Tranexamsäure und Fibrinogen bei schwerer postpartaler Blutung

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1 GEBURTSMEDIZIN Tranexamsäure und Fibrinogen bei schwerer postpartaler Blutung Werner Rath, Heiko Lier Das lebensbedrohliche Risiko schwerer postpartaler Blutungen bei steigender Inzidenz in den Industrieländern macht ein klares Handlungskonzept für den Fall derartiger Komplikationen notwendig. Bei persisiterenden postpartalen Blutungen gelten heute Tranexamsäure und Fibrinogenkonzentrate als unverzichtbare Komponenten eines solchen Konzepts. Im Folgenden geben die Autoren einen Überblick über die aktuelle Datenlage zu beiden Arzneimitteln. Weltweit stehen postpartale Blutungen (PPH) mit einem Anteil von 25 % an führender Stelle bei den direkten Müttersterbefällen (1). Die schwere mütterliche Morbidität wurde mit 4,5 6,7/1.000 Geburten angegeben (2, 3). Ausweislich europäischer Länderstatistiken besteht bei % der mütterlichen Sterbefälle substandard care, sie gelten daher als potenziell vermeidbar (4, 5). Die Hauptprobleme im Management der PPH gehen aus Tabelle 1 hervor. Problemkomplex Fehldiagnose oder verspätete Diagnose Therapieversager logistische Probleme Ursachen Die primäre PPH ist definiert als erhöhter Blutverlust (BV) innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Geburt, lebensbedrohliche Blutungen treten in zwei Dritteln der Fälle innerhalb der ersten 4 Stunden postpartum auf. Die traditionelle Definition der PPH bezieht sich auf einen BV > 500 ml nach vaginaler Geburt und > ml nach Sectio caesarea (6). Diese Definition wird international allerdings kritisch diskutiert, da sie einerseits die Messung des BV voraussetzt (wird Hauptprobleme im Risikomanagement der primären PPH keine einheitliche Definition Unterschätzung der Dynamik und des Volumens des Blutverlustes Mangel an easy-to-use -Handlungsschemata Mangel an adäquater Ausbildung und Training inadäquater Einsatz von Uterotonika verspätete Gabe von Erythrozytenkonzentraten/ Gerinnungsfaktoren verspätetes operatives Management inadäquate Überwachung (Kreislauf, Labor) Fehlentscheidungen durch Mangel an klinischer Erfahrung unter anderem Personalmangel unzureichendes Equipment schlechtes Teamwork mangelhafte Kooperation, Koordination und Kommunikation (vor allem interdisziplinär) Evidenz EL I CEMACH 2007 Too little is done too late EL III nach (19) Tab. 1: % der mütterlichen Sterbefälle gelten als potenziell vermeidbar. Daher muss den Hauptproblemen im Risikomanagement besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. im Allgemeinen visuell geschätzt und um % unterschätzt), andererseits die kreislaufrelevante Dynamik des BV und die klinischen Symptome eines Volumenmangelschocks nicht einbezieht (7). Ebenfalls kontrovers ist die Definition der schweren PPH. Das Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 2009 (8) bezeichnet einen BV von ml als major und von > ml als severe, andere gehen bei einem BV > 150 ml/min innerhalb von 20 Minuten von einer schweren PPH aus (9). Ungeachtet erheblicher regionaler Unterschiede beträgt die Inzidenz der PPH (BV > 500 ml) weltweit im Mittel 6 %, die der schweren PPH (BV > ml) 1,9 %, bei Messung des BV 10,6 bzw. 3 % (10). Unübersehbar ist, dass in Industrieländern eine deutliche Zunahme an schweren PPH und assoziierter mütterlicher Morbidität auf 1,2 3,3 % in den letzten 5 Jahren beobachtet wurde (11 13), die vor allem auf die erhöhte Rate an Uterusatonien (insbesondere bei Sectio) und Plazentaimplantationsstörungen (steigende Sectiofrequenz) zurückgeführt wird. Unübersehbar ist aber auch, dass die PPH zunehmend in den Fokus nationaler und internationaler Bemühungen gerückt ist, durch Leitlinien oder Handlungsempfehlungen zur Senkung der mütterlichen Morbidität und Mortalität beizutragen (14 16). Der vor Kurzem ins Netz gestellte interdisziplinäre 3-Länder(D-A-CH)-Handlungsalgorithmus zur postpartalen Blutung nach vaginaler Geburt oder in der postoperativen Überwachungsphase 540 FRAUENARZT 54 (2013) Nr. 6

2 nach Sectio caesarea (17) liefert diesbezüglich einen Vorschlag zur Erstellung klinikinterner Handlungsanweisungen ( Behandlungsprinzipien Die allgemeinen Initialmaßnahmen bei Diagnose einer PPH bestehen kurzgefasst (18, 19) in dem Ruf nach kompetenter Hilfe (bei persistierender Blutung erfahrener Facharzt/Oberarzt der Geburtshilfe und der Anästhesie), dem Legen von zwei großlumigen (d. h. mindestens 18G = grün) intravenösen Zugängen mit sofortiger Blutentnahme für Notfalllabor und Kreuzprobe sowie dem Anmelden von Bedarf an Erythrozytenkonzentraten und gefrorenem Frischplasma (GFP) in der Blutbank, der konsequenten Überwachung von Blutdruck und Puls (Blutdruckmanschette liegen lassen), der initialen Volumengabe vorzugsweise mit kristalloiden Lösungen und der Bilanzierung der Patientin sowie der raschen Differenzierung und Beseitigung der Blutungsursache (medikamentös und/oder chirurgisch): z. B. Expression und bimanuelle Kompression des Uterus bei Atonie. Der Blutverlust sollte spätestens bei Verdacht auf PPH gemessen werden. Die wichtigsten medikamentösen Initialmaßnahmen sind die langsame intravenöse Applikation von 3 IE Oxytocin (Cave: hämodynamische Effekte bei rascher Bolusinjektion) oder vorzugsweise von 3 5 IE Oxytocin als Kurzinfusion gefolgt von 40 IE Oxytocin als Infusion (Infusomat) in z. B ml Ringerlactat innerhalb von 30 Minuten, falls nicht wirksam, Oxytocininfusion beenden und zeitnahe intravenöse Gabe von Sulproston über Infusomat: z. B. 500 µg = 1 Ampulle in 500 ml 0,9%iger NaCl: 1,7 8,3 ml/min, Wirkungseintritt nach Sekunden, Effizienz: %. Übereinstimmung besteht heute in der Empfehlung, möglichst frühzeitig die Gabe von Tranexamsäure (TXA) (s. Kasten unten) und Fibrinogen (s. Kasten auf S. 543) in das Therapiekonzept der persistierenden PPH zu integrieren (20 22). Hyperfibrinolyse Anwendung von Tranexamsäure Verdacht auf Hyperfibrinolyse: Anwendung von Tranexamsäure bei PPH Dem Geburtshelfer ist seit Langem bekannt, dass es mit der Geburt der Plazenta zu einem raschen Abbau von Fibrinogen und Fibrin sowie zu einer Aktivierung des Plasminogenaktivators und der Produktion von Fibrin-/ Fibrinogen-Abbauprodukten infolge gesteigerter Fibrinolyse kommt. Fibrin-/Fibrinogen-Abbauprodukte ihrerseits können durch Störung der Fibrinpolymerisierung und der Thrombozytenaggregation die Gerinnung hemmen (23). Diese Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität erreicht ihr Maximum etwa 3 Stunden nach der Geburt und kann bis zu 6 10 Stunden post partum andauern, zu einem Verbrauch und zu einer Verminderung von Gerinnungsfaktoren führen und bei PPH die Blutungsneigung zusätzlich verstärken (24). Die Bedeutung der Hyperfibrinolyse bei geburtshilflichen Pathologien wie z. B. vorzeitige Plazentalösung ist ebenfalls seit Langem bekannt (25), sie wurde aber lange Zeit in ihrer klinischen Bedeutung bei schwerer PPH nur unzureichend wahrgenommen oder unterschätzt, zumal der rasche laborchemische Nachweis der Hyperfibrinolyse schwierig ist. Die Messung der D-Dimere (terminales Lyseprodukt des quervernetzten Fibrins) steht zwar als Schnelltest zur Verfügung, allerdings gibt es bisher keine anerkannten Normwerte für Schwangerschaft und Postpartalperiode (26). Globale Gerinnungstests sind zeitaufwendig (Verfügbarkeit im Allgemeinen > min) und daher für die rasche Diagnosestellung bei PPH wenig hilfreich. Die Rotationsthromboelastometrie (ROTEM) gilt heute als zuverlässige Bedside-Methode, mit der innerhalb von Minuten viele Gerinnungsstörungen differenziert und die Substitution mit Gerinnungsfaktoren Rationale: hemmt Hyperfibrinolyse in der Initialphase einer schweren PPH CRASH-2-Studie bei > Traumapatienten: Senkung der Gesamt- und der blutungsbedingten Sterblichkeit, vor allem bei Gabe innerhalb der ersten Stunde nach Trauma EXADELI-Studie: bei BV > 800 ml nach vaginaler Geburt signifikante Senkung des BV innerhalb der ersten 6 Stunden Anwendung: bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse auch ohne Vorliegen des Gerinnungsstatus (ROTEM nicht verfügbar) ab Blutverlust von ml immer vor Fibrinogenkonzentrat geben Dosis: initial 1( 2) g langsam intravenös eventuell 2. Gabe von 1 g nach min, falls Blutung nicht sistiert Tranexamsäure griffbereit im Kreißsaal verfügbar halten! ROTEM = Rotationsthromboelastometrie DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 54 (2013) Nr

3 zuverlässig gesteuert werden kann. Inzwischen liegen Untersuchungen mit dieser Methode in der normalen Schwangerschaft (27) sowie bei geburtshilflichen Blutungen einschließlich PPH vor (24, 28). Allerdings ist diese Methode bisher nur in der Minderheit deutscher Kliniken etabliert. Neue Impulse zur Bedeutung der Hyperfibrinolyse bei schweren Blutungen kamen aus aktuellen Untersuchungen zur Pathophysiologie Traumainduzierter Koagulopathien (29, 30), bei denen innerhalb von einer Stunde nach dem Trauma mittels ROTEM eine primäre Fibrinolyse nachgewiesen wurde, deren Schweregrad mit dem Sterblichkeitsrisiko korrelierte (30). Wegweisend für den Einsatz des Antifibrinolytikums TXA (Cyclokapron) bei persistierender PPH waren die Ergebnisse der CRASH-2-Studie (31). In dieser randomisierten, plazebokontrollierten Studie bei über Traumapatienten mit schweren Blutungen konnte mit TXA (1 g in 10 min + 1 g über 8 h) eine signifikante Senkung der Gesamt- und der blutungsbedingten Sterblichkeit erreicht werden. TXA, seit mehr als 40 Jahren zur Behandlung von Menorrhagien und zur Senkung des Blutverlusts bei verschiedenen chirurgischen Interventionen eingesetzt und inzwischen von der WHO in die Liste der essential medicines aufgenommen, wirkt durch Blockade der Lysinbindungsstellen am Plasminogenmolekül antifibrinolytisch, ohne das Risiko für thromboembolische Komplikationen zu erhöhen (31), ist in der Indikation geburtshilfliche Komplikationen (z. B. vorzeitige Lösung, Nachgeburtsblutungen) zugelassen und nebenwirkungsarm (etwa 2 % gastro intestinale Beschwerden). Die Halbwertszeit von TXA beträgt etwa 2 Stunden. In mehreren randomisierten, kontrollierten Studien konnte durch intravenöse TXA Minuten vor Sectio caesarea im Vergleich zu Plazebo eine signifikante Senkung des BV (32, 33) und eine Reduktion des Oxytocinverbrauchs (34) erreicht werden, in einer weiteren Studie auch bei Applikation nach Durchtritt der Schulter des Kindes bei vaginaler Geburt (35). Zahlreiche weitere Beobachtungsstudien und Fallberichte weisen auf eine Verminderung des BV durch TXA bei Frauen mit antepartualen Blutungen (z. B. Placenta praevia, vorzeitige Lösung), geburtstraumatischen Blutungen, Plazentaimplantationsstörungen und PPH hin (36). Die bisher einzige randomisierte, kontrollierte Studie bei PPH, die Patientinnen mit einem BV > 800 ml nach vaginaler Geburt einschloss, erbrachte durch TXA (4 g über 1 h, dann 1 g/h über 6 h) im Vergleich zu keiner Behandlung eine signifikante Reduktion des BV in den ersten 6 Stunden, eine kürzere Blutungsdauer, eine geringere Zahl an Patientinnen mit einem Hämoglobinabfall > 4 g/ dl sowie eine Senkung des Transfusionsbedarfs (37). Als Nebenwirkungen traten gastrointestinale Beschwerden und temporäre Sehstörungen auf, möglicherweise infolge der relativ hohen aus der Kardiochirurgie übernommenen Dosis von TXA in dieser Studie. Definitiven Aufschluss über die klinische Bedeutung von TXA bei PPH dürfte der derzeit laufende WOMAN- Trial (WOrld Maternal ANtifibrinolytic-Trial) liefern, in den weltweit insgesamt Patientinnen mit PPH aufgenommen werden sollen. Die Dosierung in dieser Studie beträgt initial 1 g TXA intravenös, gefolgt von einer zweiten Applikation mit 1 g, falls die Blutung nach 30 Minuten nicht sistiert (38). Es ist daher nicht verwunderlich, dass vor 2010 publizierte internationale Leitlinien entweder die Anwendung von TXA nicht oder nur am Rande erwähnen; die WHO-Leitlinie von 2009 (39) hält TXA für eine Option nach Versagen von Oxytocin und Prostaglandinen oder bei durch Trauma induzierten Blutungen; die AWMF-Leitlinie 015/063 (40) empfahl bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse die intravenöse Gabe von 1 g TXA. Auch wenn zur optimalen Dosierung von TXA bei PPH bisher keine evidenzbasierten Daten vorliegen, sollte nach aktuellen Empfehlungen bereits bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse (wenn ROTEM nicht verfügbar) TXA in einer initialen Dosierung von mg/kg KG eingesetzt werden (21, 22), was dem D-A-CH- Handlungsalgorithmus folgend einer Initialdosis von 1( 2) g entspricht, appliziert über 2 5 Minuten. Sofern die Blutung anhält, kann eine zweite Applikation von 1 g nach Minuten durchgeführt werden. Auch der optimale Zeitpunkt der TXA-Anwendung ist anhand klinischer Kriterien bisher nicht sicher geklärt. Die Folgeergebnisse von CRASH-2 lassen jedoch eine möglichst frühzeitige Applikation sinnvoll erscheinen. Nach Ahonen et al. (21) sollte die initiale intravenöse Gabe bei einem BV von ml erfolgen, eine zweite Gabe von 1 g bei einem BV > ml und die Fortsetzung der TXA-Applikation (1 g) alle 6 Stunden für die ersten Stunden nach Blutungsstopp. Folgt man der EXA- DELI-Studie, so ist die Gabe von TXA bereits bei einem BV von 800 ml zu empfehlen. Das Abwarten des Gerinnungsstatus ist nicht erforderlich, d. h. ausreichend ist bereits der Verdacht auf eine Hyperfibrinolyse. TXA soll immer vor Anwendung von Fibrinogenkonzentraten gegeben werden. Im Hinblick auf das gute Nutzen- Risiko-Verhältnis und die hohe Kosteneffektivität (1 g kostet etwa 13 ) ist nach derzeitigem Kenntnisstand die Blindgabe von TXA eine wichtige Initialmaßnahme bei erhöhtem BV und dem Risiko einer Gerinnungsstörung; daher sollte TXA 542 FRAUENARZT 54 (2013) Nr. 6

4 in jedem Kreißsaal in Griffnähe bereitgehalten werden (18). Blutungsbedingter Fibrinogenmangel Gabe von Fibrinogenkonzentrat Blutungsbedingter Fibrinogenmangel: Gabe von Fibrinogenkonzentraten bei PPH Fibrinogen ist als Substrat der plasmatischen Gerinnung für die Bildung eines stabilen Blutgerinnsels und für die Thrombozytenaggregation von entscheidender Bedeutung. Ab einer Fibrinogenkonzentration von 0,75 g/l beginnt die Bildung des Blutgerinnsels und ist unter In-vitro-Bedingungen bei gesunden, nichtschwangeren Probanden bei einer Konzentration von 2 2,5 g/l optimal (41). Außerhalb der Schwangerschaft liegt der Fibrinogenspiegel zwischen 1,5 und 4 g/l, in Terminnähe im Mittel bei 4,8 g/l (Bereich 2,1 9,0 g/l) (42, 43); diese physiologische Hyperfibrinogenämie (Hyperkoagulabilität) ist neben der schwangerschaftsinduzierten Hypervolämie durch Erhöhung des Plasma- und Erythrozytenvolumens ein wichtiger protektiver Mechanismus, um einem erhöhten Blutverlust, insbesondere nach der Geburt, entgegenzuwirken. Trotz dieser Verdopplung des Normwertes am Ende der Schwangerschaft ist bei einer massiven Blutung auch bei PPH Fibrinogen der erste Gerinnungsfaktor, der in kritische, d. h. substitutionspflichtige Bereiche fällt. Bei PPH kommt es zu einem rapiden Abfall des Fibrinogens (und anderer Gerinnungsfaktoren sowie Thrombozyten) durch den Blutverlust, der in Verbindung mit der Verdünnung durch Volumensubstitution und Verbrauch von Gerinnungsfaktoren infolge Gerinnungsaktivierung die Blutung weiter verstärken kann. Bei schwerer PPH (BV > ml) korrelierte der Fibrinogenspiegel am besten von allen Parametern der Globalgerinnung mit dem BV (44), gleichzeitig war die Fibrinogenkonzentration der früheste und sensitivste Indikator für die Verschlechterung der Gerinnungssituation, nicht aber die Prothrombinzeit und die aptt (20, 24, 42, 44). Bei schweren durch Trauma induzierten Blutungen erwiesen sich niedrige Fibrinogenkonzentrationen als unabhängiger prädiktiver Parameter für Letalität nach 24 Stunden und nach 28 Tagen, die durch eine frühzeitige Fibrinogengabe reduziert werden kann (45). Zum Zeitpunkt der Diagnose einer PPH mit Notwendigkeit zur Sulproston-Anwendung war einer multivariaten Analyse zufolge die Fibrinogenkonzentration der einzige zuverlässige Parameter, der mit der Entwicklung einer schweren PPH korrelierte. Der negative prädiktive Wert einer Fibrinogenkonzentration > 4 g/l lag in dieser prospektiven Studie (n = 128) bei 79 %, der positive prädiktive Wert betrug bei einer Fibrinogenkonzentration < 2 g/l 100 % (46). Auf die Bedeutung der Fibrinogenkonzentration als einzigem unabhängigen Prädiktor des Schweregrades der PPH wies auch eine bevölkerungsbasierte Studie bei 738 Frauen mit PPH nach vaginaler Geburt hin. Bei Fibrinogenkonzentrationen von 2 3 g/l war das Risiko für eine schwere PPH um das 2-Fache, bei einer Konzentration < 2 g/l um das 12-Fache erhöht (47). Eine Fibrinogenkonzentration < 2 g/l wurde auch als unabhängiger Vorhersageparameter für eine schwere PPH mit Notwendigkeit zur operativen oder radiologischen Intervention in ein Prädiktionsmodell integriert, welches aus umfangreichen Daten einer großen, retrospektiven Multizenterstudie aus Frankreich generiert wurde (48). DIAGNOSTIK + THERAPIE Rationale: protektive Hyperfibrinogenämie in der Schwangerschaft optimale Gerinnselbildung (in vitro): 2 2,5 g/l Fibrinogen Fibrinogenspiegel: korreliert mit Blutverlust einziger zuverlässiger Vorhersageparameter für schwere PPH: Fibrinogen 2 g/l = positiv prädiktiver Wert für schwere PPH 100 % klinische Anwendung: 2 4 g Fibrinogenkonzentrat intravenös bei persistierender Blutung mit Blutverlust 2 l, falls noch kein GFP zur Verfügung initial bei Fibrinogenspiegel < 2 g/l (kein ROTEM verfügbar) falls GFP zur Aufrechterhaltung einer Fibrinogenkonzentra tion von 2 g/l nicht ausreicht! Fibrinogenkonzentrat griffbereit im Kreißsaal verfügbar halten! GFP = gefrorenes Frischplasma ROTEM = Rotationsthromboelastometrie Gerinnungsanalytische Untersuchungen bei PPH mittels ROTEM zeigten eine signifikante Korrelation zwischen der Fibrinogenkonzentration und den Ergebnissen des fib-tem- Testes (insuffiziente Gerinnselbildung infolge Fibrinogenmangels) (24, 28, 43). In diesem Zusammenhang ist von klinischer Bedeutung, dass sich bei der PPH die messbaren Parameter im fib-tem (z. B. maximale Gerinnselfestigkeit) früher verändern als die Fibrinogenspiegel (28). Aktuelle und detaillierte Übersichten zur ROTEM bei PPH finden sich bei Solomon et al. (24) und de Lange et al. (28). FRAUENARZT 54 (2013) Nr

5 Bei Bewertung der Fibrinogenkonzentration sollte berücksichtigt werden, dass in der üblichen Bestimmungsmethode des Fibrinogens nach Clauss in mit Kolloiden versetztem Plasma signifikant falsch erhöhte Fibrinogenwerte angezeigt werden, insbesondere in einem kritischen Bereich von 1 g/l (49), weswegen von der Bundesärztekammer nach Kolloidgabe eine Erhöhung des Grenzwerts um 0,5 g/l empfohlen wurde (50). Gegenstand aktueller Diskussionen ist, in welcher klinischen Situation bei persistierender PPH und ab welchem Fibrinogengrenzwert mit der Substitution von Fibrinogen begonnen werden sollte; hierfür stehen in Deutschland GFP und Fibrinogenkonzentrat (Haemocomplettan) zur Verfügung (s. u.). Nach Ahonen et al. (21) sollten, sofern noch keine laborchemische Bestimmung des Fibrinogens vorliegt, bei einem BV von ml 3 4 g Fibrinogen gegeben werden, folgt man den Ergebnissen der Charbit-Studie (46) spätestens dann, wenn Sulproston zur Therapie der PPH notwendig wird. Nach unserer Einschätzung ist die Fibrinogen-Applikation ab einem BV von ml anzuraten, da bei gesunden, normovolämischen Patientinnen und persistierender PPH ab diesem Zeitpunkt mit kardiovaskulärer Instabilität und der Entwicklung einer Gerinnungsstörung zu rechnen ist. Diese empirischen Empfehlungen machen deutlich, dass es unter klinischen Gesichtspunkten noch keine evidenzbasierten Daten zum optimalen Anwendungszeitpunkt für Fibrinogen gibt. Bisherige Empfehlungen aus der AWMF-Leitlinie 015/031 (40) und der RCOG-Leitlinie (8), die traditionellen Empfehlungen außerhalb der Schwangerschaft entsprechen (51), erst bei einem Fibrinogenspiegel < 1 g/l mit der Gabe von Fibrinogen zu beginnen, dürften vor dem Hintergrund bereits erwähnter aktueller Studien keinen Bestand mehr haben. 1 g/l bzw. bei schweren Blutungen 1,5 g/l ist die Fibrinogenkonzentration, bei der spontane Blutungen auftreten können (50). Dementsprechend propagieren die Europäische Leitlinie zur Behandlung von traumabedingten Blutungen (52) und jüngste Publikationen zum Management bei PPH die Gabe von Fibrinogen bei Fibrinogenspiegeln < 1,5 2 g/l und die Aufrechterhaltung von Fibrinogenspiegeln > 2 g/l bei fortbestehender Blutung (21, 22, 47, 53); d.h. fällt der Fibrinogenspiegel bei anhaltender Blutung unter 2 g/l, sollten möglichst unverzüglich 2 4 g Fibrinogenkonzentrat verabreicht werden (53). Es besteht allerdings dringender Klärungsbedarf durch gut konzipierte Studien, ab welchem Cut-off mit der Fibrinogengabe begonnen und welche für die Hämostase optimalen Fibrinogenspiegel in diesen Fällen aufrechterhalten werden sollten. Auch gibt es derzeit keine größeren, randomisiert-kontrollierten Studien, die die Frage nach der Effektivität einer prophylaktischen Gabe von Fibrinogen zur Verhinderung einer PPH abschließend klären. Eine körpergewichtsbezogene Dosierung für Fibrinogen kann sich an der folgenden Formel orientieren: Fibrinogendosis (g) = gewünschter Fibrinogenanstieg (g/l) x Gesamt-Plasmavolumen (l), wobei das Gesamt-Plasmavolumen etwa 40 ml/kg KG beträgt. Die Fibrinogendosis wäre demnach bei einem gewünschten Fibrinogenanstieg um 1 g/l bei einer 70 kg schweren Patientin etwa 2,8 g. Der D-A-CH-Handlungsalgorithmus empfiehlt bei persistierender PPH die initiale Applikation von 2 4 g Fibrinogen. In Deutschland wird bei fortbestehender Blutung traditionell GFP (Fibrinogengehalt: 1,6 3,5 g/l) zur Substitution von Gerinnungsfaktoren bevorzugt, bei vital bedrohlicher Blutung in einem Verhältnis von 1:1 zu Erythrozytenkonzentraten (21). Auch ist die Gabe von GFP bei persistierender PPH allein häufig nicht ausreichend, um adäquate Fibrinogenspiegel (> 2 g/l) aufrechtzuerhalten oder einen bereits erniedrigten Fibrinogenspiegel effizient anzuheben (18, 24), weswegen in dieser Situation Fibrinogenkonzentrate unerlässlich sind. Selbst bei massiver Transfusion von GFP wurden bei fortbestehender PPH abfallende Fibrinogenkonzentrationen beobachtet (44). Die Gründe hierfür liegen in der kurzen biologischen Halbwertszeit einzelner Gerinnungsfaktoren sowie in der bei Koagulopathie häufigen Umsatzsteigerung von Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren durch Verbrauch und/ oder Verlust oder einer Verdünnung mit der Folge einer zeitlich verkürzten und verminderten Wirksamkeit von GFP (18, 24). Die Gabe von GFP ist zudem mit zahlreichen Problemen assoziiert: GFP muss aufgetaut werden; dies ist mit einem Zeitverlust von Minuten verbunden. Für die Anwendung sind eine Kreuzprobe sowie weitere logistische Voraussetzungen notwendig (24-Stunden-Service einer Blutbank, Transport, Aufwärme- Vorrichtungen). Es sind hohe Transfusionsvolumina von GFP erforderlich (800 ml für die Substitution von 2 g Fibrinogen), um einen signifikanten Anstieg des Fibrinogenspiegels zu erreichen. Damit besteht die Gefahr der Volumenüberlastung und des Lungenödems bei diesen Risikopatientinnen (hohe Volumenzufuhr, hochdosierte Sulproston-Gabe, andere Risikofaktoren wie Mehrlinge, Präeklampsie, antenatale Glukokortikoid-Gabe). Nicht zu vergessen sind andere transfusionsbedingte Komplikationen wie TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury), eine transfusionsbedingte akute Lungenschädigung, die die häufigste Ursache für transfusionsbedingte Morbidität und Mortalität darstellt (18). Die Vorteile von Fibrinogen in diesem Zusammenhang sind im Kas- 544 FRAUENARZT 54 (2013) Nr. 6

6 ten zusammengestellt. Unter klinischen Gesichtspunkten ist, sofern keine ROTEM-gesteuerte Substitutionstherapie möglich ist, die Gabe von Fibrinogenkonzentraten anzuraten, wenn nach Transfusion von GFP der Fibrinogenspiegel < 2 g/l liegt (18, 21). Ungeachtet einer inzwischen unübersehbaren Zurückhaltung gegenüber der großzügigen Anwendung von GFP bleibt die Komponententherapie aus der Gabe von Erythrozytenkonzentraten und GFP bei fehlendem ROTEM in der Bundesrepublik fester Bestandteil im Behandlungskonzept schwerer Blutungen. Ob die frühe Anwendung von Fibrinogen den Verlauf der PPH günstig beeinflusst, den Transfusionsbedarf senkt und die mütterliche Morbidität und Mortalität zu reduzieren in der Lage ist, kann nur in prospektiven und randomisierten Studien geklärt werden. Bisher liegen nur wenige Fallserien zum Einsatz von Fibrinogenkonzentraten bei geburtshilflichen Blutungen vor, die Hinweise dafür liefern, dass durch Fibrinogenkonzentrate bei erniedrigten Fibrinogenspiegeln die laborchemisch basierte Gerinnungssituation effektiv verbessert und der Bedarf an Blutprodukten ohne signifikante Nebenwirkungen gesenkt werden kann (53 57). Die Substitution mit Fibrinogen bei Patienten mit erworbenem Fibrinogenmangel aufgrund anderer (nicht geburtshilflicher) Pathologien ist inzwischen gut belegt (58) und die essenzielle Bedeutung von Fibrinogen zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Hämostase auch bei PPH unbestritten. Daher ist heute die frühzeitige Anwendung von Fibrinogenkonzentrat auch ohne Evidenz-basierte Daten aus klinisch-empirischen Gründen integraler Bestandteil des Behandlungskonzepts bei persistierender PPH. Dies gilt auch, wenn bei massiver Blutung noch kein Gerinnungsstatus zur Verfügung steht, zumal die Eigenschaften von Fibrinogenkonzentrat rasch verfügbar und einsetzbar keine logistischen Voraussetzungen erforderlich (z. B. Blutbank, Transportdienst) kein Auftauen nötig keine Kreuzprobe erforderlich geringes Infusionsvolumen (1 g in 50 ml sterilem Wasser) hohe Sicherheit durch Elimination und Inaktivierung von Viren keine relevanten Kontraindikationen (außer manifeste Thromboembolien, Herzinfarkt) keine transfusionsbedingten Komplikationen, z. B. Volumenüberlastung Lungenödem, TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury) einfache Lagerung (bei Raumtemperatur, bis max. 25 C), Haltbarkeit 5 Jahre Gabe der rasch verfügbaren Fibrinogenkonzentrate nach derzeitigem Kenntnisstand mit keinen nennenswerten Komplikationen belastet ist. Nach unserer Auffassung sollten daher Fibrinogenkonzentrate (Lagerung bei Raumtemperatur [bis max. 25 C], Haltbarkeit 5 Jahre) griffbereit in jedem Kreißsaal vorgehalten werden. Mit Spannung dürften die Ergebnisse der ersten prospektiven und randomisierten Studie (FIB-PPH-Trial) erwartet werden (59), in der die intravenöse Gabe von 2 g Fibrinogen versus Plazebo bei BV > 500 ml nach vaginaler Geburt oder > ml bei geplanter manueller Exploration des Uterus oder bei Sectio caesarea evaluiert wird und die erstmalig eine evidenzbasierte Grundlage für die frühe Anwendung von Fibrinogenkonzentrat liefern könnte. Fazit Postpartale Blutungen sind weltweit eine der häufigsten Ursachen für mütterliche Mortalität und Morbidität, die Inzidenz der PPH ist zumindest in den Industrieländern steigend. Einen wichtigen Beitrag zur Senkung mütterlicher Komplikationen liefern in jedem Kreißsaal verfügbare und interdisziplinär abgestimmte Handlungsempfehlungen und -algorithmen sowie die regelmäßige Schulung des Personals. In diesem Zusammenhang spielt die korrekte visuelle Einschätzung oder die Messung des BV eine Schlüsselrolle, da sich gängige Definitionen der PPH auf den Blutverlust beziehen. Neben unentbehrlichen Initialmaßnahmen wie dem Ruf nach kompetenter Hilfe, der raschen Beseitigung der Blutungsursache (medikamentös und/oder chirurgisch) und der Volumensubstitu tion ist die frühzeitige Therapie der blutungsassoziierten Hyperfibrino lyse und die Substitution mit Gerinnungsfaktoren heute integraler Bestandteil des Behandlungskonzepts bei persistierender PPH. Die intravenöse Gabe von Tranexamsäure 1 (2 ) g ab einem BV von ml ist eine nebenwirkungsarme effektive Option, den Blutverlust und die Rate an Bluttransfusionen signifikant zu senken, bei anhaltender Blutung kann die Applikation nach Minuten wiederholt werden. Tranexamsäure sollte immer vor Fibrinogenkonzentraten verabreicht werden. Der in der Schwangerschaft erhöhte Fibrinogenspiegel korreliert bei Massivblutungen mit dem BV und ist der einzige zuverlässige Parameter für die Vorhersage einer schweren PPH. Ab einem BV von 2 Litern und/oder einem Fibrinogenspiegel < 2 g/l sollte unverzüglich 2 4 g Fibrinogenkonzentrat gegeben werden, ebenso, wenn trotz Anwendung von GFP bei anhaltender Blutung der Fibrinogenspiegel nicht > 2 g/l angehoben oder aufrechterhalten werden kann. Besteht die Möglichkeit einer ROTEM- Analyse, so kann die Gabe von TXA 546 FRAUENARZT 54 (2013) Nr. 6

7 und Fibrinogen mit dieser rasch einsetzbaren Methode gut gesteuert werden. Fibrinogenkonzentrat ist schnell verfügbar und applizierbar, eine Kreuzprobe oder ein Auftauen ist im Gegensatz zu GFP nicht erforderlich, transfusionsbedingte Komplikationen sind nicht zu befürchten, die Sicherheit von Fibrinogenkonzentrat ist infolge Virusinaktivierung hoch. Auch wenn bisher prospektive randomisierte Studien zum Einsatz von Fibrinogenkonzentraten bei PPH fehlen, dürfte aufgrund klinisch-empirischer Erfahrungen die frühzeitige Anwendung von Fibrinogenkonzentraten das Risiko für die Entwicklung einer unter Umständen lebensbedrohlichen Koagulopathie senken. Nach unserer Auffassung sollten Tranexamsäure und Fibrinogenkonzentrate (einfach zu lagern) in jedem Kreißsaal in Griffnähe vorgehalten werden. Literatur bei den Autoren oder bei der Online- Version des Beitrags unter www. frauenarzt.de Autoren Univ.-Prof. Dr. med. Werner Rath Gynäkologie und Geburtshilfe Medizinische Fakultät U niversitätsklinikum Wendlingweg Aachen wrath@ukaachen.de Interessenkonflikte W. Rath: Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen von CSL Behring H. Lier: Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen von CSL Behring, Ferring Arzneimittel, Mitsubishi-Pharma, Novo Nordisk Pharma, TEM International Dr. med. Heiko Lier Klinik für Anästhesiologie & operative Intensivmedizin Universitätsklinikum Köln Kerpener Str Köln heiko.lier@uk-koeln.de