Simulation, Analyse und Entwurf eines 3D-Ultraschall-Computertomographen für Diagnose und Therapie

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1 Simulation, Analyse und Entwurf eines 3D-Ultraschall-Computertomographen für Diagnose und Therapie Zur Erlangung des akademischen Grades eines DOKTOR-INGENIEURS von der Fakultät für Elektro- und Informationstechnik des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) genehmigte Dissertation von Dipl.-Ing. Benedikt Kohout geb. in Karlsruhe Erstgutachter: Zweitgutachter: Prof. Dr. Marc Weber Prof. Dr. Wilhelm Stork Tag der mündlichen Prüfung:

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3 SOLVE ET COAGULA

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5 Zusammenfassung Am Institut für Prozessdatenverarbeitung und Elektronik des Karlsruher Instituts für Technologie wird ein neuartiges ultraschallbasierendes Verfahren zur Diagnose von Brustkrebs entwickelt: die 3D-Ultraschall-Computertomographie (3D-USCT). Ultraschall (US) bietet auch die Möglichkeit zur Krebstherapie. Um die dazu erforderlichen Temperaturen im Gewebe zu erreichen, muss die Ultraschallenergie in einem definierten Volumen fokussiert werden. Außerhalb dieses Bereiches darf keine signifikante Temperaturerhöhung auftreten, um gesundes Gewebe nicht zu schädigen. Der therapeutische Einsatz steht dabei im Widerspruch zu dem diagnostischen 3D-USCT-Systemdesign, da zur Detektion von Brustkrebs unfokussierter Ultraschall mit geringer Intensität verwendet wird. Ein System, welches die US- Diagnose und Therapie in Kombination bereitstellt, wäre weltweit einzigartig und könnte neue Möglichkeiten für die moderne Medizin eröffnen. In dieser Arbeit wurde untersucht wie eine Krebstherapie mit dem diagnostischen 3D-USCT-System ermöglicht werden kann. In dieser Arbeit erfolgte die Berechnung der Schallfelder durch Verwendung des Rayleigh- Sommerfeld-Integrals. Darauf basierend ermittelte ein erarbeiteter Fokussierungsalgorithmus die Ansteuersignale der einzelnen US-Wandler für variable Fokussierungsmuster. Durch die Lösung der Bio-Heat Transfer -Gleichung konnten die Temperaturen im Gewebe durch US-Einwirkung berechnet werden. Ein eigens entwickelter experimenteller Aufbau diente zum Vergleich zwischen simulierten und gemessenen Temperaturverteilungen. Zur Analyse und Verbesserung der 3D-USCT- Wandler wurde eine Simulation mit der Finiten-Elemente-Methode optimiert und Messungen mit Test-Wandlern durchgeführt. Die Ergebnisse der Simulationen zeigen, dass eine genaue Fokussierung der Schallenergie mit der Apertur des diagnostischen 3D-USCT-II-Aufbaus möglich ist. Frei wählbare Fokussierungsmuster können durch Berechnung der Ansteuersignale der einzelnen Wandler realisiert werden. Je mehr individuelle Wandler zur Verfügung stehen, desto exakter folgt die resultierende Fokussierung den gewünschten Vorgaben. Das vorgeschlagenen System ermöglicht erstmals den Einbezug der individuelle Dämpfung der Brust in die Berechnung der Fokussierung, um die Genauigkeit der Therapie zu erhöhen. Die simulierten Temperaturverläufe folgen der vorgegebenen Schalldruckverteilung im Gewebe. Durch den Vergleich zwischen gemessenen und berechneten Temperaturen für Gewebephantome können die theoretischen Betrachtungen belegt werden. Um die Ergebnisse in das 3D-USCT-System integrieren zu können, erfolgte ein Redesign der Wandler zum Einsatz in der Therapie und Diagnose. Der vorgestellte Entwurf verzichtet dabei auf starre Verbindungen der Einzelwandler zugunsten einer flexiblen, individuellen Ansteuerung und ermöglicht eine gezielte Verbesserung des Wandlers durch eine optimierte akustische und elektrische Anpassung. Die in dieser Arbeit theoretisch aufgezeigten Möglichkeiten einer US-Therapie mit dem 3D-USCT gehen weit über die aktuell bekannter Systeme hinaus. Die diagnostische Anwendung könnte krebsartigen Strukturen früh erkennen und ermöglicht ein Monitoring der US-Therapie. Eine nichtinvasive Brustkrebstherapie ohne Beschädigung von gesundem Gewebe könnte somit zum Standard in der Medizin der Zukunft werden.

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7 Inhaltsverzeichnis 1 Einführung und Zielsetzung Motivation und Aufgabenstellung Zielsetzung Wissenschaftlicher Beitrag Aufbau der Arbeit Ultraschall-Grundlagen Physik des Ultraschalls Ultraschall in der medizinischen Anwendung D-Ultraschall-Computertomographie D-USCT: Aufbau und Funktionsweise Fazit Stand der Technik Ultraschall-Therapiesysteme Schlussfolgerung Ultraschallwandler Stand der Technik USCT-Wandlersysteme Wandlersimulation Fazit und Diskussion Analytische Schallfeldberechnung Stand der Technik Grundlagen Steuerung des Schallfelds Berechnungssoftware TAC Zusammenfassung und Analyse der Ergebnisse Fokussierung Stand der Technik Fokussierungsalgorithmus Berechnung der Temperatur

8 7.4 Experimenteller Aufbau und Messungen Vergleich Messung und Simulationen Simulation der Temperatur für den 3D-USCT Redesign Optimiertes Redesign der Wandler Diskussion Ausblick Zusammenfassung 195

9 Verwendete Formelzeichen PARAMETER ZEICHEN EINHEIT ALLGEMEINE DEFINITIONEN Frequenz f s 1 = Hz Wellenlänge λ m Schallgeschwindigkeit c m s 1 Kreisfrequenz ω s 1 Wellenzahl k m 1 Zeit t s Schalldruck p kg m 1 s 2 = Pa Schallschnelle v m s 1 Schallschnellepotential Ψ m 2 s 1 Dichte ρ kg m 3 Schall(kenn)impedanz Z kg m 2 s 1 = Ra yl Adiabatenexponent κ Schallintensität I W m 2 Schallleistung P W (Ober-)Fläche S m 2 Komplexe Zahl j Abstand, Radius r m Komplexe Integrationskonstante B 0 m 3 s 1 Dämpfungskoeffizient α db cm 1 MHz 1 ; N p cm 1 MHz 1 Reflexionsfaktor R Transmissionskoeffizient Υ

10 PARAMETER ZEICHEN EINHEIT Dreidimensionale Raumwinkel Θ,Φ Beobachtungspunkt des Feldes M(r, Θ, Φ) Beliebiger Punkt Γ Ausbreitungs-Operator H kg m 2 s 1 Laufvariable i Elektrische Spannung U V DEFINITIONEN ZUR FINITEN-ELEMENTE-SIMULATION Mechanische Spannung T mech N m 2 Elastizität- bzw. Nachgiebigkeit C E N m 2 Mechanische Dehnung S mech Piezoelektrische Konstanten e N V 1 m 1 Elektrisches Feld E V m 1 Dielektrische Verschiebung D C m 2 Dielektrische Konstanten Beschleunigungsvektor ü m s 2 Elastizitätsmodul E Modul N m 2 Poissonzahl Dielektrizitätszahl DEFINITIONEN ZUR TEMPERATURBERECHNUNG ǫ S ν Pois ǫ r Wärmekapazität C J m 3 C 1 Temperatur T C Wärmeleitfähigkeit K W m 1 C 1 Durchblutungsfaktor w b kg m 3 s 1 Wärmequelle Q v J m 3

11 1 Einführung und Zielsetzung In der Bundesrepublik Deutschland erkrankt fast jede zehnte Frau an Brustkrebs[1]. Bei der Erstdiagnose ist die Größe eines Tumors im Mittel 1 cm[2]. Eine Reduktion der mittleren Tumorgröße bei der Diagnose auf circa 0, 5 cm kann die Wahrscheinlichkeit für Metastasen erniedrigen und damit die Heilungschancen stark erhöhen[3]. Im Institut für Prozessdatenverarbeitung und Elektronik (IPE) wird ein neuartiges bildgebendes Verfahren zur Brustkrebsdiagnose entwickelt: die Ultraschall-Computertomographie (USCT). Dieses Verfahren ermöglicht die strahlungsfreie 3D-Abbildung der weiblichen Brust. Für die frühe Brustkrebsdiagnose dienen aus den gemessenen Ultraschalldaten rekonstruierte Reflexions-, Transmissions- und Absorptionsbilder, wodurch die unterschiedlichen Gewebearten und Strukturen charakterisiert werden können[4]. Neben der Möglichkeit der Diagnose besteht die Vision mit dem 3D-USCT-System auch eine Therapie von Brusttumoren durchführen zu können. Diese Arbeit soll dazu die Grenzen und Möglichkeiten des aktuellen Diagnosesystems zur Verwendung in der Therapie Hyperthermie bzw. Thermoablation aufzeigen und Lösungsansätze präsentieren. 1.1 Motivation und Aufgabenstellung Die Therapie von Brustkrebs stellt auch in der heutigen Zeit eine große Herausforderung dar. Die gängige Vorgehensweise ist dabei eine operative Entfernung des Tumors, meist in Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie[5]. Ausschlaggebend für die Heilungschance ist die Größe von krebsartigen Strukturen zum Diagnosezeitpunkt. Da die Ultraschall-Computertomographie die Tumore zu einem frühen Zeitpunkt detektieren soll, könnten diese auch frühzeitig behandelt werden. Diese Tatsache eröffnet die Frage nach einer schonenden und geeigneten Behandlungsform der Mammakarzinome in einem frühen Stadium. Hinzu kommen die nicht zu unterschätzenden physischen und psychischen Belastungen der betroffenen Patientinnen bei einer Therapie mit den heute gängigen Verfahren. Ultraschall (US) bietet nicht nur sehr gute Diagnosemöglichkeiten, sondern eignet sich auch für die Therapie. Eine Ultraschallwelle wird durch Gewebe transmittiert ohne dieses

12 2 1.2 ZIELSETZUNG zu schädigen. Dadurch ist nicht nur eine Diagnose innerer Strukturen möglich, sondern auch eine nichtinvasive Therapie. Durch Fokussierung des Schalls können die dazu benötigten hohen Temperaturen in definierten Bereichen erzeugt werden. Man unterscheidet in der US-Therapie je nach erzeugter Temperatur zwischen zwei Behandlungsformen: Bis zu 45 C spricht man von Hyperthermie. Dabei werden bestimmte Stoffwechselvorgänge innerhalb des Gewebes unterbunden, das Gewebe jedoch nicht zerstört. Diese Therapieform wirkt unterstützend bei bestimmten Medikamentengaben oder auch bei einer Chemo- oder Strahlentherapie. Bei Temperaturen über 50 C wird das Gewebe zerstört, dies wird als Thermoablation bezeichnet[6]. Eine Therapie mit Ultraschall bietet die Möglichkeit bösartige Strukturen zu zerstören ohne umliegendes, gesundes Gewebe zu beschädigen. In Kombination mit einer frühen Erkennung würde dies die heutige Situation für Patientinnen stark verbessern. Die Herausforderung bei einer US-Therapie liegt in der gezielten Fokussierung der Schallenergie auf das zu behandelnde Volumen ohne gesundes Gewebe zu schädigen. Im Rahmen dieser Arbeit wird die Möglichkeit der US-Therapie mit dem aktuellen 3D-USCT- System untersucht. 1.2 Zielsetzung Die Therapie von Krebs mit einem USCT-System wurde weltweit bisher nicht erforscht. Der USCT wurde rein als Diagnosegerät entwickelt. Für die Kombination von Therapie und Diagnose ergeben sich prinzipiell unterschiedliche Rahmenbedingungen und Zielsetzungen: Für die Diagnose wird der Schalldruck im 3D-USCT unfokussiert von den Ultraschallwandlern abgestrahlt. Die Druckamplitude (15 kpa in 5 cm Entfernung vor dem Wandler) liegt dabei in einem unschädlichen Bereich[7]. Für die Therapie werden jedoch lokal hohe Schalldrücke benötigt, welche durch Fokussierung erreicht werden. Die aktuelle Apertur des USCT, die Wandler als auch die Elektronik wurden nach den Anforderungen der Diagnose gebaut. Es muss daher erarbeitet werden, inwiefern diese für einen Einsatz in der Therapie brauchbar sind, beziehungsweise welche Änderungen vorgenommen werden müssen, um eine Therapie und Diagnose zu ermöglichen. Die verschiedenen Diagnosemodalitäten (Reflexion, Absorption, Schallgeschwindigkeit) des 3D-USCT II ermöglichen zum einen eine genaue Abbildung und Charakterisierung der verschiedenen Gewebearten in der Brust. Diese Informationen könnten zur exakten Berechnung der US-Fokussierung herangezogen werden. Typische negative Effekte einer US-Therapie, wie beispielsweise falsche Fokuspunkte oder eine zu geringe thermische Dosierung bedingt durch eine ungenaue Fokussierung, können durch die Informationen der USCT-Diagnose entfallen. Zum anderen kann die Therapie durch die US-Diagnostik direkt überwacht werden, was einen weiteren großen Vorteil im Vergleich mit anderen Systemen darstellt. Ein diagnostischer Aufbau unterscheidet sich in seinen Anforderungen und seinem Design prinzipiell grundlegend von dem eines therapeutischen. Jedoch bietet gerade der spezielle Aufbau des 3D-USCT eine einzigartige Möglichkeit ein solch neues, kombiniertes

13 1 EINFÜHRUNG UND ZIELSETZUNG 3 System zu verwirklichen. Durch die Vielzahl der verwendeten Wandler und den speziellen Aufbau der Apertur könnte ein variabler therapeutischer Einsatz möglich werden. Eine Ansteuerung von mehreren Fokuspunkten und eine genaue Therapie mit einer Behandlungsdauer von nur wenigen Minuten ist mit den Eigenschaften des 3D-USCT II denkbar. Während sich aktuell bekannte Systeme prinzipiell auf eine Therapieart - Hyperthermie oder Thermoablation - festlegen, besteht die Chance mit dem USCT beide Betriebsarten ( Thermohyblation ) durchzuführen. Dies würde ein weiterer, einzigartiger Vorteil des USCT-Diagnose- und Therapiesystems darstellen. Die Zielsetzungen dieser Arbeit gliedern sich daher wie folgt: Analyse des aktuellen Diagnosesystems hinsichtlich eines möglichen Ein-satzes in der Therapie Erarbeitung von Simulationsmöglichkeiten zur Analyse und zur gezielten Schallfokussierung zum therapeutischen Einsatz Entwurf eines therapeutischen und diagnostischen Systems durch Modifikationen des aktuellen Diagnosegeräts 1.3 Wissenschaftlicher Beitrag In dieser Arbeit wurde erstmalig die Verwendung des 3D-USCT-Diagnosesystems zur therapeutischen Anwendung untersucht. Da weltweit kein solches System existiert, konnte nur begrenzt auf bekannte Methoden zurückgegriffen werden. Zur Simulation, Analyse und Entwurf eines 3D-Ultraschall-Computertomographen (USCT) für Diagnose und Therapie mussten somit neue, eigenständige, wissenschaftliche Beiträge erarbeitet werden. Durch eine umfangreiche Literaturrecherche wurden die Vor- und Nachteile bekannter Ultraschall-Therapiesysteme recherchiert. Dadurch konnte ein Anforderungsprofil für ein optimales Therapiesystem erarbeitet werden. Das Wissen über die Schallabstrahlung eines USCT-Ultraschall-Wandlers ist von elementarer Bedeutung. Das erarbeitete Simulationswerkzeug Transducer Array Calculation GUI (TAC) ermöglicht die dreidimensionale Visualisierung der erzeugten Schallabstrahlung bei frei einstellbaren Wandlerkonfigurationen und Anregesignalen. Durch Einbezug des akustischen Schwingungsverhaltens wird die Lehrbuchmethodik ergänzt, so dass berechnete Ergebnisse genauer mit realen Messungen übereinstimmen. Die gezielte Fokussierung von Ultraschall bei gleichzeitiger Unterdrückung der unerwünschten Nebenmaxima ist nicht trivial und wissenschaftlich bisher nicht endgültig gelöst. Hierfür wurde in dieser Arbeit ein spezieller Fokussierungsalgorithmus ( FOAL ) entwickelt. Dieser berechnet die Ansteuersignale der einzelnen Wandler für eine gezielte, dreidimensionale Fokussierung bei gleichzeitiger Unterdrückung unerwünschter Nebenmaxima. Erst durch diese neu geschaffene Simulationsmöglichkeit konnte die Analyse des aktuellen 3D-USCT für Diagnose und Therapie erfolgen. Der Algorithmus ist

14 4 1.4 AUFBAU DER ARBEIT flexibel gestaltet und erlaubt beispielsweise eine freie Konfiguration der Fokussierung, der Wandlerkonfiguration und der Apertur. Mit diesen Simulationswerkzeugen wurde der Einfluss verschiedener Wandler und Fokussierungsmuster untersucht. Dadurch konnte eine prinzipielle Machbarkeit der Fokussierung zur therapeutischen Nutzung nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde die resultierende Erwärmung im Gewebe durch die Ultraschalleinwirkung simuliert. Ein erarbeiteter und gefertigter Versuchsaufbau diente als Basis für die Durchführung und Evaluation mehrerer Messreihen zur praktischen Erwärmung von Ultraschallphantomen. Die so gewonnenen Ergebnisse verifizierten die Simulation. Ebenfalls diente eine erstmalig erstellte, optimierte Finite-Elemente-Simulation des USCT- Wandlers zur Analyse des Schwingungsverhaltens. Zusätzlich konnten mit diesem Modell verschiedene Wandlerdesigns bezüglich der Verwendung für die Diagnose und Therapie simuliert und evaluiert werden. Mit eigens gefertigten Testwandlern konnte zusätzlich der Einfluss der Anpassschicht untersucht werden, wodurch eine Optimierung selbiger umgesetzt werden konnte. Aufbauend auf allen gewonnenen Erkenntnissen erfolgte ein neues prinzipielles Re-design der Wandler zur Verwendung für Diagnose und Therapie. Dadurch wurde erstmalig ein flexibler Einsatz des 3D-USCT für die therapeutische Anwendung ermöglicht. Die Brustkrebs-Diagnose kann wie bisher durchgeführt werden, es ergeben sich jedoch durch das neue Wandlerdesign zusätzliche Freiheitsgrade, wodurch auch die diagnostische Anwendung weiter verbessert werden könnte. 1.4 Aufbau der Arbeit Im Anschluss an diese Einleitung werden die physikalisch relevanten Grundlagen eingeführt. Das Hauptaugenmerk liegt dabei auf den charakteristischen Größen des Ultraschalls, dessen Ausbreitung und deren Bedeutung für die gängige medizinische Anwendung. Durch diese Einführung wird auch die 3D-Ultraschall-Computertomographie verständlich. Das dritte Kapitel beinhaltet einen historischen Abriss über die verschiedenen Entwicklungsstufen, sowie den Aufbau und die Funktionsweise des aktuellen 3D-USCT-II-Diagnosesystems. Durch einen Vergleich aktueller Diagnose- und Therapiesysteme können deren Vor- und Nachteile erörtert werden. Dieser Überblick über den Stand der Technik ist essentiell, um den angestrebten 3D-USCT zur Therapie und Diagnose in diesem Kontext zu positionieren. Welche Eigenschaften muss ein therapeutisches Gerät unbedingt aufweisen? Wie sind zeitgemäße Therapiesysteme aufgebaut? Welche Probleme ergeben sich beim Einsatz von therapeutischem Ultraschall? Welche Herausforderungen und Chancen ergeben sich im Vergleich dazu für eine diagnostische und therapeutische Anwendung des 3D-USCT- Systems? Diese Fragen stehen im Mittelpunkt des vierten Kapitels. Das Herzstück einer jeden Ultraschallanwendung ist der US-Wandler. Das Verständnis über dessen Funktionsweise ist unerlässlich für den diagnostischen und therapeutischen

15 1 EINFÜHRUNG UND ZIELSETZUNG 5 Ultraschall. Aus diesem Grund werden im fünften Kapitel die 3D-USCT-Wandlersysteme vorgestellt. Eine detaillierte Analyse dieser erfolgte mit einer aufwendigen Simulation mittels der Finiten-Elemente-Methode. Neben dem Schwingungsverhalten der Wandler ist selbstverständlich das abgestrahlte Schallfeld von großer Relevanz. Kapitel 6 beschreibt wie dieses berechnet werden kann und welches die entscheidenden Einflussfaktoren sind. Die dazu erstellte Software TAC vereint alle Berechnungsschritte und ermöglicht dadurch eine umfangreiche Analyse und ein Design der resultierenden Schallfelder. Wie kann eine Therapie mit dem diagnostischen 3D-USCT-System erfolgen? Die bis dato erarbeiteten Erkenntnisse und Methoden liefern die Basis zur Beantwortung dieser Frage im siebten Kapitel. Im Mittelpunkt steht dabei der entwickelte Fokussierungsalgorithmus FOAL. Dadurch ist es möglich verschiedene Fokussierungsmuster zu erzeugen und unerwünschte Nebenmaxima zu unterdrücken. Darauf aufbauend wird die Berechnung der Temperatur durch Ultraschalleinwirkung erarbeitet. Ein Vergleich zwischen experimentellen Messungen mit einem speziell gefertigten Aufbau und dem Ergebnis der Temperatursimulation dient dabei zur Verifikation. In Kapitel 8 folgt eine Zusammenfassung und Analyse der Ergebnisse. Ein neues Wandlerdesign zur Ermöglichung der Therapie und Diagnose im 3D-USCT wird vorgestellt. Die Diskussion der Ergebnisse und ein Ausblick in Kapitel 9 bilden den Abschluss der Arbeit.

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17 2 Ultraschall-Grundlagen 2.1 Physik des Ultraschalls Ultraschall (US) ist für eine Frequenz oberhalb 20 khz definiert. Diese Frequenzen sind für den Mensch nicht hörbar, da sich das menschliche Hörvermögen über den Bereich von 16 Hz bis 20 khz erstreckt. Ultraschall dient verschiedenen Tieren (z.b. Fledermäusen) als Hilfsmittel zur Orientierung und auch der Mensch macht sich die Möglichkeiten dieser hochfrequenten Wellen zunutze. Im heutigen Alltag ist die Ultraschalltechnologie weit verbreitet, wie beispielsweise im nautischen Einsatz als Sonar in U-Booten, Einparkhilfen in PKW, in der Materialprüfung zur Erkennung von Lunkerstellen oder Rissen in Pipelines, als auch in der Verschweißung von elektrischen Miniaturteilen und Plastikspielzeug. Von immenser Bedeutung ist der Gebrauch der Ultraschalltechnik in der Medizin, worauf im weiteren Verlauf der Arbeit genauer eingegangen wird. Elementare Größen Für die folgenden Definitionen gibt es eine Vielzahl von Literatur, beispielsweise[8, 7, 9, 10]. In dieser Arbeit werden die akustischen Größen nach den Definitionen der Deutsche(n) Gesellschaft für Akustik eingeführt. Die gekennzeichneten wörtliche Zitate in diesem Kapitel entstammen dabei dieser Quelle[11]. Ultraschall breitet sich in einem Medium als Welle aus. Eine Welle ist gekennzeichnet durch ihre Eigenschaft Energie ohne Masse zu transportieren. Jede Welle ist definiert durch zwei elementare Größen: ihre Frequenz f und ihre Wellenlänge λ. Die Frequenz ist definiert als die Anzahl der in der Zeiteinheit vollendeten Schwingungen der Schallwelle, angegeben in s 1 oder Hertz(Hz). 1 Hz entspricht somit einer Schwingung pro Sekunde. Die Schwingungsdauer ist der Kehrwert der Frequenz. Als Wellenlänge ist der Abstand zweier aufeinanderfolgender Wellenfronten, d.h. von Linien oder Flächen gleicher Phase definiert. Frequenz und Wellenlänge ergeben zusammen die Schallgeschwindigkeit c: c=λf (2.1) Die Schallgeschwindigkeit ist die Ausbreitungsgeschwindigkeit einer Schallwelle im jeweiligen Medium. Sie ist dabei definiert als Phasengeschwindigkeit c ph, nämlich der

18 8 2.1 PHYSIK DES ULTRASCHALLS Geschwindigkeit, mit welcher sich bei gegebener Frequenz und Wellenlänge ein Zustand gleicher Phase ausbreitet. Dieser Arbeit wird diese Definition zugrunde gelegt. Neben der Phasengeschwindigkeit wird im Falle von Dispersion neben der Phasengeschwindigkeit die Gruppengeschwindigkeit c gr definiert. Dispersion bedeutet die Abhängigkeit der Ausbreitungsgeschwindigkeit einer Welle von deren Frequenz. In multifrequenten Signalen können sich deshalb die Schallanteile unterschiedlicher Frequenzen mit voneinander abweichenden Geschwindigkeiten ausbreiten. Dies veranschaulicht sich in einem Zerfließen des Schallsignals. Die Gruppengeschwindigkeit ist für den Energie- und Leistungstransport verantwortlich. Mathematisch werden die Schallgeschwindigkeiten mit Hilfe der Dispersionsrelation beschrieben: c ph = ω k c gr = ω k (2.2) (2.3) Dabei istω=2πf die Kreisfrequenz, k=ω/c ist für harmonische Ausbreitung in verlustlosen Medien als Wellenzahl definiert. Feldgrößen Für Schall bei kleinen Amplituden in Fluiden kann prinzipiell von einer linearen Schallausbreitung ausgegangen werden. Ein Schallfeld lässt sich durch die komplexen Schallfeldgrößen Schalldruck p und Schallschnelle v darstellen. Aus der Differenz des lokalen Drucks im Schallfeld und des atmosphärischen Gleichdrucks ergibt sich der Schallwechseldruck, welcher in dieser Arbeit gleichbedeutend dem Schalldruck ist. Die messbare Amplitude des Schalldrucks ist zeitabhängig und wird definiert als: p(t)=re pe jωt (2.4) Die vektorielle Schallschnelle ist die Wechselgeschwindigkeit der Fluidteilchen. Für die Schreibweise gilt analog zum Schalldruck: v(t)=re ve jωt (2.5) In der Regel wird die Schallschnelle in Ausbreitungsrichtung der Schallwelle angegeben, weshalb in der Literatur oftmals auf einen Vektorpfeil verzichtet wird. Weiterhin kann für wirbelfreie Schallfelder das Schnellepotential Ψ definiert werden. Aus diesem können die Schallschnelle und der Schalldruck durch örtliche bzw. zeitliche Ableitung ermittelt werden: v = grad Ψ (2.6) p= ρ 0 Ψ t Dabei istρ 0 die Umgebungsdichte (mittlere Fluiddichte). (2.7)

19 2 ULTRASCHALL-GRUNDLAGEN 9 Schalldruck und Schallschnelle mit vorgegebener Richtung definieren die akustische Feldimpedanz ( spezifische Schallimpedanz ) Z s an einem Punkt des Schallfeldes: Z s = p v (2.8) Für eine ebene, fortschreitenden Welle, bei der Schalldruck und -schnelle per Definition in Phase sind, wird die Feldimpedanz rein reell und als Schallkennimpedanz ( Wellenwiderstand ) definiert. Sie ist eine Material- und Zustandsgröße des Mediums und lässt sich über die Dichteρ 0 und die Schallgeschwindigkeit c des Ausbreitungsmediums bestimmen: Z=ρ 0 c= p v (2.9) Das Produkt aus Schalldruck und Schallschnelle ist die vektorielle, momentane, weil streng genommen zeitlich veränderbare Schallintensität (I) : I = p v (2.10) Die Schallintensität ist daher ein Maß für den Energiefluss. Für eine fortschreitende, ebene Welle lässt sich die Intensität auch über die Effektivwerte des Drucks ( p) und der Schnelle (ṽ) und der Schallkennimpedanz berechnen: I= pṽ=z ṽ 2 = p2 Z (2.11) Die Schallleistung P ist definiert als gesamte Schallenergie, abgestrahlt von einer Schallquelle je Zeiteinheit. Dies ist der Energiefluss von der Quelle in den Raum. Konsequenterweise lässt sich diese als Integration des Schallintensitätsvektors und der Flächennormalen über die von der Schallwelle durchsetzte Fläche (S) berechnen: P= S I d S (2.12) Wellengleichung und Wellenausbreitung Die räumliche und zeitliche Beziehung einer Schallwelle lässt sich mathematisch durch die Wellengleichung und ihre Lösungen beschreiben. Für die Ausbreitung in einem Fluid wird diese vorausgesetzt als homogen, isotrop, ohne mittlere Strömung und ohne turbulente Schwankungsgeschwindigkeiten. Die Wellengleichung folgt aus drei Grundgleichungen: der Bewegungsgleichung und der Kontinuitätsgleichung aus der Fluidmechanik sowie der Zustandsgleichung aus der Thermodynamik. Ein lineares akustisches Verhalten wird angenommen.

20 PHYSIK DES ULTRASCHALLS Bewegungsgleichung Aus dem zweiten newtonschen Axiom folgt für ein Fluidteilchen bei reibungsfreien Vorgängen die dreidimensionale Bewegungsgleichung: ρ 0 v t = grad p (2.13) Kontinuitätsgleichung Der Masseerhaltungssatz für einen Ort in Fluid besagt, dass der Unterschied zwischen der einströmenden und ausströmenden Masse an der Oberfläche eines ortsfesten Kontrollraums gleich der zeitlichen Änderung der Masse im Innern dieses Raumes ist. Für den kompressiblen, instationären, dreidimensionalen Fall bei kleinen Dichteschwankungen ergibt sich die Masse-Kontinuitätsgleichung: Dabei istρ die akustische Dichteänderung. ρ 0 div v= ρ t (2.14) Zustandsgleichung Durch die Zustandsgleichung kann eine Umrechnung zwischen Druck- und Dichteänderungen im Schallfeld erfolgen. Aus der Thermodynamik ist bekannt, dass für isentrope und adiabatische Zustandsänderungen der Zusammenhang zwischen Dichte, Schalldruck und Adiabatenexponentκerfüllt sein muss: p ρκ= konst. (2.15) Daraus folgt für akustische Vorgänge in einem Fluid unter der Bedingung kleiner, akustischer Schwankungsgrößen d p und dρ: dp dρ = c2 0 =κ p 0 ρ 0 (2.16) Wellengleichung Aus Gleichung 2.13, Gleichung 2.14 und Gleichung 2.16 folgt die allgemeine, homogene Wellengleichung für den Schalldruck: p 1 2 p c 2 0 t2= 0 (2.17) Diese Gleichung kann analog für andere Feldgrößen wie die Schallschnelle, das Schallschnellepotential oder die Dichteschwankungen aufgestellt werden[11]. Für rein harmonische Funktionen der Feldgrößen kann die Wellengleichung in der helmholtzschen Form geschrieben werden: p+k 2 p=0 (2.18) Die Wellengleichung beschreibt somit das zeitliche und räumliche Verhalten der Schallfeldgrößen in einem fluiden Medium. Physikalisch mögliche ausbreitende Wellenformen werden durch die Lösungen der Wellengleichung dargestellt.

21 2 ULTRASCHALL-GRUNDLAGEN 11 Lösungen der Wellengleichung Zur Lösung der Wellengleichung wird diese für das Schallschnellepotential betrachtet: Ψ 1 c Ψ t 2 = 0 (2.19) Dies hat den Vorteil, dass daraus mit Gleichung 2.7 leicht die Lösungen des Drucks und der Schnelle ermittelt werden können. Ebene Schallwellen Die allgemeine Lösung der Wellengleichung für das Schallschnellepotential in einer Raumrichtung x ist: Ψ(x, t)=ψ + (ωt kx)+ψ (ωt+ kx) (2.20) Ψ + beschreibt die Ausbreitung der Welle in positive,ψ in negative x-richtung. Für harmonische Wellen ergibt sich für die Vorwärtsausbreitung: Ψ(x, t)=ψ + e j(ωt kx) (2.21) Der Schalldruck und die Schallschnelle lassen sich aus der helmholtzschen Lösung ermitteln: p + = jωρ 0 Ψ + (2.22) v + = jkψ + (2.23) Für den mehrdimensionalen Fall wird kx durch k r ersetzt. Der Abstand von der Schallquelle zu einem beliebigen Punkt im Raum wird durch r beschrieben. Die Schnelle wird ebenfalls für alle Raumrichtungen definiert. Die Ebenen k x ωt = konst. beschreiben die Phasenflächen der Wellen. Schalldruck und Schallschnelle haben die gleiche Phasenlage. Für feste Zeitpunkte t erhält man parallele Ebenen senkrecht zur Ausbreitungsrichtung, sogenannte ebene Wellen. Theoretisch sind nur unendlich große, ebene, gleichphasig ( konphas ) schwingende Flächen in der Lage ein ebenes Wellenfeld zu erzeugen. In hinreichendem Abstand zur Quelle können Wellen genähert als eben betrachtet werden. Kugelwellen Eine kugelförmige Ausbreitung des Schalls ist ebenfalls eine mögliche Lösung der Wellengleichung. Bei einer Kugelwelle 0. Ordnung haben die Phasenflächen der Wellen die Gestalt einer konzentrischen Kugel um die Schallquelle. Punktquellen sind ein Beispiel für Ursprünge von Kugelwellenfeldern in homogenen, isotropen Medien. In Kugelkoordinaten ergibt sich für die Wellengleichung des Schallschnellepotentials in helmholtzscher Form: Ψ(r)r r 2 + k 2 Ψ(r)r = 0 (2.24)

22 ULTRASCHALL IN DER MEDIZINISCHEN ANWENDUNG Dementsprechend ist die Lösung dieser Gleichung eine divergierende Kugelwelle: Ψ(r)= B 0 r e jkr (2.25) Dabei ist B 0 eine komplexe Integrationskonstante abhängig von der Quellstärke. Für Schalldruck und Schallschnelle gilt: p(r)= jωρ 0B 0 e jkr (2.26) r v + = jkb e jkr (2.27) r jkr Die ausbreitenden Wellenfronten bei Kugelwellen sind Kugelschalen, die sich mit zunehmender Entfernung von der Quelle für ein betrachtetes Flächenelement ebenen Wellen nähern. Berechnet man nach Gleichung 2.8 die Feldimpedanz für eine Kugelwelle folgt: Z= Z 0 jkr 1+ jkr (2.28) Man erkennt, dass für die Impedanz weit entfernt von der Quelle (r >λ) Z Z 0 somit die Schallimpedanz einer ebenen Welle angenommen werden kann. Für Bereiche (r<λ) ergibt sich Z jz 0 kr, dementsprechend ein rein imaginärer Wert. Dies bedeutet, dass Schalldruck und Schallschnelle im Nahfeld einer Kugelwellenquelle bis zu 90 phasenverschoben sind. Neben den hier vorgestellten Lösungen der Wellengleichung existieren weiterhin Zylinderwellen als elementare Lösung. Spezielle Lösungen je nach Randbedingungen sind ebenfalls möglich, werden aber im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter diskutiert. 2.2 Ultraschall in der medizinischen Anwendung Die Anwendung von Ultraschall in der Medizin ist aus technischer Sicht durch das physikalische Verhalten der Welle und die Eigenschaften des menschlichen Körpers sowohl erst möglich aber auch andererseits dadurch beschränkt. Im Folgenden werden die für diese Arbeit wichtigsten Grundlagen kurz erörtert. Akustische Impedanz und Dämpfung Die Schallwellen dringen je nach Frequenz unterschiedlich tief in das Gewebe ein und werden je nach Art des Gewebes zum Teil reflektiert, gestreut und absorbiert. Darüber hinaus werden die Wellen durch das jeweilige Gewebe transmittiert. Die ausschlaggebenden Größen sind die gewebespezifische akustische Impedanz Z und die Dämpfungα. An einer Grenzfläche zweier Medien ergeben sich der reflektierte, transmittierte Anteil einer einfallenden Schallwelle wie in Abbildung 2.1

23 2 ULTRASCHALL-GRUNDLAGEN 13 Abbildung 2.1 Leistungsbilanz der Schallwelle an einer Grenzfläche nach[11]. P e ist die Leistung der einfallenden Welle, P r die der reflektierten, P t entspricht dem transmittierten Schall, P d repräsentiert die gedämpfte Schallleistung. dargestellt. Die Dämpfung ist definiert als der im Medium in Wärmeenergie umgewandelte Teil der Schallenergie. Die Absorption hingegen setzt sich aus dem dissipierten und transmittierten Teil zusammen[11]. In der konventionellen Ultraschalldiagnostik werden die reflektierten Schallwellen aufgenommen und in elektrische Signale umgewandelt. Aus diesen Signalen wird ein Bild des geschallten Gewebes erzeugt, welches einem qualitativen Abbild der unterschiedlichen Gewebeimpedanzen entspricht. Entscheidend hierfür ist der akustische Reflexionsfaktor R, der sich aus den akustischen Impedanzen zweier Medien berechnet. Dieser gibt an, welcher Anteil der einfallenden Welle an einer Grenzschicht reflektiert wird. Zudem beschreibt ein negativer Reflexionsfaktor einen Phasensprung der reflektierten Welle von 180. Der Reflexionsfaktor berechnet sich nach[7] für senkrechten Schalleinfall zu: R= Z Medium2 Z Medium1 Z Medium2 + Z Medium1 (2.29) Tabelle 2.1 und Tabelle 2.2 geben einen Überblick über die Eigenschaften verschiedener Medien. Eindringtiefe Dadurch, dass bei höheren Frequenzen in einer akustischen Welle Bereiche mit Überdruck (Kompression) und Bereiche mit Unterdruck (Dilatation) und somit mikroskopische Bereiche erhöhter und geringerer Temperatur im Vergleich zum Mittelwert zeitlich und räumlich näher beieinander liegen, ist ein Temperaturausgleich zwischen beiden Zuständen einfacher als bei tiefen Frequenzen. Aus diesem Grund erfahren hohe Frequenzen eine stärkere Dämpfung im Medium als tiefe Frequenzen. Somit ist es mit

24 ULTRASCHALL IN DER MEDIZINISCHEN ANWENDUNG MEDIUM C ρ Z R ZU WASSER /m s 1 /kg m 3 /Ra yl Luft 331 1, ,99 Wasser , , Fett , ,02 Muskel , ,04 Knochen , ,61 Tabelle 2.1 Schallfeldgrößen für verschiedene biologische Materialien nach[12]. MEDIUM ABSORPTION /db cm 1 MHz 1 Wasser 0,0022 Fett 0,44-0,6 Muskel 1,3-1,5 Haut 0,15-1,67 Brust 0,22-0,63 Brust mit Tumor 0,7-1,47 Knochen 25,6 Tabelle 2.2 Absorptionsfaktoren für verschiedene biologische Materialien nach[4, 13, 14, 15]. tieferen Frequenzen möglich tiefer in das zu untersuchende Gewebe einzudringen (siehe Tabelle 2.3). FREQUENZ EINDRINGTIEFE /M Hz /cm , ,2 Tabelle 2.3 Prinzipielle Eindringtiefen verschiedener US-Frequenzen nach[12]. Auflösung Die laterale Auflösung ist eine Punktbildfunktion, die man erhält, wenn man ein punktförmiges Objekt an einem Ultraschallstrahler vorbeischiebt und die Echointensität über dem Ort betrachtet[12]. Sie ist rein von der Geometrie des Senders und der gewählten Sendefrequenz abhängig. Als Fokalbereich wird hierbei der Bereich bezeichnet, in dem eine maximale Bündelung der Schallintensität vorliegt. Die axiale Auflösung gibt

25 2 ULTRASCHALL-GRUNDLAGEN 15 an, wann zwei axial hintereinander liegenden Ebenen gerade noch getrennt detektiert werden können. Damit sich die Reflexion der eingestrahlten Welle an der ersten Grenzfläche nicht mit der Reflexion an der zweiten Grenzfläche überlagert, muss die Schallwelle als möglichst kurzes Wellenpaket eingestrahlt werden, wobei nur dann zwei unterschiedliche, d.h. trennbare Echos erfassbar sind, wenn der Grenzflächenabstand d bei einem kontinuierlichen Schallsignal mindestens λ/2 beträgt. Bei einer Anregung mit einem pulsförmigen Signal dient dabei dessen Mittenfrequenz als Referenz zur Berechnung. Daraus folgt: Je höher die Frequenz und Bandbreite des Pulses, desto besser die axiale Auflösung (siehe Tabelle 2.4). Aus der Gegenüberstellung von Eindringtiefe und Auflösung ergibt sich eine grundlegende Frage der Arbeitsfrequenz eines US-Geräts, welche sich je nach dem zu untersuchenden Gewebe bestimmt. SENDEFREQUENZ WELLENLÄNGE EINDRINGTIEFE ORTSAUFLÖSUNG /M Hz /mm /cm axial/mm lateral/mm 2 0, ,8 3,0 3,5 0,44 7 0,5 1,7 5 0,31 5 0,4 1,2 10 0,16 2,5 0,6 0,2 Tabelle 2.4 Eindringtiefen und Auflösung von kontinuierlichem US für Muskelgewebe[12].

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27 3 3D-Ultraschall- Computertomographie In der Bundesrepublik Deutschland erkrankt fast jede zehnte Frau an Brustkrebs[1]. Brustkrebs wird häufig als eine systemische Erkrankung bezeichnet[16]. Der lokale Tumorherd streut dabei zu einem frühen Zeitpunkt Metastasen in den kompletten Körper. So bilden sich Krebsgeschwüre an lebenswichtige Organe was schließlich zum Tod führt. Je kleiner der Tumor ist, also je früher der Zeitpunkt der Diagnose, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit einer Metastasenbildung. Heute gängige Verfahren sind die Palpation, konventioneller Ultraschall, Röntgenmammographie und Magnetresonanztomographie [17]. Bei der Standard-Untersuchung mittels Röntgenmammographie ist die Größe eines Tumors bei der Erstdiagnose etwa 0, 7 cm bis 1 cm[2, 3]. Eine Reduktion der mittleren Tumorgröße bei der Diagnose auf circa 0, 5 cm verringert die Wahrscheinlichkeit für Metastasenbildung. Dadurch können die Heilungschancen stark erhöht werden[3] D-USCT: Aufbau und Funktionsweise Im Institut für Prozessdatenverarbeitung und Elektronik (IPE) wird ein neuartiges bildgebendes Verfahren zur Brustkrebsdiagnose erforscht: Die 3D-Ultraschall-Computertomographie (3D-USCT). Dieses Verfahren ermöglicht die strahlungs- und schmerzfreie 3D-Abbildung der weiblichen Brust für die frühe Brustkrebsdiagnose. Dazu wurde der 3D-USCT-II-Demonstrator entwickelt und in einer Pilotstudie erprobt (sieh Abbildung 3.1 und Abbildung 3.2)[18]. Bei der 3D-Ultraschall-Computertomographie wird die in Bauchlage frei hängende, nicht verformte Brust abgebildet (siehe Abbildung 3.3), im Gegensatz zur üblicherweise stark deformierten Brust in Röntgen-Mammographie oder Sonographie. Somit wird es möglich, die Bilder mit früheren Aufnahmen und anderen bildgebenden Verfahren direkt zu vergleichen und Unterschiede festzustellen. Ziel der Methode ist es zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor mit der durchschnittlichen Größe von 5 mm zu entdecken, da hier die Wahrscheinlichkeit der Metastasenbildung nur etwa 5 % beträgt[3]. Des Weiteren eignet sich diese Methode der Früherkennung gerade auch für junge Frauen und Frauen mit dichtem Drüsengewebe.

28 D-USCT: AUFBAU UND FUNKTIONSWEISE Abbildung 3.1 3D-USCT II. Links: ausgebaute Apertur; Rechts: 3D-USCT-II-Demonstrator ohne Seitenverkleidung und Patientinnenliege. Abbildung 3.2 Beispielhaftes Ergebnis aus der Pilotstudie. Links: MRT Aufnahme einer Probandin mit großem Tumor. Rechts: Überlagerung von USCT Reflektions- und Schallgeschwindigkeitsbildern ( A, oben). Der Tumorbereich (rot) ist durch einen Schwellwert von Absorption- und Schallgeschwindigkeitsparametern eindeutig im Reflektionsbild darstellbar ( B, unten).

29 3 3D-ULTRASCHALL-COMPUTERTOMOGRAPHIE 19 Abbildung 3.3 Schematische Darstellung: 3D-USCT-Diagnosesituation für die Patientin. Abbildung 3.4 Erster Testaufbau: 2D-Ultraschall-Computertomograph. Als Basis des neuen Demonstrators dient der im Jahre 2000 am IPE erarbeitete 2D- Ultraschall-Computertomograph (siehe Abbildung 3.4)[19]. Dieser Tomograph lieferte bereits gute Ergebnisse, ist aber aufgrund der sequenziellen Datenaufnahme und einer dadurch bedingten Aufnahmezeit von 12 Stunden nicht für den Einsatz in der medizinischen Bildgebung geeignet. Zudem konnten keine Volumenbilder der Brust erzeugt werden. Dies führte dazu, dass im Jahre 2004 der erste zylinderförmige 3D-Ultraschall-Computertomograph entwickelt wurde (3D-USCT I) (siehe Abbildung 3.5). Dieser wurde zum 3D-USCT II weiterentwickelt, was vor allem in einer schnelleren Bilderzeugung resultierte. Der 3D-USCT II besitzt zur Erzeugung eines bestmöglichen Bildkontrasts, einer bestmöglichen Punktbildfunktion und akustischen Energieverteilung eine ellipsoide Gestalt, die sich durch Optimierung auf den Anwendungsfall Brusttomographie ergibt[20]. Die verwendeten Wandlersysteme wurden ebenfalls für die Brusttomographie optimiert (siehe Abbildung 3.6). Tabelle 3.1 gibt einen Überblick über die technischen Systemparameter des 3D-USCT II.

30 D-USCT: AUFBAU UND FUNKTIONSWEISE Abbildung 3.5 Zylinderförmiger 3D-USCT I: Schema und realer Aufbau. Abbildung 3.6 Ellipsoide Apertur, Wandlerverteilung und Transducer Array System (TAS).

31 3 3D-ULTRASCHALL-COMPUTERTOMOGRAPHIE 21 EIGENSCHAFT WERT #TAS 157 #Sender/TAS 4 #Empfänger/TAS 9 #Mögliche Aperturpositionen n = 47 Rohdaten 5-80 GB Aufnahmezeit eines A-Scans 300µs #A-Scans n DAQ-Aufnahmezeit für eine Aperturposition 10 s Aufnahmezeit für n Positionen 10n +(n 1)41 s Abtastrate 20 MHz Bandbreite 1 MHz Mittenfrequenz des Ultraschalls 2,5 MHz Tabelle 3.1 Überblick über die 3D-USCT-II-Systemparameter. Funktionsweise USCT Beim 3D-USCT II sind die Sensoren auf einem Halbellipsoid angeordnet. Abbildung 3.7 zeigt einen horizontalen Schnitt durch diesen. Bei einer Einzelmessung wird zunächst ein Sender benutzt, während alle anderen Empfänger betriebsbereit sind. Jeder der Empfänger registriert eine Druckwelle und wandelt diese in ein elektrisches Signal in Form eines Verlaufs der Spannungsamplitude über der Zeit um. Dies ist der so genannte A-Scan. Um ein genaues Abbild der Brust zu erhalten, wird zum nächsten Sender weiter geschaltet und eine neue Einzelmessung durchgeführt. Dieser Vorgang wird solange wiederholt, bis alle Wandler im Sendebetrieb waren. Eine gesamte Messung besteht somit aus den Einzelmessungen aller Sender-Empfänger-Kombinationen. Mit einem speziellen Rekonstruktions-Verfahren, der Synthetic Aperture Focussing Technic (SAFT), kann anhand post beamforming ein 3D-Volumenbild aus allen aufgenommenen A-Scans errechnet werden[21]. Da die Wandler nicht den kompletten Innenraum bedecken, können durch mechanische Drehung des Ellipsoids virtuelle Sender und Empfängerpositionen generiert werden. Im 3D-USCT-II-Demonstrator besteht zusätzlich zur Rotation um die vertikale Achse die Möglichkeit einer Verschiebung der gesamten Apertur in der Höhe. Dadurch können weitere A-Scans generiert werden, wodurch die Qualität der rekonstruierten Reflexionsbilder gesteigert werden kann. Die Schallwelle wird am zu untersuchenden Objekt jedoch nicht nur reflektiert und gestreut, sondern auch teilweise von diesem absorbiert. Geschieht dies nicht zu 100 %, so wird der Schall durch das Objekt transmittiert. Dieses Verhalten spiegelt sich in den empfangenen A-Scans wieder und kann durch die damit berechneten Schallgeschwindigkeitsund Absorptionsbilder ebenfalls zur Charakterisierung eines beschallten Objekts ausgenutzt werden[4]. Aus einer kompletten Messung der Brust können durch Bildgebungsalgorithmen drei Modalitäten dargestellt werden. Krebs unterscheidet sich von anderem

32 D-USCT: AUFBAU UND FUNKTIONSWEISE Abbildung 3.7 Skizze der Funktionsweise des USCT mit geschalltem Gewebe X.

33 3 3D-ULTRASCHALL-COMPUTERTOMOGRAPHIE 23 Körpergewebe in seinen Reflektions-, Absorption-, sowie Schallgeschwindigkeitseigenschaften, wodurch eine genaue Diagnose ermöglicht werden könnte[22]. 3.2 Fazit Die 3D-Ultraschall-Computertomographie verspricht eine genaue Erstdiagnose von Brustkrebs mit Ultraschall. Die Ausnutzung dreier verschiedener Modalitäten (Reflektion, Absorption, Schallgeschwindigkeit) kann dazu beitragen Krebsgewebe eindeutiger zu erkennen. Dazu ist ein spezieller technischer Aufbau, eigens gefertigte Wandlersysteme und eine komplexe Bildrekonstruktion von Nöten. Die Ergebnisse der Pilotstudie zeigen die Machbarkeit und Möglichkeiten dieses visionären Projekts.

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35 4 Stand der Technik Ultraschall hat sich besonders im medizinischen Kontext etabliert[23]. Vor allem in der Bildgebung sind die Eigenschaften einer Ultraschallwelle von großem Nutzen: Ultraschall kann Gewebe durchdringen ohne dieses zu schädigen. Zusätzlich wird die Welle an den verschiedenen Medien des menschlichen Körpers unterschiedlich stark reflektiert und absorbiert. Diese Eigenschaften prädestinieren Ultraschall, um körperinnere Strukturen sichtbar zu machen. Bereits 1938 präsentierte der Neurologe Karl Dussik den Versuch den zeitlichen Verlauf des reflektierten Schalldrucks ( A-Scan ) eines Seitenventrikels des Großhirns darzustellen[24][25]. Diese damals noch als Hyperfonographie bezeichnete Methode war der Beginn der modernen Sonographie. Erst durch die Weiterentwicklung der Sonar- und Radarsysteme wurde eine Nutzung dieser Technologien für die Medizin realisierbar wurde der erste Wasserbadscanner durch Howry und Bliss entworfen. Bereits 1954 wurde ein zweidimensionales System vorgestellt, der compounded scanner. Die Versuchsperson befand sich dabei in einem mit Wasser gefüllten Behälter und wurde dabei von einem Ultraschallwandler beschallt, während ein weiterer die Ultraschallsignale empfing. Die Wandler wurden dabei zirkulär um die Versuchsperson gefahren. Die ersten Echtzeitgeräte Vidoson wurden 1956 in Erlangen (Firma Siemens) vorgestellt. Diese Scanner waren für das Mammakarzinomscreening konzipiert, wurden jedoch sehr schnell auch von anderen medizinischen Fachbereichen für sich entdeckt. Die Anwendung von Ultraschall war mit den damaligen Mitteln "mehr eine Kunst als eine Wissenschaft. Der Durchbruch der Sonographie erfolgte erst in den 80er Jahren[26][27]. Eine Vielzahl technischer Weiterentwicklungen und die Erfahrung im Umgang mit Ultraschallbildern ermöglichte den Einzug der Ultraschalldiagnostik in die klinische Routine vieler medizinischer Fachbereiche. Heutzutage ist die wissenschaftliche Erarbeitung neuer diagnostischer Ultraschallsysteme vor allem für spezielle Aufgabenstellungen relevant. Intravaskulärer Ultraschall zur Untersuchung von Blutgefäßen oder die dreidimensionale Abbildung der Brust mittels Ultraschall zur Krebsfrüherkennung sind hierfür nur zwei Beispiele für internationale Forschungen[28][BK.1]. Ultraschall kann jedoch nicht nur zu diagnostischen Zwecken eingesetzt werden. Auch für die Therapie bietet Ultraschall günstige Eigenschaften. Beispielsweise ist eine schmerz-

36 ULTRASCHALL-THERAPIESYSTEME lindernde, heilungsfördernde, physiotherapeutische und rehabilitierende Anwendung möglich[29]. Auch eine Behandlung von Nierensteinen ist mit Ultraschall durchführbar [30]. Im Rahmen dieser Arbeit wird ein Einsatz von Ultraschall in der Krebstherapie genauer dargestellt: Wird die Schallenergie über die diagnostische Dosis erhöht, führt Ultraschall aufgrund seiner Absorption im Gewebe zur Erwärmung. Bei Temperaturen unterhalb 45 C spricht man dabei von einer hyperthermischen Anwendung. Gerade in der Krebstherapie unterstützt die Hyperthermie die Wirkung einer Strahlen- oder Chemotherapie. Die positive Wirkungsweise einer künstlich herbeigeführten lokalen, regionalen oder globalen Überwärmung (gr. Hyperthermie ) des Körpers bei der Behandlung einer Krankheit ist dabei seit der griechischen Antike bekannt. Erste Veröffentlichungen stammen aus dem Jahr 1886, jedoch wurde erst in den 1960er Jahren die Hyperthermie für die Krebsbehandlung wiederentdeckt. Heutzutage spielt die Hyperthermie eine immer wichtigere Rolle und wird weiterhin erforscht[31]. Verschiedene technische Möglichkeiten der Erwärmung (z.b. Ultraschall, Mikrowellen etc.) werden aktuell ebenso untersucht wie die Auswirkung dieser Verfahren über einen längeren Zeitraum. Ultraschall kann auch dazu genutzt werden, Gewebe irreparabel zu zerstören. Dies geschieht bei Temperaturen über 50 C und wird als Thermoablation oder HIFU ( High intensity focused ultrasound ) bezeichnet. Wird die Schallenergie der Hyperthermie weiter erhöht, kann die Thermoablation ermöglicht werden. Um gesundes Gewebe nicht zu schädigen, muss jedoch der Bereich der Erwärmung sehr genau eingegrenzt - fokussiert - werden. Erste Arbeiten wurden 1942 veröffentlicht. Die gezielte Fokussierung und die Überwachung der Anwendung sind die größten zu überwindenden Hürden, so dass erst seit einigen Jahren spezielle Systeme in Kliniken erprobt werden. Fokussierter Ultraschall verspricht eine Lösung für viele Fragestellungen zu sein. So ist ein Einsatz zur Behandlung von Krebserkrankungen der Leber, Prostata, Nieren, Blase wie auch der Brust bereits erfolgreich erprobt. Ebenfalls ist die Anwendung in der Neurochirurgie zur Behandlung von Hirntumoren oder beispielsweise Parkinson bereits in ersten Studien nachgewiesen [32]. In Kombination mit Mikrobläschen ( Microbubbles ) ergibt sich eine weitere Anwendung von Ultraschall in der Medizin. Microbubbles sind etwa 1 4µm große Bläschen, die als Container für Kontrastmittel oder Medikamente dienen. Diese Mikrobläschen werden dem Patienten injiziert und gelangen somit in den Blutkreislauf. Je nach Anwendung sorgen sie für eine stärkere Reflexion des Ultraschalls oder Zerplatzen bei Ultraschalleinwirkung, so dass der transportierte Inhalt freigesetzt wird. Eine gezielte Medikamentengabe oder Gentherapie direkt am zu behandelnden Ort ist somit möglich[33]. 4.1 Ultraschall-Therapiesysteme Ultraschall wird vereinzelt in verschiedenen Bereichen zur Therapie von Krebs eingesetzt [34][35][36]. Alle Anwendungen verfolgen hierbei den Ansatz die Ultraschallenergie

37 4 STAND DER TECHNIK 27 an einem Punkt zu fokussieren, um hohe lokale Temperaturgradienten zu erreichen [37]. Trotz der Vorteile der therapeutischen Behandlung mit Ultraschall hat sich dieses Verfahren noch nicht etabliert. Aus medizinischer Sicht ist diese Disziplin sehr jung und ihre Vorteile müssen über Langzeit-Studienergebnisse manifestiert werden. Aus technischer Sicht sind die Herausforderungen der US-Therapiesysteme die aufwändige, da nicht serienmäßige Realisierung der dazu benötigten Prototyp-Systeme, die technischen Einschränkungen der Fokussierung und die genaue Überwachung der Therapie. Dabei unterteilen sich die technischen Anforderungen des Systems einerseits auf die Therapie mittels Ultraschall und andererseits auf die Überwachung während der therapeutischen Ultraschalleinwirkung ( Monitoring ). Aktuelle US-Therapiesysteme (z.b. Ablatherm, EDAP TMS, Lyon, Frankreich; Sonoblate 500, Focus Surgery, Inc., Indianapolis, USA; ExAblate InSightec, Haifa, Israel) arbeiten im Frequenzbereich zwischen 0.5 M Hz bis 4 M Hz und bestehen aus eigens dafür entwickelten einzelnen piezoelektrischen Wandlerelementen[38]. Diese sind oftmals auf einer linsenförmigen Apertur angeordnet[39][40]. Dadurch wird die Ultraschallenergie automatisch auf den Brennpunkt der Linsenstruktur fokussiert. Dabei ist die Verwendung von über 250 Einzelwandlern keine Seltenheit. Der Durchmesser einer solchen Linsenapertur ist in der Größenordnung von 37 cm[41]. Der Fokusbereich ist bei aktuellen Systemen dadurch immer bohnenförmig, beispielsweise mit einem Durchmesser von 1,7 mm und einer Länge von mm[37]. Die Behandlung eines großflächigen Tumors erfolgt durch die Erhitzung und das serielle, stückweise Verfahren des möglichen kleinen Fokusbereiches. So kann durch Aneinanderreihung des per se fest vorgegebenen Fokuspunktes ein Tumorvolumen abgerastert werden. Hauptsächlich durch das mechanische Verfahren dieser Anordnung kann der Fokusspunkt gezielt verschoben werden[38] [42][43]. Eine Sonderstellung nimmt dabei das ExAblate System ein. Dieses System ermöglicht eine sehr genaue nichtinvasive Operation des Gehirns durch die geschlossene Schädeldecke[44]. Eine Vielzahl von einzeln ansteuerbaren Wandlern befindet sich dabei auf einer den Kopf umschließenden Halterung. Eine gezielte Fokussierung der Schallenergie erfolgt dabei nicht mechanisch sondern rein elektronisch durch gezielte Ansteuerung der einzelnen Wandler ( Beamforming ). Dieser Aufbau ist verglichen mit mechanisch schwenkbaren Systemen relativ komplex, zeigt aber deutlich das Potential der Ultraschalltherapie. Der Vorteil der gängigen Prototypen ist der meist relativ einfache prinzipielle Aufbau im Vergleich zu einem speziellen System (z.b. Hirntumorbehandlung). Praktisch genügt es einen mechanisch schwenkbaren, linsenförmigen Wandler zu verwenden. Das Monitoring wird oftmals über eine MRT-Überwachung der Therapie realisiert, wodurch der gesamte technische Aufwand gesteigert wird, die US-Therapieeinheit jedoch keine Monitoring Aufgaben übernehmen muss. Ein weiterer Vorteil dieser unspezifischen Bauweise ist die Einsatzmöglichkeit dieser Systeme zur Behandlung verschiedener Körperregionen. Die Nachteile dieser Lösung sind zum einen die festgelegte Größe des Fokuspunktes und zum anderen die mechanische Steuerung. Die Systeme sind in ihrer Anwendung oftmals auf die Thermoablation beschränkt, US-Bildgebung ist nicht möglich. Auch die gleichmäßige Erwärmung eines großen Volumens ist nicht realisierbar, weshalb ein