Eosinophilie. Diagnose, Differentialdiagnose und Abklärungswege. Kornelius Arn 21. März Frühlingszyklus Medizin 2019
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- Lukas Til Hochberg
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1 Frühlingszyklus Medizin 2019 Eosinophilie Diagnose, Differentialdiagnose und Abklärungswege Kornelius Arn 21. März 2019 Liquorpräparat: Eosinophile Meningitis (Angiostrongylus)
2 Zwischen Geschichte und Mythologie Eos, Griechische Göttin der Morgenröte Bild: Guido Reni, circa 1613 Paul Ehrlich, Nobelpreisträger 1879 beschreibt Paul Ehrlich den acidophilen (später eosinophilen) Leukozyten, wegen der Affinität seiner Granula zu einem Triazidfarbstoff wobei die Farbstoffkomponente Eosin (benannt nach der Göttin Eos) diese Granula anfärbt 2
3 Biologie Vorläufer im Knochenmark Interleukin-5 als key player an verschiedenen Abwehr- und Immunreaktionen beteiligt N Engl J Med 1998; 338:
4 Biologie (2) Killerzellen MBP (major basic protein) zytotoxisch für Protozoen und Helminthen ECP (eosinophiles catonisches Protein) zytotoxisch für Wirtszellen EPO (Eosinophilenperoxidase) potente bakterizide und helminthicide Wirkung zytotoxisch für Wirtszellen N Engl J Med 1998; 338:
5 Definition Eosinophilie 500/µL nicht über prozentualen Anteil definiert (!) Hypereosinophilie 1500/µL (mit oder ohne Endorganschädigung) Hypereosinophiles Syndrom (HES) 1500/µL (zu zwei Zeitpunkten im Abstand von 1 Monat gemessen) plus Organdysfunktion im Zusammenhang mit Eosinophilie 5
6 Differentialdiagnosen 2019 UpToDate, Inc. 6
7 aufräumen / ordnen Ursus Wehrli: Kunst aufräumen 7
8 Kategorien Stammzelle (1) reaktiv (oder sekundär) (2) klonale (oder primäre) (3) (idiopathisch) myeloische Vorläuferzelle Progenitor GM IL-5 Parasiten Allergien und Medikamente Autoimmun / Inflammatorisch Neoplasien (Lymphom, Karzinom) adaptiert nach L. Michaux Eosinophile 8
9 Kategorien Stammzelle myeloische Vorläuferzelle Parasiten Allergien und Medikamente Progenitor GM Autoimmun / Inflammatorisch Neoplasien (Lymphom, Karzinom) (1) reaktiv (oder sekundär) T-Zell-Klon (2) klonale (oder primäre) (3) (idiopathisch) IL-5 L-HES adaptiert nach L. Michaux Eosinophile T-Zell-Klon 9
10 Kategorien Stammzelle Genetische Aberrationen z.b. PDGFRA/B, FGFR, M-HES myeloische Vorläuferzelle Progenitor GM Myeloproliferative Syndrome mit Eosinophilie (1) reaktiv (oder sekundär) (2) klonale (oder primäre) (3) (idiopathisch) IL-5 adaptiert nach L. Michaux Eosinophile 10
11 Einteilung nach Schweregrad Mild ( /µl) Moderat ( /µl) Schwer (>5000/µl) Medikamente (inkl. DRESS) Parasitäre Infektionen Neoplasien (Lymphome, Karzinome) Asthma bronchiale Lungenerkrankungen Autoimmunerkrankungen Rheumatologische Erkrankungen Hypereosinophiles Syndrom Allergische Rhinitis Nebenniereninsuffizienz Leukämie (CEL) Atopische Dermatitis Gastrointestinale Erkrankungen Dermatosen Pilzinfektionen HIV Transplantat- Abstossung Cholesterinembolie Einteilung nach Schweregrad (mit Vorbehalt) 11
12 Evolution des Begriffes HES (1) 1968 von Hardy und Anderson beschrieben 1975 erste Definition von Chusid et al. persistierende Eosinophilie von 1500 Eosinophilen/microl für länger als 6 Monate oder Tod vor 6 Monaten im Zusammenhang mit Anzeichen und Symptomen einer hypereosinophilen Erkrankung keine Nachweis von Parasiten, Allergien oder anderen sekundären Ursachen der Eosinophilie 12
13 Evolution des Begriffes HES (2) 2003: Entdeckung der Fusion TK FIP1L1/PDGFRA Verwendung von Imatinib in CML veranlasste Verwendung in HE neu definiert als Form der myeloproliferativen HES Entdeckung aberranter T-Zellpopulationen (ohne klinisches Lymphom) in einem Teil der Patienten mit HES Lymphozytäre Variante von HES 13
14 HES (Übersicht) Eosinophilic disease restricted to a single organ system accompanied by peripheral eosinophilia >1.5 G/l M-HES myeloproliferative Form Idiopathisches HES assoziiertes HES L-HES lymphozytäre Form Eosinophilia >1.5 G/l in the setting of a distinct diagnosis, in which eosinophilia has been described 14
15 #1 60-jähriger Mann unklare Verwirrungszustand, seit mehreren Wochen bilaterale malleoläre Ulzerationen MRI Schädel mit multiplen kleineren zerebrovaskulären Infarkten Unit Hämoglobin g/l 162 Thrombozyten G/L 113 Leukozyten G/L 24.1 Neutrophile G/L 9.8 Eosinophile G/L 11.9 Lymphozyten G/L 2.1 Blasten G/L - 15
16 #2 72-jährige Frau rasch progrediente Anämie, rez. kardiale Dekompensationen klinisch: Splenomegalie, periphere Oedeme, Pleuraergüsse, Aszites Unit Hämoglobin g/l 88 Thrombozyten G/L 264 Leukozyten G/L 30.4 Neutrophile G/L 5.0 Eosinophile G/L 20.5 Lymphozyten G/L 1.0 Blasten G/L - Cardio-MR: RV endomyokardiale Fibrose mit thrombotischen Auflagerungen mit schwere Trikuspidalinsuffizienz und funktionell fast fehlender rechter Herzkammer. 16
17 #3 43-jähriger Mann asymptomatisch Zufallsbefund Eosinophilie Patient ursprünglich aus Bosnien, keine Tropenländer bereist, keine Allergien, keine Medikamente Stuhlkulturen (extern) negativ für Parasiten Unit Hämoglobin g/l 143 Thrombozyten G/L 195 Leukozyten G/L 12.9 Neutrophile G/L 6.2 Eosinophile G/L 4.0 Lymphozyten G/L 2.5 Blasten G/L - 17
18 Klinische Manifestationen M-HES Zytopenien / Hepatosplenomegalie erhöhtes Vit. B12 u/o Tryptase aggressiver klinischer Verlauf, oft mit kardialen Komplikationen wenig Steroid-sensibel L-HES erhöhtes IgE, polyklonale Hyper-IgG pulmonale / Hautsympatomatik Steroid-sensitiv NMPD Study Group
19 Work-Up reaktiv? basierend auf Anamnese und klinischer Befunde kann schrittweise erfolgen (spez. bei milder-moderater Eosinophilie) klonal? Organschädigung? NMPD Study Group
20 Eosinophilie /µl braucht es immer alles? Reaktive (sekundäre) Eosinophilie Parasiten Allergien (Atopien, Medikamente, ) Autoimmun / Inflammatorisch Anamnese & Klinische Untersuchung Differentialblutbild Stuhlkulturen (x3), Serologien Malignom (Lymphom, Karzinom) T-Zell-Klon Idiopathisch bei unauffälliger Klinik: zuwarten und follow-up 20
21 Eosinophilie >1500/µl braucht es immer alles? Klonale Eosinophilie Myeloproliferative Eosinophilie Eosinophilen-Leukämie Anamnese & Klinische Untersuchung Stuhlkulturen (x3), Serologien + Hämatologische Abklärung mit - Knochenmark inkl. Zyto-/Molekulargenetik - CT Thorax / Abdomen - Echokardiographie etc. Reaktive (sekundäre) Eosinophilie Parasiten Allergien (Atopien, Medikamente, ) Autoimmun / Inflammatorisch Malignom (Lymphom, Karzinom) T-Zell-Klon Idiopathisch 21
22 #1 60-jähriger Mann Knochenmark mit ca. 20% Blastenanteil, deutlich vermehrt eosinophile Granulozyten inkl. derer Vorläufer Zytogenetik: 46,XY Molekulargenetik: NPM1 mutiert, PDGFRA negativ Diagnose: Akute myeloische Leukämie mit mutiertem NPM1 mit assoziierter (klonaler) Eosinophilie 22
23 #2 72-jährige Frau Knochenmark stark hyperzellulär, deutlich vermehrt eosinophile Granulozyten inkl. derer Vorläufer, keine Blastenvermehrung Zytogenetik: 46,XX Molekulargenetik: PDGFRA/B, JAK2 V617F, BCR-ABL1 und weitere Mutationen negativ Diagnose: Vd. a. M-HES kein Klonalitätsmarker Blastenanteil <5% Hypogranuläre Eosinophile 23
24 Klinisch definiertes M-HES Periphere Eosinophilie 1500/µl und mindestens vier der folgenden Merkmale: dysplastische Eosinophile im Blutausstrich Serum B12 Spiegel >1000 pg/ml Diagnose: Klinisch definiertes M-HES Serum-Tryptase >12 ng/ml Anämie und/oder Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie, Zellularität im Knochenmarks >80%, spindelförmige Mastzellen, Myelofibrose 24
25 #3 43-jähriger Mann Serologien (Parasiten) Trichinella Toxocara canis Echinococcus multiloculari Echinococcus granulosus Cysticercosis Fasciola Strongyloides stercoralis neg. neg. neg. neg. neg. neg. pos. Diagnose: Strongyloidiasis (intestinale Helmintheninfektion) 25
26 Therapieoptionen kausale Therapie!! M-HES Steroide Hydroxyurea Interferon-alpha Vincristin Imatinib (v.a. bei PDGFRA-Mutation) L-HES oder reaktiv / idiopathisch Steroide Interferon-alpha Cyclosporin Mepolizumab (monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-5) 26
27 Patienten-Outcome Patient #1 kein Ansprechen auf Steroide, aber auf intensive AML- Induktionschemotherapie anhaltende Remission (seit über 4 Jahren) Patient #2 kein Ansprechen auf Steroide transientes Ansprechen auf Hydroxyurea und Interferon Krankheitsprogression im palliativen Setting, Exitus Patient #3 antiparasitäre Therapie mit Mebendazol für 3 Tage Eosinophile nach 3 Monaten normalisiert 27
28 Take Home Eosinophilie immer abklärungsbedürftig Dringlichkeit und Ausmass der Abklärung abhängig von Schweregrad ( /µl versus 1500/µI) zusätzlichen Blutbildveränderungen / Hepatosplenomegalie Organmanifestation bei symptomatischer Erkrankung (Organmanifestation) rasche Diagnostik und Therapiebeginn individualisierte Therapie nur bei exakter Einteilung möglich Imatinib beim M-HES mit FIP1L1-PDGFRA Mepolizumab bei L-HES 28
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