Blut ein flüssiges Organsystem

Transkript

1 Blut ein flüssiges Organsystem Prof. Dr. Karl Meßlinger Blutphysiologie 1 Flüssigkeitsräume des Körpers, Blutplasma Erythropoiese Eigenschaften der Erythrozyten Lernziele 8-10 Dr. Mária Dux 1

2 Blut - rote Flüssigkeit Anteil des Blutes am Körpergewicht: 5-8% Blutvolumen (Erwachsene): 4-6 l Funktionen: 1. Transportfunktion (Atemgase, Nährstoffe, Hormone) 2. Abwehrfunktion 3. Schutz vor Blutverlust 4. Nährfunktion 5. ph-regulation (Blut ph: 7,4) 6. Osmolalität (290 mosmol/kg) (Teilchen pro kg Lösungsmittel) 7. Thermoregulation Die Untersuchung von Blut auf seine Bestandteile eine der häufigsten diagnostischen Maßnahmen in der Medizin gestattet einen Einblick in mögliche Funktionsstörungen auch solcher Gewebe, die einer direkten Analyse sonst nur schwer zugänglich sind. Zusammensetzung: 1. Blutplasma Wasser + gelöste Substanzen: (90%) -anorganische Substanzen -organische Substanzen 2. Blutzellen Erythrozyten (rote Blutkörperchen) Leukozyten (weiße Blutkörperchen) Thrombozyten (Blutplättchen) Der Anteil des Wassers am Körpergewicht: beim Neugeborenen ca. 70% beim Erwachsenen ca. 60% Der relative Wassergehalt des Körpers hängt vom vorhandenen Fettpolster und dem Geschlecht ab. Wassergehalt und Gewichtsanteil einiger Gewebe Fett Knochen Haut Muskeln innere Organe Wassergehalt 10-30% 22% 72% 76% 68-83% Gewichtsanteil 10% 16% 18% 42% 14% 2

3 Durchschnittliche tägliche Wasserbilanz des Erwachsenen Wasserabgabe (l) Wasseraufnahme (l) Lungen u. Haut (Perspiratio insensibilis) Schweißsekretion (Perspiratio sensibilis) Fäzes (Kot) Urin 0,9 0,2 0,1 1,2 Trinken Nahrung Oxidationswasser pro g Kohlenhydrat pro g Fett pro g Eiweiß 1,2 0,9 0,3 0,60 ml Wasser 1,09 ml Wasser 0,44 ml Wasser Summe 2,4 2,4 Enterale Wasserreabsorption: 10 l/tag! Trinken Nahrung Sekrete von Speicheldrüsen, Magen, Darm, Galle, Pankreas davon: 2/3 im Dünndarm die Reste im Kolon (1% im Kot verbleibt) fakultativ Harnstoff Kreatinin Harnsäure Ammonium obligat Minimaler Wasserbedarf des Erwachsenen: ca. 1,4 l/tag Perspiratio insensibilis: 0,9 l/tag Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen: 0,5 l/tag 3

4 Gesamtkörperflüssigkeit Flüssigkeitsräume (Kompartimente) des Körpers Intrazelluläre Flüssigkeit (ca. 2/3) Extrazelluläre Flüssigkeit Extrazelluläre Flüssigkeit ( ca. 1/3) -Blutplasma (intravasaler Raum) -Interstitielle Flüssigkeit (der Zellen - außer Blutzellen - unmittelbar umgebende Flüssigkeitsraum) -Transzelluläre Flüssigkeit (von Epithelien umschlossenen flüssigkeitsgefüllten Räume) Spalträume von Pleura, Peritoneum, Perikard Kammern der Augen Cerebrospinale Liquorräume Die Größe der Flüssigkeitsräume kann gemessen werden -Entwässerung (unter experimentellen Umständen) -Indikatorverdünnungsmethode: m = c V m 1 = m 2 c 1 V 1 = c 2 V 2 m c 1 V 1 m 1 V = V c 2 = = c 2 c 2 Gleichmäßige Verteilung! Gesamtkörperflüssigkeit - schweres Wasser (D 2 O), Tritium Extrazelluläre Flüssigkeit - Inulin Plasmavolumen Evans-Blau, markierte Plasmaproteine Berechnungen nicht direkt messbarer Volumina Intrazelluläre Flüssigkeit = Gesamtkörperflüssigkeit - Extrazelluläre Flüssigkeit 4

5 Hämatokrit: Der Anteil der Blutzellen ( Erythrozyten) am Blutvolumen. 0,40-0, % (beim Mann) 0,37-0, % (bei der Frau) buffy coat nach Wintrobe Hämatokritbestimmung Mikrohämatokrit-Methode Zentrifugieren Plasma Blutzellen a = Hämatokrit Konzentrationen der Elektrolyte: Na + K + Ca 2+ Mg 2+ Cl - HCO 3 - Phosphat mmol/l ,4-5,2 2,4-2,8 0,8-1, ,5 1,0-1,4 Organische Substanzen im menschlichen Plasma: Eiweiß Glucose Reststickstoff-Substanzen Harnstoff Aminosäuren Harnsäure Kreatinin Fette Triglyceride Fettsäuren Steroide Phospholipide Cholesterin Organische Säuren g/l 4,2 5,9 mmol/l mmol/l 2,5 10,3 mmol/l 3-5 mmol/l µmol/l µmol/l 4,5-10 g/l 0,6-2,4 mmol/l 0,3-0,9 mmol/l 4-6,5 mmol/l 2-3 mmol/l 3,6-5,17 mmol/l 4-6 mmol/l Reststickstoff (Rest-N) Substanzen: -stickstoffhaltige Ausscheidungsprodukte des Protein- und Purinstoffwechsels -Aminosäuren 5

6 Plasmaproteine Gemisch von etwa 100 unterschiedlichen Proteinen. Die Leber (+ Endothel, Leukozyten) synthetisieren sie. Funktionen: Transportfunktion Hormone vor schneller Abbau und Ausscheidung geschützt werden (zirkulierende Speicherform) Erzeugung des kolloidosmotischen Druckes (25 mmhg) Pufferfunktion Schutz vor Blutverlust Abwehrfunktion Nährfunktion Fraktionierung der Plasmaproteine Ultrazentrifuge: spezifisches Gewicht der Moleküle bestimmt die Sedimentationsgeschwindigkeit. Elektrophorese: Wanderung gelöster elektrisch geladener Teilchen im elektrischen Gleichspannungsfeld. Immunelektrophorese: beim Zusammentreffen des Eiweißantigene mit dem Serumantikörper kommt es zur Präzipitation (immunologische Reaktion). Elektrophorese Albumin (60%) α 1 -Globuline α 2 -Globuline β-globuline Fibrinogen γ-globuline 6

7 Proteinfraktionen des menschlichen Blutplasmas Lipoproteine: Transport der Lipide Klassen von Lipoproteinen Chylomikronen VLDL (very low density lipoprotein) LDL (low density lipoprotein) HDL (high density lipoprotein) Protein (%) 1,5-2, Lipid (%) Chylomikronen und VLDL: reich an Triacylglicerinen. Sie sorgen für den Transport dieser Lipide (vom Dünndarm ins periphere Blut/von der Leber in die Peripherie) LDL: enthält am meisten Cholesterin und Cholesterinester, transportiert Cholesterin über die Blutgefäße zu den Körperzellen (arteriosklerotischen Veränderungen der Arterienwand!) HDL: Rücktransport von überschüssigem Cholesterin zur Leber 7

8 Blutzellen Blutzellen Zahl (pro µl Blut) Leukozyten Granulozyten Neutrophile Eosinophile Basophile Lymphozyten Monozyten Erythrozyten Frau: 4,3-4,7 x 10 6 Mann: 4,8-5,2 x 10 6 Thrombozyten Differentialblutbild (%) Blutzellen haben eine begrenzte Lebensdauer: wenige Stunden (neutrophile Granulozyten) mehrere Monate (Erythrozyten) viele Jahre (manche Lymphozyten) Erythrozyten/sec werden produziert! Hämatopoietische Gewebe beim Feten: Milz und Leber beim Erwachsenen: im roten Knochenmark (1,5 kg) Epiphysen der langen Röhrenknochen Rippen Sternum 8

9 Entwicklung und Differenzierung der Blutzellen Pluripotente Stammzelle: Selbstvermehrung Differenzierung Hämatopoietische Wachstumsfaktoren: IL: Interleukine SCF: Stammzellfaktor CSF: Kolonie-stimulierender Faktor Epo: Erythropoietin TPO: Thrombopoietin Androgene Schilddrüsenhormone Wachstumshormon? CFU=colony-forming-unit 4-6 Tage EPO: Erythropoietin Retikulozyten Retikulozyten sind die letzte Vorstufe der reifen, von intrazellulären Strukturen freien Erythrozyten. Normale Retikulozytenzahl: 0,5-1 % der Erythrozyten Jede Steigerung der Erythropoiese führt zu einer Zunahme, jede Verminderung zu einer Abnahme der Retikulozytenzahl. 9

10 Dopingsperre wegen erhöhter Retikulozytenwerte Januar

11 Differenzierung: Erythropoietin (Glykoprotein, Da) Produktion: peritubuläre Zellen der Niere (90%), Leber (10%). Erythropoetin stimuliert Vorläuferzellen im Knochenmark. Androgene, Thyroxin und Wachstumshormon verstärken die Wirkung von Erythropoietin. Weitere Faktoren: Fe 2+,Vitamin B 12, Folsäure Sauerstoffversorgung 1. Blutvolumen 2. Erythrozytenzahl 3. Hämoglobinkonzentration 4. Langsame Blutströmung 5. Lungenerkrankung 6. Höhe HIF-Hypoxie-induzierbarer Faktor (Transkriptionsfaktor) Erythropoietin Angiogenesefaktoren, Transferrin Erythrozyten 7-7,5 µm großes Oberflächen-Volumen-Verhältnis Verformbarkeit Price-Jones Kurve Erythrozyten sind kernlose bikonkave Scheibchen mit einem mittleren Durchmesser von 7-7,5 µm Im Gefäßsystem kommt diese bikonkave Erythrozytenform praktisch nicht vor! 11

12 Aufbau der Erythrozyten Kein Kern, Kernchen, Endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Mitochondrien (reife Erythrozyten sind auf die anaerobe Glykolyse zur Energiegewinnung angewiesen!) Vorhanden: Membran, molekulares Maschenwerk (Ankyrin, Spectrin, Aktin), Hämoglobin, Membranproteine (Glukosetransporter, Wasserkanal, Cl - /HCO 3- -Austauscher, 20 Enzymen), Blutgruppenantigene Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) (nach Westergren) ein einfacher Suchtest für pathologische Vorgänge In einer nicht gerinnungsfähigen Blutprobe sinken die Blutzellen infolge ihrer höheren Dichte gegenüber dem Plasma langsam zu Boden. Normalerweise: < 20 mm/h Erhöhung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit: Zusammenballung der Erythrozyten Zunahme der Konzentration von Globuline und Fibrinogen Verminderung des Hämatokrits Schwangerschaft, Entzündung,Tumore 12

13 Hämoglobin (64 kda) Das Molekül besteht aus 4 Einheiten - Polypeptidketten mit je einer Farbstoffkomponente, dem Häm. (Protoporphyringerüst mit komplex gebundenem Eisen (Fe 2+ ) als Zentralatom. Hämoglobinkonzentration des Blutes [Hb]: 130 g/l Blut 150 g/l Blut Funktion: Sauerstoff und Kohlendioxid Transport, Pufferwirkung Erythropoietin- Empfindlichkeit Modell des Hämoglobinmoleküls Häm Hämoglobin Hämoglobin des Erwachsenen: 98% HbA 1 2 α-polypeptid-ketten 2 ß-Polypeptid-Ketten 2% HbA 2 2 α-polypeptid-ketten 2 δ-polypeptid-ketten Hämoglobin des Feten: HbF 2 α-polypeptid-ketten 2 γ-polypeptid-ketten Sauerstoff-Bindungsaffinität ist deutlich höher! 13

14 O 2 Anlagerung ohne Wertigkeitsänderung: Oxygenierung. Entsprechend ist die O 2 Abspaltung eine Desoxygenierung. Bei voller Sättigung kann jedes Gramm Hämoglobin ein Volumen von 1,34 ml O 2 binden (Hüfner-Zahl). Carboxyhämoglobin (Kohlenmonoxidhämoglobin) Die Affinität des Hämoglobins für CO ist 300-mal größer, als für O 2 (feste Bindung) Methämoglobin - echte Oxidation (Fe 3+ ) für den O 2 -Transport inaktiv, Methämoglobinreduktase besorgt im Organismus die Reduktion des MetHb. Physikumsfrage (Herbst 2009) Eine frisch von einem Patienten entnommene Blutprobe fällt durch ihre schokoladenbraune Farbe auf. Der arterielle O 2 -Partialdruck liegt im Referenzbereich, die O 2 -Sättigung des Hämoglobins ist stark vermindert. Durch Schütteln in Gegenwart von Luftsauerstoff ändert sich die Farbe der Blutprobe nicht. Dieser Befundkonstellation liegt am wahrscheinlichsten zugrunde: (A) (B) (C) (D) (E) Eisenmangelanämie Methämoglobinämie obstruktive Lungenfunktionsstörung perniziöse Anämie restriktive Lungenfunktionsstörung 14

15 Beziehungen zwischen den Erythrozytenparametern 1. Erythrozytenzahl (Z E ) 5 x 10 6 / µl 2. Hämatokritwert (Hkt) 0,45 3. Hämoglobinkonzentration (chb) 150 g/l 4. Erythrozytenvolumen (MCV=Hkt/Z E ) 90 fl (1 fl = l) Mean Corpuscular Volume 5. Hämoglobinkonzentration in den Erythrozyten (MCHC=cHb/Hkt) 333 g/l Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration 6. Korpuskuläre Hb-Gehalt (Färbekoefficient, MCH=cHb/Z E ) 30 pg (1 pg = g) Mean Corpuscular Hemoglobin Anämie-Formen Anämie-Form Erythozyten Ursache Eisenmangelanämie hypochrom, mikrozytär unzureichende Aufnahme, verminderte Resorption, chronische Blutungen Patientenblut normal 15

16 Eisen Der Körper enthält ca. 4-5 g Eisen. Hämoglobin 65% Myoglobin 4% Enzyme 1% Speicherung 30% Verlust: Mann 1 mg/tag Frau 2 mg/tag Bedarf: 10x Menge Vorkommen: - Fleisch, Leber, Eier - Gemüse, Korn - abgebaute Erythrozyten 4 Stück 50er-Nägel Eisen kann aus tierischem Eiweiß im Allgemeinen etwa 10- bis 20-mal besser aufgenommen werden als aus pflanzlicher Nahrung. Die geringe Verfügbarkeit des Eisens im Spinat und ähnlichen Gewächsen auf den hohen Gehalt von Oxalsäure zurückzuführen, die mit Eisen schwer lösliche Komplexe bildet. Die Resorption kann durch Zusatz von Reduktionsmitteln wie Ascorbinsäure (Fruchtsäfte) verbessert werden. Eisenmangelanämie: mikrozytäre hypochrome Anämie Physikumsfrage (Frühjahr 2015) Eine hypochrome mikrozytäre Anämie ist am wahrscheinlichsten die Folge eines Mangels an (A) Eisen (B) Folsäure (C) Intrinsic factor (D) Transcobalamin (E) Vitamin B 12 16

17 Physikumsfrage (Frühjahr 2011) Als Ursache einer Anämie bei einer jungen Frau wird ein chronischer Eisenmangel vermutet. Welche Befundkonstallation würde am besten zu dieser Verdachtsdiagnose passen? Erythrozytenkon- Mittleres Erythrozyten- Mitteler Hämoglobinmasse zentration im Blut volumen (MCV) der Erythrozyten (MCH) (A) 3,0 * /L 90 fl 30 pg (B) 3,0 * /L 100 fl 36 pg (C) 3,5 * /L 90 fl 32 pg (D) 3,8 * /L 78 fl 24 pg (E) 5,0 * /L 100 fl 32 pg Folsäure DNA Synthese Vorkommen: Gemüse, Leber Pteroylglutamat Mittl. Tagesbedarf: 0,2 mg Kofaktor für die Synthese von Thymin sowie Purinbasen und damit für die DNA-Synthese. Folsäuremangel: gestörte Zellteilung (Zelltypen mit hohen Wachstumsraten: Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten) Megaloblastäre Anämie (Blutarmut) makrozytäre, hyperchrome Anämie 17

18 Vitamin B 12 DNA Synthese Cobalamin Vorkommen: Fleisch, Eier, Milch, Leber NICHT in Gemüse und Früchten! Mittl. Tagesbedarf: 1-3 µg R-Protein im Speichel + B 12 Leber Parietalzellen Enterozyt IF TC-I TC-II Intrinsic-Faktor Transcobalamin-I Transcobalamin-II Ileum Blut Extrinsic-Faktor: Vitamin B 12 Intrinsic-Faktor: die Parietalzellen des Magens sezernieren dieses Glykoprotein Vitamin B 12 -Mangel: chronische Entzündung der Magenschleimhaut, Gastrektomie Blutarmut (gestörte DNA-Synthese) Polyneuropathie Perniziöse Anämie (makrozytäre, hyperchrome Anämie) 18

19 Normales peripheres Blutbild Perniziöse Anämie Peripheres Blutbild bei megaloblastärer Anämie. Beachte: Ausgeprägter Größenunterschied (Anisozytose) und unterschiedliche Gestalt (Poikilozytose) der Erythrozyten (Pfeile). Vitamin C saurer ph-wert TRANSFERRIN FERRITIN FERRITIN 19

20 Hepcidin: hepatic bactericidal protein Tf: Transferrin Ist der Eisenspiegel zu niedrig, bremst die Leber ihre Hepcidinproduktion. Als Folge wird die enterale Eisenresorption gesteigert. Ist der Eisenspiegel zu hoch, dann steigert die Leber ihre Hepcidinproduktion und die enterale Eisenresorption sinkt ( Mukosablock ). Hentze et al. Cell 142, 2010 Anämie-Formen Anämie-Form Erythozyten Ursache Eisenmangelanämie hypochrom, mikrozytär unzureichende Aufnahme, verminderte Resorption, chronische Blutungen Megaloblastäre Anämie Renale Anämie makrozytär (Megalozyten) Mangel an Vit. B 12 (perniziöse Anämie) oder Folsäure normochrom, normozytär Erythropoietin-Mangel durch Niereninsuffizienz Aplastische Anämie normochrom, normozytär unzureichende Bildung durch Knochenmarkschädigung Hämolytische Anämien Sphärozyten Kugelzellanämie 20

21 Sphärozyten (Kugelzellen) 21

22 20. November

23 Pechstein mit Podestrang in Heerenveen , 15:04 Uhr Claudia Pechstein ist beim Eisschnelllauf-Weltcup in Heerenveen mit einem fulminanten Lauf auf das Podium gestürmt. Die fünfmalige Olympiasiegerin trumpfte im 5000-Meter-Rennen groß auf und belegte in 7:00,82 Minuten einen starken zweiten Platz. Hämoglobin-Formen Hb-Form Globin-Ketten Vorkommen Besonderheiten HbA adult 98% HbA 1 2 α, 2 β > 94% nicht glykiert HBA 1c < 6% glykiert; bei Diabetes > 6% HbA 2 2 α, 2 δ 2% HbF 2 α, 2 γ adult < 1% höhere 0 2 -Affinität fetal > 50% Geburt: 80% Hämoglobinämien HbA-Defekt 4 β od. 4 γ α-thalassämien verformte Erythrozyten HbA 2 / HbF 2 α, 2 δ / 2 γ β-thalassämien Fe-Ablagerungen T. minor (heterozygot) wenig Symptome HbS (bis 50%) Glu Val in β Sichelzellanämie schlechte Löslichkeit 23

24 Sichelzellen Sichelzell-Anämie Verbreitungsgebiete Symptome: Hämolytische Anämie Durchblutungsstörungen Pulmonale Hypertonie Glomerulosklerose Proteinurie 24

25 Physikumsfrage (Frühjahr 2009) Dem Krankheitsbild der Sichelzellanämie liegt typischerweise zugrunde: (A) (B) (C) (D) (E) chronischer Cobalamin-Mangel Defekt des Spektrin-Moleküls Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase Mangel an Tyrosinase-Aktivität Mutation im β-globin-gen Anämie-Formen Anämie-Form Erythozyten Ursache Eisenmangelanämie hypochrom, mikrozytär unzureichende Aufnahme, verminderte Resorption, chronische Blutungen Megaloblastäre Anämie Renale Anämie makrozytär (Megalozyten) Mangel an Vit. B 12 (perniziöse Anämie) oder Folsäure normochrom, normozytär Erythropoietin-Mangel durch Niereninsuffizienz Aplastische Anämie normochrom, normozytär unzureichende Bildung durch Knochenmarkschädigung Hämolytische Anämien Sphärozyten Kugelzellanämie Sichelzellen Sichelzellanämie Poikilozyten Thalassämien Ringformen (Erreger) Malaria 25

26 Ringformen (unreife Merozoiten) Malaria Anopheles Gametozyten J. Schottelius, Bernard-Nocht-Institut, Hamburg Lebenszyklus von Plasmodium falciparum 26

27 Anämie-Formen Anämie-Form Erythozyten Ursache Eisenmangelanämie hypochrom, mikrozytär unzureichende Aufnahme, verminderte Resorption, chronische Blutungen Megaloblastäre Anämie Renale Anämie makrozytär (Megalozyten) Mangel an Vit. B 12 (perniziöse Anämie) oder Folsäure normochrom, normozytär Erythropoietin-Mangel durch Niereninsuffizienz Aplastische Anämie normochrom, normozytär unzureichende Bildung durch Knochenmarkschädigung Hämolytische Anämien Sphärozyten Kugelzellanämie Sichelzellen Sichelzellanämie Poikilozyten Thalassämien Ringformen (Erreger) Malaria Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel Erythroblastosis fetalis Favismus: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Vicia faba Ackerbohne, Saubohne Ursache: Mangel oder Funktionsverlust der Glu-6-PDH Pathophysiologie: ungenügende NADPH-Bildung Glutathion (Antioxidans) kann nicht regeneriert werden Peroxide greifen SH-Gruppen der Erythrozytenmembran an Krankheitsbild: Chronische Anämie, hämolytische Krisen durch verschiedene Auslöser Häufigste Enzymdefekterkrankung des Menschen, weltweit ca. 100 Mio Betroffene (Afrika, Asien, auch Mittelmeerländer) x-chromosomal rezessiv vererbt, nur homo-/hemizygot wirksam Resistenz gegen Malaria Auslöser: Substanzen, die Wasserstoffperoxid bilden: Ackerbohnen, Erbsen, Johannisbeeren Acetylsalicylsäure, Sulfonamide, Vitamin K Infektionen, Stress, metabolische Azidose Therapie: keine bekannt, Vermeidung der Auslöser 27

28 Physikumsfrage (Frühjahr 2010) Bestimmte Medikamente, wie z.b. Sulfonamide oder das Antimalariamittel Primaquin, haben u.a. oxidative Wirkungen. Bei Patienten mit welcher der folgenden genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen führt deshalb die Einnahme derartiger Medikamente am wahrscheinlichsten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen? (Α) α 1 -Antiprotease-Mangel (α 1 -Antitrypsin-Mangel) (B) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G-6-PDH-Defizienz) (C) Mukoviszidose (D) Phenylketonurie (Ε) β-thalassämie Fragmentierte Erythrozyten bei G-6-PDH-Mangel 28