Der Gynäkologe. Elektronischer Sonderdruck für M. Thill. Behandlung des duktalen Carcinoma in situ. Ein Service von Springer Medizin

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1 Der Gynäkologe Fortbildungsorgan der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Elektronischer Sonderdruck für M. Thill Ein Service von Springer Medizin Gynäkologe : DOI /s Springer-Verlag 2012 zur nichtkommerziellen Nutzung auf der privaten Homepage und Institutssite des Autors M. Thill S. Kapsimalakou K. Diedrich K. Baumann Behandlung des duktalen Carcinoma in situ

2 Leitthema Gynäkologe : DOI /s Springer-Verlag 2012 Redaktion M. Thill, Lübeck W. Jonat, Kiel R. Kreienberg, Ulm K. Diedrich, Lübeck M. Thill 1 S. Kapsimalakou 2 K. Diedrich 1 K. Baumann 1 1 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck 2 Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Behandlung des duktalen Carcinoma in situ Durch Einführung des Mammographiescreenings hat die Diagnostik von Mikrokalzifikationen in den letzten Jahren zugenommen, und infolge der häufigeren Untersuchungen hat sich auch die Inzidenz des duktalen Carcinoma in situ (DCIS) deutlich erhöht. Mehr als 85% der DCIS werden mammographisch entdeckt. In Ländern, die wie Deutschland ein bevölkerungsbezogenes Mammographiescreening durchführen, macht das DCIS heute etwa 20 25% der neu diagnostizierten Mammakarzinome aus, während der Anteil vor Einführung des Screenings bei etwa 3 5% lag. Aufgrund der um mehr als das 10-Fache gestiegenen Inzidenz muss sich der senologisch tätige Gynäkologe auch mehr als früher mit der Therapie des DCIS auseinandersetzen. Das DCIS ist charakterisiert durch das Vorliegen von malignen, epithelialen, intraduktalen Zellen ohne jeden Hinweis auf invasives Wachstum jenseits der Basalmembran. Es gilt daher als kurabel und hat bei entsprechend therapeutischem Vorgehen kein relevantes Mortalitätsrisiko. Voraussetzung dafür ist jedoch eine Entfernung der Läsion im Gesunden und eine adäquate konsekutive Therapie. Unbehandelt besteht für die Entwicklung eines invasiven Karzinoms innerhalb von 8 bis 15 Jahren ein Risiko von 30 50% [7, 23]. Das DCIS ist als Präkanzerose einzuschätzen.» Das DCIS ist als Präkanzerose einzuschätzen Die oft fließenden Übergänge zwischen den präkanzerösen Läsionen der Brust, im Sinne des Mehrstufenprinzips der Mammakarzinomgenese, haben zu einer Klassifikation geführt, die analog der intraepithelialen Neoplasien anderer Organe aufgebaut ist. In dieser Klassifikation werden alle duktalen intraepithelialen Neoplasien (DIN) zusammengeführt (. Tab. 1; [28]). Prognostische und prädiktive Marker Um die Progression, das Rezidivverhalten und das Therapieansprechen vorhersagen zu können, ist eine suffiziente Kenntnis der Tumorbiologie notwendig. Das verfügbare Wissen ist jedoch sehr begrenzt und beschränkt sich auf die Bestimmung von Surrogatparametern für das klinische Verhalten. Neuere Publikationen weisen darauf hin, dass ein Panel immunhistochemischer Marker einen DCIS-Subtyp (Ki-67 +, p16 +, COX-2 +) identifizieren kann, der ein doppelt hohes Rezidivrisiko aufweist [16]. Andere Arbeiten führen genetische Analysen durch, um Genabschnitte mit prädiktivem Nutzen zu identifizieren [15]. Folgende Parameter sind mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert: F mammographisch verbliebene Mikrokalzifikationen, F positive Resektionsränder, F größere Ausdehnung, F Alter < 45 Jahre, F hohes Kerngrading (Grad 3) und F Komedonekrosen. Der prognostische Wert des von Silverstein et al. [26] eingeführten Index, USC/ VNPI(University of Southern California/ Van Nuys Prognostic Index) hat nur eingeschränkte Bedeutung. Vier Prädiktoren zur Beurteilung von Lokalrezidiven gehen in den Score ein: Größe, Resektionsrand, pathologische Klassifikation (u. a. Kerngrading, Komedonekrosen ja/nein) und Alter. Ziel ist es, die Patientinnen zu identifizieren, die von einer additiven Radiotherapie profitieren bzw. nicht profitieren. Dem USC/VNPI liegen lediglich retrospektive Daten zugrunde, dementsprechend ist er kritisch zu bewerten. Pro- Tab. 1 Klassifikation der duktalen intraepithelialen Neoplasien (DIN). (Mod. nach [28]) DIN-Terminologie Konventionell Reoperation bei R1 Low-risk-DIN Intraduktale Hyperplasie Nein Flat DIN 1 FEA Nein DIN 1 < 2 mm: ADH; > 2 mm: Low-grade-DCIS (DCIS Grad 1) Ja DIN 2 DCIS, intermediate, Grad 2 Ja DIN 3 High-grade-DCIS, Grad 3 Ja FEA Flache epitheliale Atypie; ADH Atypische duktale Hyperplasie Der Gynäkologe

3 Leitthema Abb. 1 9 Mammographie mit drahtmarkiertem, mikrokalkassoziiertem DCIS links, korrespondierende Präparateradiographie spektive Studien versuchten, die Stratifizierung durch den USC/VNPI zu bestätigen, kamen jedoch zu inkonsistenten Resultaten, weshalb der USC/VNPI nur eine Ergänzung zu den etablierten Prognosefaktoren ist [18].» Auf jeden Fall sollte der Hormonrezeptorstatus bestimmt werden Tab. 2 Der Prädiktor für die Wirksamkeit einer Tamoxifenbehandlung ist der ER(Östrogenrezeptor)-Status, weshalb der Hormonrezeptorstatus generell bestimmt werden sollte. Studien zum Stellenwert weiterer Biomarker wie, HER2, p53, VEGF oder MMP2 laufen. Bisher konnte zwar keine signifikante Korrelation zwischen Expression und klinischem Verlauf nachgewiesen werden, doch ist davon auszugehen, dass die Entwicklung des DCIS maßgeblich von biologischen Faktoren abhängt. Operative Therapie Wie auch bei der operativen Therapie des invasiven Mammakarzinoms ist auch beim DCIS die brusterhaltende Therapie (BET) die am häufigsten durchgeführte operative Intervention. Obwohl eine Mastektomie das Lokalrezidivrisiko auf 1% in 5 Jahren reduziert, hat die geringere Morbidität der BET dazu geführt, eine Lokalrezidivrate von bis zu 12% nach brusterhaltender Operation (BEO) und Radiotherapie der Brust zu rechtfertigen [1, 9]. Das krankheitsfreie Langzeitüberleben liegt bei 96 98% [1]. Daher Definitionen des freien Resektionsrands beim DCIS und invasiven Karzinom Leitlinie/Therapieempfehlung DCIS Invasives Karzinom S 3-Leitlinie, 2008 [18] 5 mm 1 mm AGO, 2011 [3] 2 mm Tumorfreier Rand NCCN, 2011 [21] 1 10 mm Tumorfreier Rand ESMO, 2010 [2] 2 mm Tumorfreier Rand AGO Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie; NCCN National Comprehensive Cancer Network; ESMO European Society for Medical Oncology Tab. 3 Optimaler Resektionsrand bei der BET eines DCIS (n = 2514). (Nach [9]) Negativer Schnittrand in mm Anzahl der Patientinnen Patientinnen mit Lokalrezidiv (%) Rezidiv > 5 mm Odds Ratio 95%-Konfidenzintervall p-wert Keine Zelle am Schnittrand 914 9,4 2,56 1,1 7,3 < 0,05 1-mm-Rand ,4 2,89 1,3 8,1 < 0,05 2-mm-Rand 207 5,8 1,51 0,51 5,0 > 0,05 5-mm-Rand 154 3,9 1 gilt heute die BEO gefolgt von einer Radiotherapie der Restbrust als Standardtherapie. Unterstützt wird dieses Vorgehen durch eine Reihe von Beobachtungsstudien. Eine randomisierte Studie, die analog der NSABP-B06 beim Mammakarzinom, eine BEO mit anschließender Radiotherapie gegen eine Mastektomie ohne Radiotherapie verglichen hat, gibt es leider nicht. Bei einer ausgedehnten Läsion kann eine Mastektomie erforderlich sein. Eine Radiotherapie ist dann nicht mehr notwendig, es sei denn, dass der seltene Fall einer R1-Resektion vorliegt und eine Nachresektion nicht mehr durchgeführt werden kann. D Das Verhältnis zwischen Größe der Läsion und Größe der Brust ist relevant dafür, ob einer Patientin eine BET überhaupt angeboten werden kann. Vermutlich korreliert das höhere Risiko einer unvollständigen Exzision bei großen Läsionen mit einer höheren Rezidivrate. Die Gefahr einer Mikroinvasion beträgt bei Läsionen mit einer maximalen Größe von 25 mm nur etwa 2%. Sie steigt allerdings bei Läsionen mit einer Größe > 25 mm an und liegt bei einer Ausdehnung > 5,5 cm bei 48% [19]. Sind die Voraussetzungen für eine BEO erfüllt, sollte, nach präoperativer Markierung mit einem oder mehreren Drahtankern, eine segmentale Resektion des suspekten Areals erfolgen. Dieses ist nach seiner Exzision einer Präparateradiographie zuzuleiten (. Abb. 1). Die Präparateradiographie ist das einzig pro- 270 Der Gynäkologe

4 Zusammenfassung Abstract bate Mittel, um festzustellen, ob der verdächtige Befund auch im exzidierten Präparat enthalten ist. Bei zu knappen Rändern ist eine unmittelbare Nachresektion bereits in der gleichen Operation anzustreben. Die definitive Größenausdehnung der Läsion lässt sich anhand des Mikrokalks allerdings nicht bestimmen. In etwa 30% der Fälle wird die Größe des DCIS in der Mammographie unterschätzt. Deshalb ist insbesondere bei der BEO eine vollständige Einbettung des Präparates unter Beachtung der topographischen Orientierung zu empfehlen. Ziel ist, neben der Bestimmung der Größe, die Beurteilung der Resektionsränder und der Ausschluss eines invasiven Wachstums [4, 18]. Aufgrund der insuffizienten Bestimmung der Größenausdehnung der DCIS ist die Nachresektionsrate im Sinne erneuter Operationen sehr hoch und wird mit zwischen 36 und 46% angegeben [20, 27]. Resektionsrand Gynäkologe : Springer-Verlag 2012 DOI /s M. Thill S. Kapsimalakou K. Diedrich K. Baumann Behandlung des duktalen Carcinoma in situ Zusammenfassung Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) ist als nichtinvasives intraduktales Karzinom eine Präkanzerose der Brust. Durch den zunehmenden Einsatz der Mammographie während der letzten drei Jahrzehnte hat die Inzidenz dieser Läsion um etwa das 10-Fache zugenommen. Ob das DCIS eine direkte Vorstufe des invasiven Karzinoms ist oder nicht, ist die grundlegende Frage. Sie spiegelt das therapeutische Dilemma wieder, in dem wir stecken. Die zur Verfügung stehenden therapeutischen Strategien reichen von der Mastektomie zur brusterhaltenden Therapie (BET) mit sequenzieller Radiotherapie bis hin zur alleinigen Exzision. Das Wissen um prädiktive und prognostische Marker Treatment of ductal carcinoma in situ Abstract Ductal carcinoma in situ (DCIS) as a non-invasive carcinoma is a precancerous lesion of the breast. The increased use of mammography during the last three decades has led to an approximately tenfold higher incidence of this lesion. The fundamental question underlying treatment and detection of DCIS is whether it should be considered a direct precursor of invasive breast cancer. This reflects our therapeutic dilemma. Current management strategies range from mastectomy to excision plus radiation therapy to excision alone. There is a lack of predictive and prognostic markers and is limited to surrogate markers of clinical behaviour. ist limitiert. Auch das Vorliegen einer ER(Östrogenrezeptor)-Expression als Voraussetzung für eine endokrine Therapie führt nicht zu der generellen Empfehlung einer Tamoxifentherapie. Studien zum Stellenwert der HER2-Überexpression sind im Gange, beeinflussen unsere Therapie allerdings noch nicht. Die Subgruppe, bei der nach brusterhaltender Operation (BEO) eine Radiotherapie vermeidbar wäre, konnte noch nicht identifiziert werden. Schlüsselwörter Her2-neu Prognosemarker Chemotherapie Radiotherapie Endokrine Therapie Expression of oestrogen receptor (ER) is the precondition for endocrine treatment, but nevertheless tamoxifen therapy is not recommended generally. Different studies on the value of HER2 overexpression are ongoing but do not influence our therapy. To date, there has been no subgroup identified where radiation therapy after breast-conserving surgery can be avoided. Keywords HER2/neu Prognostic markers Chemotherapy Radiotherapy Endocrine therapy Betrachtet man die verschiedenen Leitlinien und Therapieempfehlungen (. Tab. 2), so wird klar, dass ein DCIS zwar mit freien Resektionsrändern exzidiert werden sollte, doch dass über die Breite des gesunden Resektionsrandes kein Konsens besteht. Eine 2009 publizierte Metaanalyse [9] untersuchte den Einfluss des Resesektionsrandes auf die Lokalrezidivrate nach BEO und Radiotherapie an 22 prospektiv randomisierten Studien mit 4660 Patientinnen. Primäres Ziel der Arbeit war der Zusammenhang zwischen freiem Resektionsrand und ipsilateralem Rezidiv. Das mediane Follow-up war 85,4 Monate, die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug 60 Monate. Die Analyse zeigte zum einen, dass die Rezidivrate bei positiven Resektionsrändern signifikant höher als bei negativen war, zum anderen, dass kein signifikanter Unterschied zwischen einem Resektionsrand von 2 mm und einem von 5 mm bestand. Diese Metaanalyse weist allerdings einige Limitierungen auf. So standen für diese Auswertung (2 und 5 mm) nur 361 der Patientinnen zur Verfügung (. Tab. 3). Unterschiede in den einzelnen Studien bestanden in der Alterszusammensetzung der Populationen, in der Art der Detektion (Palpation, Mammographie), dem histologischem DCIS-Typ, der Bestimmung der Schnittränder und hinsichtlich der Strahlenprotokolle in den einzelnen Studien. Neunzig Prozent der schlecht differenzierten DCIS wachsen kontinuierlich, gut differenzierte Läsionen zeigen in 70% ein diskontinuierliches Wachstum. Allerdings ist der Abstand der Gaps zwischen den einzelnen Herden in 82% <5 mm. Auf der einen Seite wäre demnach ein freier Resektionsrand von 5 mm gerechtfertigt, auf der anderen Seite gibt es Daten, nach denen sich bei Vorliegen eines Resektionsrand von 2 mm in den histologisch aufgearbeiteten Nachresektaten kein residuales Tumorgewebe mehr nachweisen lässt [22].» Ein Resektionsrand von 2 mm kombiniert mit Radiatio erscheint als vertretbare Option Daher scheinen in der Gesamtansicht der Daten ein Resektionsrand von 5 mm nicht mehr obligat notwendig und ein freier Rand von 2 mm in Kombination mit einer Radiotherapie als eine vertretbare Option. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Mamma hat dies in ihren aktuellen Therapieempfehlungen mit einem + berücksichtigt. Aufgrund Der Gynäkologe

5 Leitthema Tab. 4 Studie MarginProbe Studienübersicht MarginProbe (Dune Medical Devices) ist ein neues Gerät zur intraoperativen Resektionsrandbeurteilung, wel- Patientinnen (n) MAST [6] 293 SOC vs. SOC + MarginProbe, nur Mammakarzinom Pivotal [25] 596 SOC vs. SOC + MarginProbe, nur nichtpalpable Läsionen Deutsche Postmarket-Studie Studiendesign Beschreibung Defintion freier Schnittrand (mm) Pilotstudie, Evaluation der Nachresektionsrate 1 56 MarginProbe Messung nur am Hauptpräparat. Primärer Endpunkt: komplette Entfernung der Läsion 50 a Einarmig, nur DCIS MarginProbe Messung am Hauptpräparat und an den Nachresektaten a Interimsanalyse von 39 Patientinnen, vorgestellt auf der Tagung der DGS 2011; SOC standard of care > 50 Reduktion der Nachresektionsrate (%) Tab. 5 Übersicht über randomisierte Studien zum Stellenwert der Radiotherapie nach BET des DCIS. (Aus [10]) Studie Lokalrezidive nach Lumpektomie allein Lokalrezidive nach Lumpektomie und Radiotherapie Hazard Ratio (95%-KI) EORTC (2006) 26,2% (132/503) 14,8% (75/507) 0,59 (0,45; 0,78) NSABP B-17 (2001) 30,8% (124/403) 14,9% (61/410) 0,42 (0,29; 059) SWE DCIS (2008) 20,6% (110/533) 7,5% (40/534) 0,38 (0,26; 0,56) UK/ANZ DCIS (2003) 14,0% (71/508) 6,5% (34/522) 0,52 (0,34; 079) dieser Empfehlung lässt sich die Rate an Nachresektionen reduzieren [3]. DCIS und Sentinel-Node-Biopsie Lymphknotenmetastasen sollten beim reinen DCIS aufgrund der fehlenden Invasion fehlen, allerdings werden sie in bis zu 8% der untersuchten Fälle (im Mittel etwa 1,4%) diagnostiziert. Aufgrund der Definition des reinen DCIS ist die Diagnose von Lymphknotenmetastasen mit einer durch den Pathologen übersehenen Mikroinvasion assoziiert. Sowohl die AGO [3] als auch das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [21] empfehlen in Ihren aktuellen Versionen grundsätzlich kein axilläres Staging. Eine SNB ist lediglich dann indiziert, wenn bei ausgedehnter Läsion eine Mastektomie durchgeführt wird oder der Verdacht bzw. Nachweis einer okkulten Invasion vorliegt [18]. Neue Strategien bei der operativen Therapie Für die Patientin bedeutet eine Nachresektion neben einer erneuten Operation, eine mitunter schlechtere Kosmetik sowie eine verlängerte Hospitalisierung mit zusätzlicher psychischer Belastung. Jede Technik, die der intraoperativen Resektionsrandbeurteilung dient, hat daher die Senkung der Nachresektionsrate zum Ziel. Voraussetzung dafür ist allerdings die Möglichkeit, intraoperativ auf das jeweilige Ergebnis sicher reagieren zu können. Der Schnellschnitt ist beim DCIS keine verlässliche Technik und sollte demnach auch nicht durchgeführt werden. Auf andere Techniken soll im Folgenden näher eingegangen werden. Touch Prep Cytology Die zytologische Evaluation mittels Abklatschzytologie ( touch prep cytology ) und Scraping-Technik setzt unabdingbar die Anwesenheit eines erfahrenen Zytologen voraus [17], die Verwendung einer automatisierten intraoperativen Zytologie ist noch experimentell [8]. Bei der Abklatschzytologie wird intraoperativ die frische Schnittfläche auf einen Objektträger getupft und anschließend fixiert, bei der Scraping-Technik wird Zellmaterial von der Schnittfläche gekratzt und auf einen Objektträger übertragen. Eine Messung der Ausdehnung des freien Resektionsrandes kann mittels dieser Technik allerdings nicht erfolgen. ROLL Abb. 2 8 MarginProbe Konsole mit Hand-held- Sonde. (Mit freundl. Genehmigung von Dune Medical) Eine andere Technik, die radioguided occult lesion localisation (ROLL), verwendet zur Lokalisation der Läsion radioaktiv markierte Tracer, die entweder sonographisch oder stereotaktisch mammographisch in die Läsion injiziert werden. Intraoperativ wird die markierte Läsion, wie bei der SNB, mittels einer Handheld-γ-Sonde aufgesucht und nach Lokalisation des Speichermaximums exzidiert. Sollte sich nach Exzision noch speicherndes Gewebe präsentieren, kann der Operateur zeitnah reagieren und zusätzliches Gewebe entfernen [31]. Die sichere Handhabung dieser Technik wurde in einer Serie von 1258 Patientinnen am European Institute of Oncology in Mailand bestätigt [31]. Bei ausgedehnten Mikroverkalkungen allerdings, vor allem bei der Verwendung von mehreren Drähten, scheint die Drahtmarkierung der ROLL überlegen zu sein. MarginProbe 272 Der Gynäkologe

6 ches in den letzten Monaten gute und konsistente Daten geliefert hat. Es besteht aus einer sterilen Hand-held-Sonde und einer dazugehörigen Konsole (. Abb. 2). Mit der Sonde wird das exzidierte Brustgewebe per Radiofrequenzspektroskopie auf dielektrische Zelleigenschaften untersucht. Die Messungen werden in einer Datenbank mit den Eigenschaften bekannter Gewebe verglichen und vom System als normal oder maligne klassifiziert. Die Sonde erfasst dabei ein Gewebeareal von 7 mm im Durchmesser und von einigen Millimeter in der Tiefe. Jede Messung dauert etwa 1,5 s, was bedeutet, dass die Resektionsränder des exzidierten Gewebes in wenigen Minuten vollständig beurteilt werden können. Nach durchgeführter Messung wird das Gewebe routinemäßig histologisch aufgearbeitet, da eine postoperative histologische Aufarbeitung des Gewebes durch das Gerät nicht ersetzt wird [29]. In drei prospektiven klinischen Studien konnte bei der BEO von Mammakarzinom und DCIS die Nachresektionsrate durch den Einsatz von MarginProbe um wenigstens 50% gesenkt werden (. Tab. 4). Die Daten zum reinen DCIS sind, wie eine Subgruppenanalyse der Pivotal-Studie (ASCO Breast 2011) und die vorläufigen Ergebnisse der deutschen Post-market-Studie [30] zeigen, ebenfalls konsistent (Senkung der Nachresektionsrate von 37,2% auf 13,3% respektive von 38% auf 15%). Radiotherapie Verschiedene prospektiv randomisierte Studien konnten die Effektivität der Radiotherapie zur Senkung des Lokalrezidivrisikos nach BEO eines DCIS bestätigen (. Tab. 5). Die erst kürzlich publizierte Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) bekräftigte den Nutzen bei 3729 Patientinnen. So wurde eine signifikante Reduktion der ipsilateralen Rezidive um 15,2% (p < 0,00001) erreicht, allerdings zeigte sich kein Vorteil für das Gesamtüberleben [10]. Der Vergleich der Studien miteinander fällt zuweilen schwer, da die Definition des freien Resektionsrandes, Durch-

7 Leitthema führung der Markierung, Präparateradiographie oder postoperativer Mammographie variieren und die Rolle der Boostbestrahlung unklar bleibt. Aufgrund der oben genannten Daten profitieren alle Subgruppen von einer Radiotherapie, allerdings scheinen individuelle Faktoren wie Alter, Resektionsrand, Größe der Läsion und das Grading für den Effekt der Bestrahlung eine Rolle zu spielen. D Daher stellt sich die Frage, ob alle Patientinnen nach BEO einer Radiotherapie zugeführt werden müssen oder ob es eine Gruppe gibt, die nicht von einer Radiotherapie profitiert. In zwei prospektiv randomisierten Studien wurde versucht, eine Subgruppe zu definieren, deren Rezidivrisiko so gering ist, dass auf eine Radiotherapie verzichtet werden kann. Die erste Studie [32] untersuchte DCIS G1/2 mit einer Ausdehnung 2,5 cm, wurde aber wegen einer 12%igen Lokalrezidivrate nach 5 Jahren vorzeitig abgebrochen. Schwächen der Studie waren die ausschließlich mammographisch gemessene Größenausdehnung der DCIS und die fehlende standardisierte komplette Einbettung der Präparate [32]. Die zweite Studie [14] stratifizierte die DCIS bei einem freien Resektionsrand von mindestens 3 mm in zwei Gruppen (G1/2 und G3) und fand eine Lokalrezidivrate von 6,1 bzw. 15,3%. Das mediane Follow-up betrug 6,3 Jahre. Mittel- und höhergradige DCIS waren mit einem erhöhten Rezidivrisiko für ein invasives Rezidiv assoziiert. Auch diese Studie hatte einige Limitierungen. So waren die DCIS eher kleiner (durchschnittlich < 10 mm) und etwa 50% der freien Resektionsränder lagen bei < 10 mm. Die Autoren folgerten, dass bei DCIS mit einer Größe von 6 mm und einem Mindestabstand von 3 mm auf eine Strahlentherapie verzichtet werden könnte. Auf die Therapieempfehlungen der AGO Mamma haben diese Studien noch keinen Einfluss genommen. Es bleibt also dabei: Eine Subgruppe mit einer alleinigen Exzision kann derzeit nicht genau definiert werden. Das bedeutet für den praktischen Alltag, mit jeder Patientin individuell und nach entsprechender Aufklärung für oder wider eine Radiotherapie zu entscheiden. Weitere Studien sind daher unbedingt notwendig. Postoperative systemische Therapie Endokrine Therapie mit Tamoxifen Zwei prospektiv randomisierte Studien haben den Einsatz von 20 mg/d Tamoxifen nach BET untersucht. Die B-24-Studie des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) [11] untersuchte bei prä- und postmenopausalen Patientinnen den Effekt über einen Zeitraum von fünf Jahren und konnte durch Tamoxifen eine signifikante Reduktion der ipsi- und kontralateralen invasiven Karzinome oder Metastasen (8,2 vs. 13,4%) nachweisen. Die Inzidenz invasiver Lokalrezidive war im Tamoxifenarm halb so hoch wie im Kontrollarm (2,1% vs. 4,2%). Das Risiko für nichtinvasive Lokalrezidive wurde durch Tamoxifen nicht beeinflusst. Allerdings konnte das Auftreten von kontralateralen, nichtinvasiven Läsionen durch Tamoxifen von 0,8% auf 0,4% gesenkt werden. Von der Tamoxifengabe profitierten hierbei vor allem Patientinnen mit unklaren Resektionsrändern und einem hohen Risiko für ein kontralaterales Karzinom (NSABP-B-24). In der UK/ AZN DCIS-Studie konnte eine signifikante Reduktion der kontralateralen, invasiven Rezidive, der DCIS Grad 1/2 sowie der ipsilateralen DCIS durch die Gabe von Tamoxifen beobachtet werden [13]. Ein verbessertes Überleben zeigte sich in keiner Studie. Zu bemerken ist, dass in beiden Studien Patientinnen eingeschlossen waren, die nach den Kriterien der deutschen S 3-Leitlinie [18] entweder positive Resektionsränder oder unzureichende Sicherheitsabstände aufwiesen. Obwohl die NSABP-B-24-Studie den Nutzen einer Tamoxifentherapie zur Senkung invasiver lokaler und kontralateraler Karzinome belegt, ist der Einsatz von Tamoxifen vor dem Hintergrund der guten Prognose des DCIS individuell unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen (klimakterische Beschwerden, Endometriumpolypen, etc) und Risiken (u. a. Thromboembolie, Endometriumkarzinom) sorgfältig abzuwägen. Derzeit lässt sich keine Gruppe eindeutig definieren, bei der eine Behandlung mit Tamoxifen generell indiziert ist. Raloxifen, ein anderer selektiver Östrogenrezeptormodulator, bietet gegenüber Tamoxifen keinen Vorteil. Endokrine Therapie mit Aromataseinhibitoren Zur Überprüfung des Stellenwertes von Aromataseinhibitoren beim DCIS gibt es zwei prospektiv randomisierte Studien (IBIS-II, und NSABP-B35). Sie prüfen die Wirksamkeit von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen nach BET. Während die NASBP-B35-Studie ihre Rekrutierung bereits 2006 beendet hat, ist die IBIS-II- Studie weiterhin offen. HER2-gerichtete Therapie Die Mehrzahl der DCIS weist eine HER- 2-Überexpression auf (bis zu 75%) [5]. Kürzlich publizierte Daten bewerten eine HER2-Überexpression als signifikanten Prädiktor für das invasive Potential eines DCIS [12, 24]. Falls der HER2-Status ein Prädiktor für das Auftreten oder Vorhandensein von invasiven-läsionen beim DCIS sein sollte, wäre der frühzeitige Einsatz einer HER2-gerichteten Therapie durchaus denkbar. Aufschluss darüber könnte die NSABP-B-43-Studie geben. In dieser prospektiv randomisierten Phase-III-Studie werden Patientinnen mit BET bei HER2-positivem DCIS hinsichtlich der Wirksamkeit einer zusätzlichen Trastuzumab-Gabe im Hinblick auf die Rate an Lokalrezidiven und kontralateralen Karzinomen untersucht. Fazit für die Praxis Die optimale Therapie des DCIS bleibt weiterhin unklar, da es nicht möglich ist, abzuschätzen, welches DCIS sich zu einem invasiven Karzinom entwickeln wird und welches mittels einer alleinigen Exzision ausreichend versorgt ist. Festhalten lässt jedoch: F Das DCIS ist eine lokale Erkrankung der Brust, die komplett exzidiert werden sollte; dabei ist ein Mindestabstand von 2 mm einzuhalten. 274 Der Gynäkologe

8 F Eine SNB sollte durchgeführt werden, wenn eine Mastektomie geplant ist oder der Verdacht auf eine Invasion besteht. F Eine eindeutige Subgruppe, bei der eine Radiotherapie nach BEO vermieden werden kann, konnte noch nicht definiert werden. Daher ist nach BEO eines DCIS eine Radiotherapie durchzuführen. Bei kleinen DCIS bis zu 6 mm, G1/G2 und Resektionsrändern > 3 mm kann individuell und interdisziplinär auf eine Radiotherapie verzichtet werden. F Eine endokrine Therapie mit Tamoxifen sollte bei Patientinnen mit hohem Risiko, einschließlich jungem Alter und/oder großen Läsionen in Erwägung gezogen werden. Korrespondenzadresse PD Dr. M. Thill Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160, Lübeck marc.thill@uk-sh.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehung hin: Referententätigkeit für Dune Medical. Literatur 1. 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