DNEL-Ableitung aus Humandaten

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1 DNEL-Ableitung aus Humandaten Ulrike Bernauer FEDERAL INSTITUTE FOR RISK ASSESSMENT

2 Rechtliche Grundlagen (I) Risiken kontrolliert *) (REACH Annex I) wenn: Exposition < DNEL *) für eine bestimmte Situation (Expositionsszenarium/Zielgruppe) DNEL Ableitung erforderlich: 0 t/a Substanz produziert / importiert / verwendet (registrierungspflichtige Substanzen) Bestandteil der Stoffsicherheitsbeurteilung (CSA Chemical Safety Assessment) Dokumentation im Stoffsicherheitsbericht (CSR Chemical Safety Report) Kommunikation im Sicherheitsdatenblatt (SDS - Safety Data Sheet) *) REACH-Terminologie: adäquater DNEL Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 2

3 Rechtliche Grundlagen (II) REACH Annex I (Stoffsicherheitsbericht): Ermittlung schädlicher Wirkungen auf die Gesundheit des Menschen () Schritt : Bewertung von Informationen, die nicht am Menschen gewonnen wurden Schritt 2: Bewertung von Humaninformationen Schritt 3: Einstufung und Kennzeichnung Schritt 4: Ableitung der DNEL-Werte REACH Annex XI (Bestimmungen für Abweichungen von Standard-Prüfprogrammen) Historische Humandaten.sind heranzuziehen (..3) Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 3

4 DNEL-Ableitung aus Humandaten: Leitfaden Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 4

5 DNEL-Ableitung aus Humandaten- Vorteile Information aus Humandaten relevant für Rückschlüsse auf die Situation im Menschen Mode of action relevant Keine Interspeziesextrapolation erforderlich i.d.r. vergleichbare Expositionshöhen zwischen Studien- und Zielpopulation i.d.r. vergleichbare Expositionspfade bei Studien- und Zielpopulation i.d.r. Datenlage beruht auf stärker heterogener Basis als Inzucht- Tierstämme (zu diskutieren: heterogen genug?) Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 5

6 DNEL-Ableitung aus Humandaten- Nachteile Studiengröße Korrekte Erfassung der Exposition/häufig keine kontrollierte Exposition Relevanz der gemessenen Effekte Begrenzte Möglichkeit, toxikologische Endpunkte zu untersuchen Beleg der Zusammenhangs zwischen Exposition und beobachtetem Effekt Diskussion der Intraspeziesextrapolation Notwendigkeit hoher Expertise für Bewertung epidemiologischer Studien Notwendigkeit von Weight of evidence Betrachtungen Zugänglichkeit der Daten (ist eine objektive Datenbasis möglich?) Publication Bias (negative Daten werden nicht publiziert) Wertung publizierter versus nichtpublizierter Daten Notwendigkeit der Harmonisierung der Datenaufbereitung Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 6

7 DNEL-Ableitung aus Humandaten- Vorgehensweise Animal data Human data. Collect available data 9 Schritte der DNEL-Ableitung (Schritt 9: Synthese aus Human- und Tierdaten) 2. Assess quality of data 3. Determine relevance of data 4. Examine exposure data 5. Extract dose descriptors 6. Identify the critical effects and their dose descriptors 7. Select assessment factors Derive DNELs/DMELs of AD according to R8 8. Obtain the DNELs/DMELs Abb. aus: nce_document/information_requirements_ r8_en.pdf?vers=6_2_0 9. Integrate HD and AD and select final DNEL/DMEL Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 7

8 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt : Zusammenstellung verfügbarer Daten Epidemiologische Daten (z.b. analytisch, deskriptiv) Daten aus der medizinischen Überwachung Vergiftungsfälle / Einzelfälle Kontrollierte Exposition Freiwilliger Klinische Studien Ergebnis Schritt : Liste von Studien und Identifizierung der Art der Studie Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 8

9 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt 2: Beurteilung der Qualität der Humandaten - adäquate Charakterisierung der Exposition - richtige Auswahl und Merkmale der Probanden und der Kontrollgruppe - ausreichender Nachbeobachtungszeitraum - Validität der Methode zur Erfassung der Wirkung (Unterschiede zum Tierversuch!) - Berücksichtigung systematischer Fehler und verzerrender Faktoren - verlässliche statistische Aussagekraft, um eine Schlussfolgerung zu begründen Ergebnis Schritt 2: Selektion von Studien mit guter Qualität Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 9

10 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt 3: Untersuchung der Relevanz der Daten - Kausaler Zusammenhang zwischen Effekt und Exposition? - Möglichkeit der Mischexposition? - Art der statistischen Analyse a priori festgesetzt? - Zugrundeliegende Hypothese? - Humaninformation ausreichend für adäquate Abbildung eines bestimmten Endpunktes? - Bestehende Datenlücken? Ergebnis Schritt 3: - Überprüfung der Kausalität für jeden Effekt in jeder Studie - Identifizierung möglicher Datenlücken - Diskussion der Möglichkeit der Mischexposition Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 0

11 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt 4: Untersuchung der Expositionsdaten Identifizierung quantitativer Expositionsdaten (quantitative Expositionsdaten erforderlich zur DNEL-Ableitung) Aspekte: - wie wurde die Exposition ermittelt? - ist die Methode akkurat genug? - liegt gemischte Exposition vor? - variieren die Expositionsbedingungen? Mögliche Arten von Expositionsdaten: - Qualitative Expositionskategorien (keine, niedrige, mittlere, hohe Exposition) - Expositionskategorien (ppm Bereiche) -Biomarker (Achtung: diese müssen klar mit dem beobachteten Effekt in Zusammenhang stehen) - Analytische Messwerte - in begründeten Fällen: Transformation qualitativer Expositionskategorien in quantitative Expositionsangaben Ergebnis Schritt 4: Bestimmte Expositionshöhen können mit bestimmten Effekten in Zusammenhang gebracht werden Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite

12 Möglichkeiten für DNELs Exposure pattern DNEL/DMEL (appropriate unit) Acute inhalation, systemic effects Acute dermal, local effects Acute inhalation, local effects Long-term dermal, systemic effects Long-term inhalation, systemic effects Long-term oral, systemic effects Long-term dermal, local effects Long-term inhalation, local effects Workers worker-dnel acute for inhalation route-systemic worker-dnel acute for dermal route-local worker-dnel acute for inhalation route-local worker-dnel long-term for dermal route-systemic worker-dnel long-term for inhalation route-systemic Not relevant worker-dnel long-term for dermal route-local worker-dnel long-term for inhalation route-local General population General population-dnel acute for inhalation route-systemic General population-dnel acute for dermal route-local General population-dnel acute for inhalation route-local General population-dnel longterm for dermal route-systemic General population-dnel longterm for inhalation routesystemic General population-dnel longterm for oral route-systemic General population-dnel longterm for dermal route-local General population-dnel longterm for inhalation route-local Quelle: REACH-Guidance documents Chapter R.8 Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 2

13 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt 5: Zusammenstellung der Dosis-Deskriptoren Identifizierung der Anzahl und Art der abzuleitenden DNELs Schwellenwerteffekt oder nicht? (DNEL nur für Schwellenwerteffekte) Identifizierung von NOAELs bzw. LOAELs möglich? Annäherung über NOAEL/LOAEL-Kategorien? falls in keinem Expositionsbereich Effekt: Studie kann nicht zur DNEL-Ableitung herangezogen werden Ergebnis Phase 5: Übersicht Dosis-Deskriptoren basierend auf relevanten Humandaten; Abklärung zu Schwellenwertmechanismus Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 3

14 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt 6: Auswahl und Modifikation des relevanten Dosis-Deskriptors Auswahl adäquater Dosis-Deskriptoren für jeden Endpunkt/Effekt bei nur Studie pro Effekt: hohe Qualitätsanforderungen; bei mehreren Studien pro Effekt: Rechtfertigung des Auswahl (evtl. Meta-Analyse erforderlich) Modifikation erforderlich, falls Expositionspfad in Studienpopulation und Zielpopulation unterschiedlich Expositionsbedingungen zwischen Studien- und Zielpopulation unterschiedlich (z.b. Respirationsvolumen; intermittierende versus kontinuierliche Exposition) Achtung: Bei interner Dosismetrik (Biomonitoring): Modifizierung nicht erforderlich Ergebnis Phase 6: modifizierte Dosis-Deskriptoren Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 4

15 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt 7: Auswahl und Begründung von Assessment Faktoren (AF) Zu berücksichtigende AF: ) Intraspezies Extrapolation (Default 5 für Arbeitsplatz, 0 für Allgemeinbevölkerung) 2) Unterschiede in Expositionsbedingungen (Studiengröße/Dauer der Exposition) 3) Dosis-Wirkungsbeziehung (Expositionskategorien/ LOAEL-NOAEL Umrechnung) 4) Qualität der Humandaten (z.b. gewonnen nach Transformation oder Modellierung von Daten) Auswahl und Begründung der individuellen AF pro Endpunkt/Effekt Multiplikation der individuellen AF pro Endpunkt/Effekt zum Gesamt AF pro Endpunkt/Effekt Ergebnis Schritt 7: Begründete individuelle AFs pro Endpunkt/Effekt Gesamt AFs pro Endpunkt/Effekt Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 5

16 DNEL-Ableitung Assessment Faktoren (III) zu Stufe 4: Ermittlung eines Gesamt Assessment Faktors für jeden Endpunkt Der Gesamt-Assessment Faktor wird ermittelt, indem die einzelnen Assessment Faktoren für jeden Endpunkt multipliziert werden Endpunktspezifischer DNEL = Modifizierte Dosis AF x AF2 x.x AFn = Modifizierte Dosis Gesamt AF Achtung: keine doppelte Berücksichtigung bestimmter Aspekte bei der Multiplikation der Faktoren Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 6

17 DNEL-Ableitung Assessment Faktoren (II) REACH Guidance: Vorgabe von default Assessment Faktoren vor AF Default Assessment Faktoren für: Systemische Effekte Lokale Effekte Intraspezies - Arbeitsplatz 5 5 Unterschiede - Allgemeinbevölkerung 0 0 Dauer der Exposition - Subakut nach subchronisch - Subchronisch nach chronisch Subakut nach chronisch 6 6 Dosis-Wirkung - Zuverlässigkeit der Dosis-Wirkungsbeziehung - Schwere des Effekts - LOAEL/NAEL Extrapolation Qualität der Datenbasis - Vollständigkeit und Konsistenz der verfügbaren Daten - Verlässlichkeit von Alternativdaten (falls verwendet) Bei Vorliegen von substanzspezifischen Informationen: Abweichung von default Faktoren möglich Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 7

18 Die Schritte der DNEL-Ableitung aus Humandaten Schritt 8: DNEL-Ableitung: Erfolgt durch Division der modifizierten Dosis-Deskriptoren mit den entsprechenden Gesamt AFs Ergebnis Schritt 8: DNEL für jeden relevanten Endpunkt/Effekt Schritt 9: Vergleich mit Tierdaten Auswahl des Leading Health effects und des/der kritischen DNEL(s) Mode of Action; Relevanz/Qualität; weight of evidence; kein formalisiertes Vorgehen Ergebnis Schritt 9: adäquate DNELs basierend auf Human- oder Tierdaten Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 8

19 DNEL Ableitung: Tierdaten oder Humandaten? Kein formalisiertes Vorgehen Weight of evidence Wichtiges Kriterium: Qualität der Daten Hohe Anforderung an die Qualität von Humandaten: - Ausschluss von Bias, Confoundern - kausaler Zusammenhang zwischen Exposition und Effekt - Konsistenz zwischen verschiedenen Studien - Größe und Power des Studiendesigns Tierdaten: Beurteilung der Relevanz der Studien Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 9

20 DNEL-Ableitung Beispiel PFOA Risikobewertung von Perfluoroktansäure (PFOA) Endpoint Species Reference Dose Descriptor Modified dosedescriptor [serum PFOA concentration (µg/ml)] Interspecies Allometric Scaling Remaining Differences Assessment Factors Intraspecie s Expos ure durati on Doserespon se Qualit y of whole databa se Overall DNEL [serum PFOA concentrati on (µg/ml)] Epidemiologically based health parameters Human Olsen et Zobel, 2007 NOAEL 5 3 Worke r.7 Epidemiologically based health parameters Human Olsen et Zobel, 2007 NOAEL MvE/C onsu mer Reproductive toxicity Fertility Impairment Rat Butenhoff et al., 2004 NOAEL Reproductive Toxicity - Development Mouse pup Lau et al., 2006 BMCL Repeated Dose Toxicity Monkey 6 months Butenhoff et al., 2002 BMCL Carcinogenicity Rat 2 year study Sibinski, 987 BMCL Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 20

21 Stichwort: negative Humandaten - Guidance Dokument spricht von inkonklusiven Studien (geringe Sensitivität/Unvollständigkeit) - Humandaten von guter Qualität, die bei einer bestimmten Exposition die Abwesenheit eines Effekts belegen, sollten Eingang in die Bewertung finden - Um positive Tierdaten zu entkräften, sind Humandaten von höchster Qualität erforderlich - Negative Humandaten lassen meist nur eine Schlußfolgerung zu: Der betrachtete Expositionsbereich liegt unterhalb der Schwelle, bei der ein Effekt ausgelöst wird Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 2

22 FAZIT Daten, die im Menschen gewonnen sind relevant für Risikobewertung im Menschen DNEL Ableitung aus Humandaten unterscheidet sich von der DNEL Ableitung aus Tierdaten Hohe Anforderung an die Qualität von Humandaten Hohes Maß an Expertise erforderlich Notwendigkeit von Schulung Bernauer, , BAuA Veranstaltung: DNEL/DMEL/Biomonitoring-Informationsveranstaltung Seite 22

23 FEDERAL INSTITUTE FOR RISK ASSESSMENT Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Ulrike Bernauer Federal Institute for Risk Assessment Thielallee D-495 Berlin Tel Fax