Praktikum Medizin und Mathematik Modellierung von Tumorwachstum

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1 Praktikum Medizin und Mathematik Modellierung von Tumorwachstum C. Grumann, B. Kuhlenschmidt, S. Wagner WWU Münster

2 Outline Biologische Grundlagen 1 Biologische Grundlagen Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion 2 Übersicht PDE-System 3

3 Gliederung Biologische Grundlagen Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion 1 Biologische Grundlagen Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion 2 Übersicht PDE-System 3

4 Entstehung eines Tumors Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion Mutationen führen zu Tumorentstehung.

5 Entstehung eines Tumors Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion Mutationen führen zu Tumorentstehung. Zellen wachsen unkontrolliert, können sich unabhängig voneinander teilen und gesundes Gewebe verdrängen bzw. zersetzen.

6 Entstehung eines Tumors Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion Mutationen führen zu Tumorentstehung. Zellen wachsen unkontrolliert, können sich unabhängig voneinander teilen und gesundes Gewebe verdrängen bzw. zersetzen. Fehler in der DNA können nicht mehr behoben werden.

7 Entstehung eines Tumors Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion Mutationen führen zu Tumorentstehung. Zellen wachsen unkontrolliert, können sich unabhängig voneinander teilen und gesundes Gewebe verdrängen bzw. zersetzen. Fehler in der DNA können nicht mehr behoben werden. Zellen verlieren die Möglichkeit des programmierten Zelltodes.

8 Entstehung eines Tumors Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion Mutationen führen zu Tumorentstehung. Zellen wachsen unkontrolliert, können sich unabhängig voneinander teilen und gesundes Gewebe verdrängen bzw. zersetzen. Fehler in der DNA können nicht mehr behoben werden. Zellen verlieren die Möglichkeit des programmierten Zelltodes. Tumorzellen können weiter mutieren.

9 Zellteilung Normal - Krebs Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion

10 Schematisches Diagramm Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion MM : Macromolekül. MDE : Matrix zersetzendes Enzym. Quelle: Anderson, Chaplain, Rejniak, 2007

11 Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion Haptotaxis und Diffusion Diffusion Beschreibt die Zellbewegung, welche durch eine zufällige Beweglichkeit der Zellen und einer Verdrängung durch Zellteilung entsteht.

12 Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion Haptotaxis und Diffusion Diffusion Beschreibt die Zellbewegung, welche durch eine zufällige Beweglichkeit der Zellen und einer Verdrängung durch Zellteilung entsteht. Haptotaxis Unter Haptotaxis versteht man die gezielte Bewegung von Zellen in Richtung des Makromoleküles.

13 Gliederung Biologische Grundlagen Übersicht PDE-System 1 Biologische Grundlagen Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion 2 Übersicht PDE-System 3

14 Übersicht Biologische Grundlagen Übersicht PDE-System Modelliere Tumorwachstum mit Hilfe eines Systems partieller Differentialgleichungen

15 Übersicht Biologische Grundlagen Übersicht PDE-System Modelliere Tumorwachstum mit Hilfe eines Systems partieller Differentialgleichungen zwei Raumdimensionen

16 Übersicht Biologische Grundlagen Übersicht PDE-System Modelliere Tumorwachstum mit Hilfe eines Systems partieller Differentialgleichungen zwei Raumdimensionen Zellalterung, Zellbewegung, Sauerstoffkonsum der Zellen und Makromolekül des umliegenden Gewebes werden berücksichtigt

17 Übersicht PDE-System Abhängige Variablen p(x, y, a, t) ˆ= Dichte der teilenden Zellen des Tumors im Punkt (x, y) Ω vom Alter a zum Zeitpunkt t q(x, y, a, t) ˆ= Dichte der ruhenden Zellen des Tumors im Punkt (x, y) Ω vom Alter a zum Zeitpunkt t f (x, y, t) ˆ= Dichte des Makromoleküls des umliegenden Gewebes im Punkt (x, y) zum Zeitpunkt t m(x, y, t) ˆ= Konzentration des Matrix zersetzenden Enzyms im Punkt (x, y) zum Zeitpunkt t c(x, y, t) ˆ= Sauerstoffkonzentration im Punkt (x, y) zum Zeitpunkt t.

18 Das PDE-System Biologische Grundlagen Übersicht PDE-System PDE für die Dichte der teilenden Zellen p: t p(x, y, a, t) = a p(x, y, a, t) }{{} Zellalterung +D p 2 p(x, y, a, t) χ (p(x, y, a, t) f ((x, y, t))) }{{}}{{} Diffusion Haptotaxis ρ(c(x, y))p(x, y, a, t) }{{} Zelltod durch mangelnden Sauerstoff σ(c(x, y))p(x, y, a, t) }{{} Θ(a, c(x, y))p(x, y, a, t) }{{} Zellteilung +τ(c(x, y))q(x, y, a, t) }{{} Übergang in ruhenden Zustand Übergang in teilenden Zustand

19 Übersicht PDE-System PDE für die Dichte der ruhenden Zellen q: t q(x, y, a, t) = a q(x, y, a, t) }{{} Zellalterung ν(c(x, y))q(x, y, a, t) }{{} Zelltod durch mangelnden Sauerstoff +σ(c(x, y))p(x, y, a, t) τ(c(x, y))q(x, y, a, t) }{{}}{{} Übergang in teilenden Zustand Übergang in ruhenden Zustand Randbedingung für a = 0(durch Zellteilung entstehende Zellen): am p(x, y, 0, t) = 2 Θ(a, c(x, y))p(x, y, a, t)da, 0

20 Übersicht PDE-System PDEs für Makromolekül, Enzym und Sauerstoffkonzentration: t f (x, y, t) = δm(x, y, t)f (x, y, t) }{{} Abbau t m(x, y, t) = D m 2 m(x, y, t) +µp(x, y, t) + ωq(x, y, t) }{{}}{{} Diffusion Produktion λm(x, y, t) }{{} Zerfall t c(x, y, t) = D c 2 c(x, y, t) +βf (x, y, t) }{{}}{{} Diffusion Produktion γp(x, y, t) ηq(x, y, t) αc(x, y, t) }{{}}{{} Verbauch Zerfall

21 Übersicht PDE-System Verwendete Software COMSOL ermöglicht numerische Berechnung von PDEs auf bis zu dreidimensionalen Gebieten(stationär und zeitabhängig) auch gekoppelte Systeme von PDEs auf verschiedenen Gebieten können gelöst werden finite Elemente Methoden werden verwendet Gitterfeinheit und Zeitschrittweite können manuell eingestellt werden gute Möglichkeiten zur Darstellung von Lösungen

22 Implementierung Biologische Grundlagen Übersicht PDE-System Implementierung der Randbedingung an a = 0 problematisch, da COMSOL konsistente Anfangswerte fordert wähle vereinfachend p(x, y, 0, t) = 2 am wobei p 0 Anfangsdaten für p sind 0 Θ(a, c(x, y))p 0 (x, y, a, t)da,

23 Übersicht PDE-System Graphische Darstellung der Lösungen Abbildung: p bzw. f zu den Zeitpunkten 0.00, 0.18, 0.27 und 0.50

24 Gliederung Biologische Grundlagen 1 Biologische Grundlagen Grundlagen Hauptfaktoren der Modelle Haptotaxis und Diffusion 2 Übersicht PDE-System 3

25 Zu Grunde liegendes Modell PDG-System Zellbewegung n t = d n 2 n }{{} Zufällige Bewegung ρ (n f ) }{{} Haptotaxis

26 Zu Grunde liegendes Modell PDG-System Zellbewegung n t = d n 2 n }{{} Zufällige Bewegung Chemische Dynamik f t = ηmf }{{} Abbau = d m 2 m m t c }{{} Diffusion t = d c 2 c }{{} Diffusion + }{{} κn Produktion + νf }{{} Produktion ρ (n f ) }{{} Haptotaxis σm }{{} Zerfall ωn }{{} Aufnahme φc }{{} Zerfall

27 Biologische Grundlagen diskret: Stochastische Simulation einzelner Zellen kontinuierlich: Simulation von Sauerstoff, MDE und MM über System von Reaktions-Diffusions Gleichungen

28 Diskretisierung der Zellbewegung Ziel: Gewinnung von Bewegungswahrscheinlichkeiten aus der Bewegungsgleichung FD-Diskretisierung Zeitschritt k, Raumschritt h Quelle: Anderson, 2006

29 Diskretisierung der Zellbewegung Ziel: Gewinnung von Bewegungswahrscheinlichkeiten aus der Bewegungsgleichung FD-Diskretisierung Zeitschritt k, Raumschritt h n q+1 i,j = n q i,j P 0 + n q i+1,j P 1 + n q i 1,j P 2 + n q i,j+1 P 3 +n q i,j 1 P 4 Quelle: Anderson, 2006

30 Diskretisierung der Zellbewegung Ziel: Gewinnung von Bewegungswahrscheinlichkeiten aus der Bewegungsgleichung FD-Diskretisierung Zeitschritt k, Raumschritt h n q+1 i,j = n q i,j P 0 + n q i+1,j P 1 + n q i 1,j P 2 + n q i,j+1 P 3 +n q i,j 1 P 4 P 1 = kdn h 2 ( kρ f q 4h 2 i+1,j f q i 1,j ) Quelle: Anderson, 2006

31 Diskretisierung der Zellbewegung Ziel: Gewinnung von Bewegungswahrscheinlichkeiten aus der Bewegungsgleichung FD-Diskretisierung Zeitschritt k, Raumschritt h n q+1 i,j = n q i,j P 0 + n q i+1,j P 1 + n q i 1,j P 2 + n q i,j+1 P 3 +n q i,j 1 P 4 P 1 = kdn h 2 P 2 = kdn h 2 P 3 = kdn h 2 P 4 = kdn h 2 P 0 = 1 4kdn h 2 ( kρ f q 4h 2 ( + kρ f q 4h 2 ( kρ f q 4h 2 ( + kρ f q 4h 2 ( kρ f q 4h 2 i+1,j f q i+1,j f q i,j+1 f q i,j+1 f q i 1,j i 1,j i,j 1 i,j 1 i+1,j + f q i 1,j 4f q i,j + f q i,j+1 + f q ) ) ) ) i,j 1 ) Quelle: Anderson, 2006

32 Diskretisierung der Zellbewegung Zelladhäsion Zellen können sich i.a. nicht völlig frei bewegen Erlaube Zellen nur sich zu bewegen, wenn mindestens A Nachbarzellen

33 Mutationen Biologische Grundlagen Mutationen können bei der Zellteilung auftreten Lineares Mutationsschema Phenotyp Teilungsalter O2-Aufnahme MDE Produktion Haptotaxis A I 16h ω κ ρ 3 4 II 14h III 12h 2ω 2κ 2ρ 1 IV 8h 4ω 4κ 4ρ 0

34 Lebenszyklus einer Tumorzelle

35 Biologische Grundlagen Zeit-Raum-Diskretisierung Zeitschritt k, Gitter mit Raumschritt h Jeder Gitterpunkt enthält (c, f, m)-konzentrationen und höchstens eine Zelle Diskretisierung der (c, f, m)-konzentrationen über Finite Differenzen Stabilitätsbedingung: 4kD h 2 < 1 Algorithmus Initialisiere Zellen und (c, f, m)-werte Wiederhole bis zum Endzeitpunkt Ermittle neue (c, f, m)-werte Führe Lebenszyklus der Zellen weiter

36 Ausdehnung des Tumors

37 Tumor: Biologische Grundlagen Tumor und (c,f,m)-konzentrationen MM: MDE: Sauerstoff:

38 Wachstum des Tumors

39 Wachstum des Tumors

40 Wachstum des Tumors

41 Wachstum des Tumors

42 Wachstum des Tumors

43 Wachstum des Tumors

44 Wachstum des Tumors

45 Wachstum des Tumors

46 Literaturverzeichnis Biologische Grundlagen A. R. A. Anderson, M.A.J. Chaplain, E.L. Newman, R.J.C. Steele, A.M. Thompson. Mathematical modelling of tumour invasion and metastasis. J. Theoret. Med., 2 (2000), Alexander Anderson, Mark Chaplain, Katarzyna Rejniak (2007). Single-Cell-Based Models in Biology and Medicine, Birkhäuser Verlag AG 2007 A. R. A. Anderson (2005). A hybrid mathematical model of solid tumor invasion: the importance of cell adhesion, IMA Journal Math. Med. and Biol., 22, A. R. A. Anderson, Alissa M. Weaver, Peter T. Cummings, Vito Quaranta (2006). Tumor Morphology and Phenotypic Evolution Driven by Selective Pressure from the Microenvironment, Cell, 127, B. Ayati, G. F. Webb, A. R. A. Anderson (2006). Computational Methods and Results for Structured Multiscale Models of Tumor Invasion, Multiscale Model. Simul., Vol. 5, No. 1, 1-20

47 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!