2D6 Jin et al. JNCI 2005 Genetische Variationen 21,1% - individuell 6,8% Arzneimittelinteraktionen 72,1% wt/wt *4/*4 wt/*4 Goetze et al, JCO 2005

62 Evaluation in a large clincial cohort (n=1325) Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester (Schroth et al. 2009, JAMA) Extensive - Intermediate - Poor Metabolizers P. Fasching

63 Outcome by CYP2D6 TAMOXIFEN No Chemotherapy SABCS 2010

64 Prognosefaktoren Metastasiertes Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE 2009 CTS AGO Zirkulierende Tumorzellen (CTC im Blut, Cell Search ) Prognose I B a + Frühes Therapieansprechen (3 Wo.) I B + Therapieentscheidungen basiert auf CTC-Anzahl oder CTC-Phänotypen I A -* * Studienteilnahme empfohlen

65 Results CTC at baseline Prognostic value univariate analysis PFS CTC < 5 /7.5 ml CTC 5 /7.5 ml OS CTC < 5 /7.5 ml CTC 5 /7.5 ml Cohort Patients Events CTC < CTC >= Months Progression-Free Survival N= 1,899 patients HR = 1.92 p< Cohort Patients Events CTC < CTC >= Overall Survival N= 1,944 patients HR = 2.77 p< Months Bidard et al, ESMO 2013

66 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 66

67 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 67

68 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck THERAPIEENTSCHEIDENDE FAKTOREN BEIM PRIMÄREN MAMMAKARZINOM Qualitätskontrollierte Histopathologie = Goldstandard molekulare Subtypen (noch) immunhistochemisch definiert Prognose (Krankheitsverlauf): Alter, Grading, LK-Befall, Tumorgröße pn0(-1), HR+, HER2-: zusätzliche Informationen nötig upa/pai-1 validiert für Routine Multigen-Assays (Onkotype DX, Endopredict,Mammaprint, Prosigna ): wenn andere Kriterien nicht ausreichen Proliferationsmarker (Ki-67): (noch) fehlend: Standardisierung, Schwellenwerte für Therapieentscheidung 68

69 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck THERAPIEENTSCHEIDENDE FAKTOREN BEIM PRIMÄREN(UND METASTASIERTEN) MAMMAKARZINOM Prädiktion (Therapieansprechen): Hormonrezeptorstatus (endokrine Therapie) HER2 Status (anti-her2 Therapie) CYP 2D6: therapeutische Konsequenz nicht validiert Triple-negativ: aggressiver Verlauf, dennoch derzeit (neo-)adjuvante Standardtherapie (+ Platin) Disseminierte Tumorzellen (CTCs, DTCs) Anzahl, Dynamik, Phänotyp: in Studien 69

70 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Düsseldorf

71 EVIDENZBASIERTE BRUSTKREBS-THERAPIE Jährlich aktualisierte, evidenzbasierte Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie AGO (DKG, DGGG)