Therapierelevante prognostische und prädiktive Faktoren bei Mammakarzinom (und gynäkologischen Malignomen)

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1 Campus Innenstadt Campus Großhadern Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Therapierelevante prognostische und prädiktive Faktoren bei Mammakarzinom (und gynäkologischen Malignomen) 1 Prof. Dr. Nadia Harbeck Leitung, der Universität München Ludwig-Maximilians-Universität München Direktor: Prof. Dr. Klaus Friese

2 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 2

3 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MOLEKULARE SUBTYPEN BEIM MAMMAKARZINOM Sensitivität Chemo / endokrin 3

4 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: MOLEKULARE SUBTYPEN SIND KLINISCH RELEVANT Luminal A Basal-like HER2 4 Prof. Harbeck Gensignaturen Sorlie et al, PNAS

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6 EC-DOC Studie (1-3 LK): EFS EC-Doc vs. FEC 6 Nitz et al, SABCS 2009; Huober et al, SABCS 2010

7 EC-DOC Studie (1-3 LK): EFS LUMINAL A LUMINAL B 7 Huober et al, SABCS 2010

8 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck BEHANDLUNGSKONZEPTE FRÜHES MAMMA-CA ER und/oder PR positiv (HER2 negativ) ER und PR und HER2 negativ HER2 positiv Lymphknotenbefall (<3 vs > 4 LK) Grading (zentral/lokal) Tumorbiologie upa/pai-1 Gen-Signatur Ki-67 Niedrigrisiko Hochrisiko Vorzugsweise neoadjuvant Indikation Chemotherapie pt1b, pn0 8 endokrine Therapie Chemotherapie endokrinetherapie adaptiert nach Harbeck, Salem, Gluz et al, 2010 Chemotherapie Chemotherapie + Trastuzumab ± endokrine Therapie

9 Quality Criteria AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Biological hypothesis Simple and reliable determination method, quality assurance (QA) of the test Prospectively planned statistical evaluation Validation of the clinical significance according to Oxford Level of Evidence (LoE Ox2001 ) criteria and Grades of Recommendation (GR) as well as to modified LoE criteria for the use in archived specimen (LoE 2009 ) and category of tumor marker study (CTS) 1-3 Clinical relevance for treatment decisions 1 Simon et al, J Natl Cancer Inst 101: , Febbo et al, J Natl Compr Canc Netw 9 Suppl 5: S1-32, McShane, Hayes, J Clin Oncol 30: , 2012

10 Elements of Tumor Marker Studies that Constitute Levels of Evidence Determination AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Category Element A Prospective B Prospective using archived samples C Prospective/ observational D Retrospective/ observational Guidelines Breast Version Clinical trial Prospective controlled trial (PCT) designed to address tumor marker Prospective trial not designed to address tumor marker, but design accommodates tumor marker utility Accommodation of predictive marker requires Prospective randomized controlled trial (PRCT) Prospective observational registry, treatment and follow-up not dictated No prospective aspect to study Patients and patient data Prospectively enrolled, treated, and followed in PCT Prospectively enrolled, treated, and followed in clinical trial and, especially if a predictive utility is considered, a PRCT addressing the treatment of interest Prospectively enrolled in registry, but treatment and follow-up standard of care No prospective stipulation of treatment or follow-up; patient data collected by retrospective chart review Specimen collection, processing, and archival Specimens collected, processed, and assayed for specific marker in real time Specimens collected, processed, and archived prospectively using generic SOPs. Assayed after trial completion Specimens collected, processed, and archived prospectively using generic SOPs. Assayed after trial completion Specimens collected, processed and archived with no prospective SOPs Statistical design and analysis Study powered to address tumor marker question Study powered to address therapeutic question and underpowered to address tumor marker question Focused analysis plan for marker question developed before doing assays Study not prospectively powered at all. Retrospective study design confounded by selection of specimens for study Focused analysis plan for marker question developed before doing assays Study not prospectively powered at all. Retrospective study design confounded by selection of specimens for study No focused analysis plan for marker question developed before doing assays Validation Result unlikely to be play of chance Although preferred, validation not required Result more likely to be play of chance that A but less likely than C Requires one or more validation studies Result very likely to be play of chance Requires subsequent validation studies Result very likely to be play of chance Requires subsequent validation Simon, Paik, Hayes, J Natl Cancer Inst 101: , 2009

11 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: WICHTIGSTE ENTSCHEIDUNGSKRITERIEN FÜR EINE ADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE Art der Therapie: Hormonrezeptorstatus Menopausenstatus HER2 Status 11 (Chemo-) Therapie ja / nein: Befall der axillären Lymphknoten histopathologisches Grading Alter Tumorgröße upa / PAI-1 (Genexpressionsprofile) Ki-67

12 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Mammakarzinom: Überleben nach Nodalstatus Tumorregister München 2008 Tumorregister München

13 Tumorgröße und Lymphknotenbefall und 5-Jahres Überlebensrate beim Mammakarzinom 100 % nodalnegativ 1-3 positive LK 4 positive LK 20 0 < Primärtumor - Durchmesser (cm) Carter et al, Cancer 1989

14 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: HORMONREZEPTORSTATUS ER +, PR + ER -, PR + ER +, PR - ER -, PR - N=1,944 (+/- endokrine adjuvante Therapie bei ER/PR+) Rakha et al, JCO 25: ,

15 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Wirksamkeit von Tamoxifen beim primären Mammakarzinom (Oxford Metaanalyse 2010) 15

16 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck OXFORD-OVERVIEW EBCTCG

17 ER, PgR Bestimmung AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Oxford / LoE / GR AGO Guidelines Breast Version D Immunohistochemischer Nachweis am Paraffinschnitt Angabe des Prozentsatzes positiver Tumorzellkerne (positiv bei 1%) 1a A ++ 1a A ++ Angabe der Färbeintensität 4 D + Rezeptorstatus durch RNA-Bestimmung 2b B -- Allred Score (0 8), Remmele Score (0 12) 4 D + Reevaluation am Exzidat, wenn unklarer Befund an der Stanze oder triple-negativ 5 D + Durchführung qualitätssichernder Maßnahmen und Beteiligung an Ringversuchen 5 D ++

18 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MAMMAKARZINOM: RELATIVES ÜBERLEBEN NACH ALTER > 80 Jahre < 40 Jahre 18 Tumorregister München 2012

19 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ALTER < 35 JAHRE Kroman et al, BMJ

20 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck FALLVORSTELLUNG NODAL-NEGATIVES MAMMAKARZINOM Patientin M.F., 46 Jahre Erstvorstellung zur Zweitmeinung auswärts Tumorexstirpation + SLNB rechts + Reduktionsmastektomie bds. invasiv duktales MaCa: pt2 (3 cm), pn0 (sn) G2 R0 Er 9/12, PR 6/12, HER2 0 prämenopausal 20

21 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ENTSCHEIDUNGSHILFE ADJUVANT ONLINE: PATIENTIN M.F DFS OS 21

22 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck MOLEKULARE SUBTYPEN ÜBERSETZT MITTELS IMMUNHISTOCHEMIE Luminal A ER / PgR+ HER2 -, Ki-67 CK 8, 18, 19 Grading Luminal B ER / PgR + HER2 -, Ki-67 ca. 15 % Grading 2-3 HER2 + Normal like ca. 15 % ca. 60 % Grading 3 Basal Triple negative ER&PgR -, HER2 - CK 5/6, 14, 17 EGFR, P53, ckit Pcad 22

23 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck KI-67 Proliferations-assoziiertes Antigen nachweisbar in G1, S, G2- und M-Phase identifiziert von Gerdes et al. (Int J Cancer 1983) beim Mammakarzinom: prognostische und prädiktive Bedeutung bislang kein standardisierter Test und kein validierter Schwellenwert für klinische Therapieentscheidung Yerushalmi et al, Lancet Oncol

24 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck FALLVORSTELLUNG PATIENTIN M.F., 46 JAHRE Therapieempfehlung: upa / PAI-1 Bestimmung: upa und PAI-1 hoch Empfehlung: NNBC-3 Studie Randomisierung: 3x FEC 3x Docetaxel Strahlentherapie nach BET re adjuvante endokrine Therapie (TAM) 24

25 Early breast cancer Prof. Harbeck upa/pai-1test: VALIDIERT FÜR KLINISCHE THERAPIE-ENTSCHEIDUNG PROGNOSE: Exzellentes 10-Jahres Überleben in Niedrigrisiko-Gruppe (keine adjuvante Systemtherapie) PRÄDIKTION: Benefit von Chemotherapie in Hochrisiko-Gruppe Harbeck et al, EJC

26 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck PRIMÄRES MAMMAKARZINOM: upa/pai-1 Erste neue tumorbiologische Faktoren: höchstes Evidenzniveau für klinische Relevanz (LOE I) PAI-1 upa upar ZWEI prospektive Therapiestudien: Chemo N0 (Jänicke, JNCI 2001; Harbeck, EJC 2013) und NNBC-3 (n=4,150) (Annecke, 2005) EORTC Pooled Analysis (n=8,377) (Harbeck, 2001; Look, JNCI 2002) Ergänzt ADJUVANT! Online Risikoeinschätzung (Euler, ASCO 2006) Test: qualitätskontrolliert und standardisiert (Sweep, BJC 1998) Gute Korrelation Stanze Primärtumor (Thomssen, JNCI 2009) Kosteneffektiv im Therapiealltag (Jacobs, BCRT 2013) Empfohlen für klinische Therapieentscheidung (N0) im Alltag: AGO Empfehlungen Mammakarzinom (seit 2002) ASCO Tumormarker Panel 2007 (Harris, JCO 2007) Tumorzentrum München Manual Mammakarzinom

27 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck upa und PAI-1 Bestimmung in der klinischen Routine möglich Stanzbiopsie bzw. OP-Präparat Thomssen, Harbeck et al, JNCI

28 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 28 Harris L et al, JCO 2007

29 Prognostic Factors II in Early Breast Cancer AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Factor LoE 2009 CTS LoE Ox2001 GR AGO ER / PgR II B 2a B + HER2 (IHC, FISH) II B 2b B + ER/PgR/HER2 as surrogate markers for molecular subtypes I B 2b B + upa / PAI-1 (ELISA) in N0 I A 1a A + Proliferation markers Ki-67 before, during or after treatment II B 2b B + Mitotic activity Index (MAI) I A 1a A +

30 Prognostic Factors III in Early Breast Cancer AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Factor LoE 2009 CTS LoE Ox2001 GR AGO Tumor cell detection in bone marrow I B 1a B +/- Circulating tumor cells I B 1b B +/- Validated multigene arrays in HR+ (Oncotype DX, EndoPredict ) I B 2b B +/- Mammaprint in N0-1 II C 2b B +/- Computer guided decision tools (Adjuvant! ) II C 2b B +/- Mammostrat I B 2b B +/- PAM50 II B 2b B +/- IHC4 I B 2b B +/-

31 Commercially available Molecular Tests Mammaprint Oncotype DX Endopredict PAM 50 AGO e.v. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Provider Agendia Genomic Health Sividon NanoString Type of assay 70-gene assay 21-gene recurrence score 11-gene assay Type of tissue Fresh frozen FFPE FFPE FFPE 50-gene assay Technique DNA microarrays qrt-pcr q-rt-pcr qrt-pcr Central lab yes yes no yes Indication and population studied Prognostic N 0-1 Prognostic N 0-1 ER+ Prognostic postmenopausal N 0-1 ER+ HER2- Prognostic Subtype classifier N 0-1 Analytical validation no yes yes no Clinical Validation yes yes yes yes Clinical Utility no yes yes No Prospectiveretrospective evidence NSABP B-14 NSABP B-20 ECOG 9127 SWOG 8814 ATAC ABCSG 6 ABCSG 8 MA.12 MA.5 Prospective evidence (pending) MINDACT TAILOR X RxPONDER

32 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck RECURRENCESCORE : REZIDIVRISIKO 32 Prof. Harbeck Gensignaturen 32 Paik et al, NEJM 2002

33 TransATAC: For Any Recurrence Score the Rate of Distant Recurrence Increases with the Number of Positive Nodes 9-Years Risk of Distant Recurrence (%) Mean 95%CI 4+ Positive Nodes 1-3 Positive Nodes Node Negative Recurrence Score Dowsett et al, SABCS 2008, Abstract # 53

34 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ONCOTYPEDX BEFUNDBERICHT: QUANTITATIVE ERGEBNISSE FÜR ER, PR, HER2 Zusätzliche Informationen über Tumorbiologie ER score PR score HER2 score R. Baehner, GHI (modifiziert) 34

35 NSABP-B14: Größter Benefit von adjuvanter Tamoxifen-Therapie bei niedrigem und mittleren Recurrence Score RS <18 RS RS 31 KEINE SYSTEM- THERAPIE TAMOXIFEN Paik et al. ASCO 2004; Abstract J. absolutes Risiko brustkrebs-bedingte Mortalität (%) (95% KI)

36 NSABP B-20: Größter Benefit von adjuvanter Chemo-Therapie bei Hochrisiko-Recurrence Score RS <18 RS RS 31 TAMOXIFEN TAMOXIFEN + CHEMO J. absolutes Risiko brustkrebs-bedingte Mortalität (%) (95% KI)

37 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ONKOTYPE DX IST LEITLINIENGERECHT (NCCN, USA) N0, NEG. 37 Prof. Harbeck Gensignaturen 37

38 planb Studie: Design HER2-negatives Mammakarzinom pt1-4 R0 pn+ pn0 Hochrisiko pt>2cm G2-3 upa/pai-1 Alter <35 J. HR- HR- HR+ R E C U R R E N C E S C O R E 0-3 LK und RS>11 oder > 4 LK 0-3 LK und RS<11 R A N D O M I S I E R U N G T 75 C 600 x 6* E 90 C 600 x4 Doc 100 x4* Endokrine Therapie* * endokrine Therapie und Strahlentherapie nach nationalen Leitlinien 38

39 Therapieentscheidung anhand des Recurrence Scores in der planb Studie planb Schwellenwerte 18% 60% 22% 18% der Patientinnen kann die adjuvante Chemotherapie erspart bleiben 88% Akzeptanz Dropout Raten Hochrisiko: n=45, 8.2% mittleres Risiko: n=249, 16.1% N0 Patientinnen mit RS % Niedrigrisiko: n=19, 4.1% 39

40 WSG-ADAPT Studie: HR+ Subprotokoll Hohes Risiko Chemotherapie Endokrine Therapie Prognose Stanzbiopsie (RS, Ki-67) Endokrine Therapie 3 weeks Ansprechen OP / Stanz- Biopsie (RS, Ki-67) Mittleres Risiko Niedriges Proliferations- Ansprechen Gutes Proliferations- Ansprechen Niedriges Risiko Endokrine Therapie Studienleitung: N. Harbeck (LKP); U. Nitz

41 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck AMSTERDAM 70-GEN SIGNATUR (MAMMAPRINT ) van t Veer et al, Nature 2002; van de Vijver et al, NEJM

42 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ENDOPREDICT (EP) TEST Genexpressionsprädiktor bei ER+ HER2- endokrin-behandelten Patientinnen Findungskollektiv: Mainz, Frankfurt, Hamburg, Stuttgart (n=964) Affymetrix HG-U133A (n=253), Genselektion top-down Transfer in Paraffingewebe mittels qrt-pcr bei matched pairs (Mainz, n=159) 8 brustkrebsassoziierte Gene und 3 Referenzgene Proliferation, Apoptose, Zelladhäsion, Signaltransduktion, ER-assoziiert RNA Expression mit qrt-pcr in FFPE Tumorgewebe 98,6% erfolgreich Validierungskollektive: ABCSG-6 (n=378) ABCSG-8 (n=1324) Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt/Main 42

43 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck EP Score EPclin Score 43

44 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck EP UND EPCLIN SCORES IDENTIFIZIEREN HOCH- UND NIEDRIGRISKO-PATIENTINNEN ABCSG-6 EP EPclin ABCSG-8 EP EPclin Filipits et al, CCR

45 Predictive Factors HER2 Targeted Therapy / Adjuvant Chemotherapy AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Factor LoE 2009 CTS LoE Ox2001 GR AGO Anti-HER2 Therapy HER2 I B 1a A ++ Adjuvant Chemotherapy upa/pai-1 I B 1a A + Oncotype DX I B 2b B +/-

46 Predictive Factors Endocrine Therapy AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Factor LoE 2009 CTS LoE Ox2001 GR AGO Endocrine therapy ER/PgR status I B 1a A ++ IHC staining intensity (ER/PgR) I B 1a A + Tamoxifen CYP2D6 polymorphism II B 2b D - Ovarian ablation Menopausal status I B 1c A ++ Aromatase inhibitors vs. Tamoxifen Menopausal status I B 1c A ++ ER/PgR/HER2 as single markers I B 1c A - Lobular subtype II B 2b B +/- Ki-67 > 14 % II B 2b B +/- BMI II B 2b B +/-

47 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Risiko-Tests in unterschiedlichen Kollektiven validiert: Nicht jeder Test bei jeder Patientin einsetzbar! Prognose und Prädiktion (Chemotherapieansprechen) upa/pai-1 (Femtelle ): alle Altersgruppen, pn0 (pn1) OnkotypeDX (21 Gen Recurrence Score): alle Altersgruppen, pn0-1, ER+, endokrine Therapie Prognose (Rückfallrisiko) Mammaprint (70-Gen Assay): alle Altersgruppen, pn0-1 Endopredict : (prä- und) postmenopausal, pn0-1, ER+, endokrine Therapie PAM50 : nur postmenopausal, pn0-1, ER+, endokrine Therapie 47

48 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Indikation für adjuvante Chemotherapie 48

49 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck BASAL-LIKE MAMMAKARZINOM: DIAGNOSTIK Grading EGFR CK 5/6 Cleator et al, Lancet Oncology Sorlie et al, BMC Genomic 2006

50 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck TRIPLE-NEGATIVES MAMMAKARZINOM: PROGNOSE ER PgR HER2 ab Rezidiv ab Hirnmetastasierung 50

51 Conclusions II Locally advanced and inflammatory breast cancer show similar responses and do not need separate neoadjuvant trials. Significant predictors for path CR are: Complete response after 2 cycles (40.7%) Triple negative tumors (40.7%) High grade (37.9%) Hormone receptor negativity (33.5%) Age < 40 yrs (24.7%) Ductal type (17.3%) von Minckwitz et al, SABCS 2006

52 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck TNBC: KRANKHEITSVERLAUF IN ABHÄNGIGKEIT VON PCR Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8)

53 Tamoxifen Metabolismus: CYP 2D6 Jin et al. JNCI 2005 Genetische Variationen 21,1% - individuell 6,8% Arzneimittelinteraktionen 72,1% wt/wt *4/*4 wt/*4 Goetze et al, JCO 2005

54 TAM Metabolismus - CYP 2D6 Inhibitoren: Aubert et al, #CRA508; Dezentje et al, #CRA509 SSRIs (Jin et al, JNCI 2005) Endoxifenspiegel

55 Evaluation in a large clincial cohort (n=1325) Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester (Schroth et al. 2009, JAMA) Extensive - Intermediate - Poor Metabolizers P. Fasching

56 Outcome by CYP2D6 TAMOXIFEN No Chemotherapy SABCS 2010

57 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Number of CTCs before and after Chemotherapy Rack et al, ASCO 2008 Mean 14 Range Mean 6 Range of 74 individuals without malignant disease showed > 1CTC

58 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Rack et al, SABCS 2010

59 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Rack et al, ASCO 2008 Overall Survival p =.71 p =.03 CTCs before chemotherapy CTCs after chemotherapy

60 Treatment of Metastatic Breast Cancer Predictive Factors AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Therapy Factor Oxford / AGO LoE / GR Endocrine therapy ER / PR (primary tumor, metastasis) 1a A ++ previous response 2b B ++ Chemotherapy previous response 1b A ++ Anti-HER2-drugs HER2 (primary tumor, better metastasis) 1a A ++ Bone modifying drugs bone metastasis 1a A ++ Any therapy CTC monitoring 1b A +* (other potentially biological factors see chapter predictive factors ) *within clinical trials

61 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 61

62 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck THERAPIEENTSCHEIDENDE FAKTOREN BEIM PRIMÄREN MAMMAKARZINOM Qualitätskontrollierte Histopathologie = Goldstandard molekulare Subtypen (noch) immunhistochemisch definiert Prognose (Krankheitsverlauf): Alter, Grading, LK-Befall, Tumorgröße zusätzliche Informationen bei pn0(-1), G2, HR+, HER2- upa/pai-1 validiert für Routine Multigen-Assays vorzugsweise in Studien (bzw. wenn upa/pai-1 nicht möglich) beste Datenlage für Onkotype DX (NCCN Leitlinien) Proliferationsmarker (Ki-67): (noch) fehlende Standardisierung 62

63 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck PROGNOSTISCHE MARKER WAS WIRD KOMMEN? DCIS Signatur (GHI): ECOG E5194 (keine Radiatio) basiert auf recurrence score (ER, proliferation) PAM50 Test (Dowsett, TransATAC): Bestimmung am Paraffingewebe: intrische Subtypen, Risk of Recurrence (ROR) 63

64 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck THERAPIEENTSCHEIDENDE FAKTOREN BEIM PRIMÄREN MAMMAKARZINOM Prädiktion (Therapieansprechen): Hormonrezeptorstatus (endokrine Therapie) HER2 Status (Trastuzumab, Lapatinib) CYP 2D6: therapeutische Konsequenz nicht validiert Triple-negativ: aggressiver Verlauf derzeit adjuvante Standardtherapie Disseminierte Tumorzellen, CTCs in Studien 64

65 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck PROGNOSTISCHE UND PRÄDIKTIVE FAKTOREN: GYNÄKOLOGISCHE MALIGNOME 65

66 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck OVARIALKARZINOM: PROGNOSE Ausdehnung (Stadium) postoperativer Tumorrest Alter Allgemeinzustand 5-Jahres-Überlebensrate Stadium I ca. 75% Stadium II ca. 60% Stadium III ca. 25% Stadium IV ca. 10% 66

67 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck OVARIALKARZINOM: TUMORSTADIUM UND ÜBERLEBEN 67 Tumorregister München, 2008

68 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 68

69 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. OVARIALKARZINOM FIGO I: GRADING C. Thomssen I. Vergote et al., Lancet 2001; 357:

70 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Ovarialkarzinom FIGO I rezidivfreies Überleben (multivariat) Parameter HR p-wert Grading G2 vs G1 G3 vs G1 3,13 8,89 0,0003 0,0001 Kapselruptur (spontan) 2,65 0,0005 Kapselruptur (iatrogen) 1,64 0,022 FIGO IB v s IA 1,70 0,046 Alter (pro Jahr) 1,02 0,053 C. Thomssen I. Vergote et al.,lancet 2001; 357:

71 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden.

72 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck OVARIALKARZINOM: RESTTUMOR UND ÜBERLEBEN Überleben 72

73 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Operation beim Ovarialkarzinom: Verbesserung des Operationsergebnisses radikale Operation: längeres Überleben je weniger Resttumor Medianes Überleben deshalb: Operation in erfahrenem Zentrum (Gynäkologie, Chirurgie, Anästhesie) Maximale Tumorreduktion % Bristow RS et al., ASCO 2001 B. Schmalfeldt

74 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. QS-OVAR 2001: Therapiequalität und Überlebenschance CT+/OP+ (204 Pat. / 51 Ereignisse), Median nicht erreicht CT+/OP- (112 Pat. / 46 Ereignisse), Median 37.1 Monate CT-/OP+ (65 Pat. / 38 Ereignisse), Median 26.9 Monate CT-/OP- (95 Pat. / 64 Ereignisse), Median 13.2 Monate Logrank test: p < [Monate] A. Du Bois, 2005

75 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck OVARIALKARZINOM: THERAPIEZEITRAUM UND ÜBERLEBEN Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Tumorregister München,

76 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 76 Dorn et al, Clin Cancer Res 2007

77 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck Resttumor ja / nein? Dorn et al, Clin Cancer Res

78 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck OVARIALKARZINOM: TARGETED THERAPIES-TUMORBIOLOGISCHE ANSÄTZE HER2, EGFR: als Target nicht erfolgreich beim OVCA Angiogenese Inhibitoren - Target VEGF, VEGFR, PDGFR, ckit (z.b. Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) Pathway Inhibitoren - PKCβ Inhibitor (z.b. Enzastaurin) Sonstige Antikörper (z.b. Oregovomab, Abagovomab, Catumaxomab) Modifiziert nach B. Schmalfeldt 78

79 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ZERVIXKARZINOM - PROGNOSE abhängig von: Stadium, Volumen des Primärtumors, Zahl befallener Lymphknoten 5-Jahres-Überlebensrate Stadium I 85% Stadium II 65% Stadium III 40% Stadium IV 10% 79

80 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ZERVIXKARZINOM: STADIUM UND ÜBERLEBEN Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Tumormanual München,

81 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ZERVIXKARZINOM: GRADING UND ÜBERLEBEN Tumormanual München,

82 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ZERVIXKARZINOM: HISTOLOGIE UND ÜBERLEBEN 82 Tumormanual München, 2004 Tumormanual München, 2004

83 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ZERVIXKARZINOM FIGO IB: UNABHÄNGIGE PROGNOSEFAKTOREN (N=3761) Signifikant: Tumorgröße (Volumen) pelvine Lymphknotenmetastasen parametrane Infiltration Gefäßeinbruch 83 Wahrscheinlich signifikant: Tiefe der Stromainvasion Nicht signifikant: Alter der Patientin Grading Shingleton and Orr, 1995 C. Thomssen

84 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck ZERVIXKARZINOM: THERAPIEZEITRAUM UND ÜBERLEBEN Multivariat kein Unterschied! Tumormanual München,

85 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Zervixkarzinom Strahlentherapie AGO e.v. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. S2k-Leitlinie Guidelines Breast Endometriumkarzinom Version Version Eine primäre Strahlentherapie soll mit simultaner Cisplatin-Gabe erfolgen 40 mg/m 2 /Woche über 6 Wochen eine adjuvante Radiotherapie reduziert das Lokalrezidivrisiko, verbessert jedoch nicht das Überleben bei Vorliegen von Risikofaktoren positive Lymphknoten, Tumorgröße 4 cm, tiefe Stromainvasion, R1-Resektion, ausgedehnte parametrane Infiltration, inadäquate Lymphadenektomie (n < 15), Lymphangiosis/ Hämangiosis sollte ein adjuvante Radio(chemo)therapie erfolgen.

86 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck 86

87 Prognose und Prädiktion Prof. Harbeck GYNÄKOLOGISCHE MALIGNOME: ZUSAMMENFASSUNG Klinische Parameter = wichtigste Prognosekriterien Ovarialkarzinom: Postoperativ tumorfrei = beste Prognose Therapiequalität entscheidend Biologische Faktoren Gegenstand der Forschung Prädiktive Faktoren: Zielgerichtete Therapien 87 Zervixkarzinom: Risikofaktoren beeinflussen Therapiestrategie Biologische Faktoren (z.b. HPV, p53, Oxygenierung) derzeit (noch) ohne klinische Konsequenz

88 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. EVIDENZBASIERTE BRUSTKREBS-THERAPIE Jährlich aktualisierte, evidenzbasierte Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie AGO (DKG, DGGG)