Endokrine Tumore. Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 31. Mai 2011

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1 Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 31. Mai 2011 Endokrine Tumore Matthias Schott Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

2 Endokrine Tumore neuroendokrine Tumore / Karzinome GEP NET Karzinoide, Insulinome, Gastrinome, VIPome... medulläres Schilddrüsenkarzinom Nebenschilddrüsen Tumor / Karzinom Phäochromozytom,... Nicht neuroendokrinen Tumore / Karzinome Schilddrüsenkarzinome papilläre, follikuläre und entdiff. / anaplastische Schilddrüsenkarzinome Nebennierenrindentumore / karzinome ggf. mit Hypercortisolismus, primären Hyperaldosteronismus, Virilisierung...

3 Phäochromozytom Neurofibromatose von Recklinghausen Sonographie der Supraclavicularregion rechts

4 Phäochromozytom Allgemeines Tumore chromaffiner Zellen des sympathischen Nervengewebes Nebennierenmark (~85 90%) Bilaterales Phäochromozytom (10%) Extraadrenal (~10 15%) : Paraganglien, Glomus caroticum Malignes Phäochromozytom (10 15%) Histologisch nicht zu sichern Metastasierung einzig sicheres Zeichen Lokalrezidiv, Knochen, Leber (im CT oft nicht sichtbar)

5 Katecholamin Synthese & Abbauweg Tyrosin Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) Dopamin DOPAC Homovanillinsäure 3-Methoxy- 4-Hydroxy- Phenylethylamin Homovanillinsäure Vanillinmandelsäure Vanillinmandelsäure 3-Methoxy- 4-Hydroxy- Phenylglycol 3-Methoxy- 4-Hydroxy- Phenylglycol Tyrosinhydroxylase L-aromatische- Aminosäuren- Decarboxylase MAO COMT MAO COMT Dopamin-β- Hydroxylase Norepinephrin (Noradrenalin) Epinephrin (Adrenalin) Dihydroxy- Mandelsäure Normethanephrin Dihydroxy Dihydroxy- Phenylglycol Phenylglycol Metanephrin MAO COMT COMT MAO MAO MAO COMT COMT Phenylethanol- Amin-N-Methyl- Transferase

6 Phäochromozytom Klinik Symptome Häufigkeit Hypertonie % Kopfschmerzen 60 90% Palpitationen / Tachykardie 50 70% Schwitzen 55 75% Blässe 40 45% Übelkeit 20 40% Gewichtsverlust 20 40% Müdigkeit 20 40% Hyperglykämie 20 40%

7 Phäochromozytom Labordiagnostik Adrenalin (µg/24h) Noradrenalin (µg/24h) Dopamin (µg/24h) Vanillinmandelsäure (mg/24h) Messung im angesäuerten 24h-Urin Nor- /Metanephrine im Plasma / Urin (4-fach über der Norm praktisch beweisend für ein Phäochromozytom)

8 Phäochromozytom Labordiagnostik / Messmethoden HPLC (Flüssigkeits Chromatographie) Retention times: 5.11 min: normetanephrine, 6.20 min: metanephrine, 9.49 min: internal standard, min: 3 methoxytyramine ELISA / RIA für Plasma / Urin (Nor)Metanephrine Sensitivität und Spezifität geringer

9 Falsch positive Ergebnisse einer Nor / Metanephrin Bestimmung trizyklische Antidepressiva Theophyllin Phenoxybenzamin L Dopa Diuretika in hohen Dosen Niereninsuffizienz...

10 Nor / Metanephrin Bestimmung Ausschluss falsch positiver Ergebnisse Clonidin Hemmtest Plasma-Noradrenalin Ausschluss Phäochr. Bestätigung Phäochr. Phäochr. bei Abfall < 50% Pl.-Normetanephrine Pl.-Noradrenalin Plasma-Normetanephrine Phäochr. bei Abfall < 40% n = 208 Phäochromozytome n = 648 Kontrollen (Phäo-Ausschluss) Eisenhofer, G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003

11 Phäochromozytom Bildgebung CT und MRT weitgehend gleichwertig CT: MRT: häufig ähnliche Intensität wie Leber häufig zystische Komponenten aufgrund zentraler Nekrosen starkes Enhancement aufgrund der Hypervaskularisation häufig niedriges T1 Signal und leuchtendes T2 Signal häufig kaum Signaländerungen von out of phase zu in phase T2 Wichtung T1; opposed phase T1; in phase

12 Zwei Patientenfälle dialyseplichtige NI Hypertonus (6 fach Komb.) MN 148 ng/ml (<90) NMN 454 (< 200) Clonidin HT: NMN Abfall 32% dialyseplichtige NI Hypertonus (5 fach Komb.) MN 134 ng/ml (<90) NMN 587 (< 200) Clonidin HT: NMN Abfall 28% Histologie: Kein Phäochromo Histologie: Nachweis Phäochromo zytom CgA( ) zytom CgA(+)

13 MIBG Szintigraphie MIBG = Meta Iodobenzylguanidine Noradrenalin Analogon 131 J MIBG Sensitivität: 77 90% Spezifität: % 123 J MIBG Sensitivität: % Spezifität: % HWZ: 123 J MIBG < 131 J MIBG

14 MIBG Szintigraphie J123 MIBG Szintigraphie; Pat. mit Phäochromozytom präoperativ Frühaufnahme 4h p.i. R V L L D R R V L L D R

15 Phäochromozytom Genetik Familiäre Phäochromozytome (~50%) Syndrom Häufigkeit Pheo Gen MEN 2A (C Zell CA, Pheo, phpt) 30 60% RET Protoonkogen von Hippel Lindau Syndrom 15 20% VHL Gen Neurofibromatose Typ 1 (M. Recklingh.) 3 5% NF1 Gen Fam. Glomustumore? Succinat Dehydrogen.

16 Phäochromozytom Therapie Medikamentöse Therapie Blockade: Phenoxybenzamin (Dibenzyran ) 5 10 mg 3 x/d in steigender Dosis (200 mg/d) NW: verstopfte Nase, orthostatische Hypotonie u.a. Alternativ Prazosin (Minipress ) 3 x 2 mg/d (16 mg/d) Phentolamin 2 5 mg i.v. danach ggf. Blockade: Selektive 1 Blocker (z.b. Atenolol) Weitere: Kalziumantagonisten Nitroprussidnatrium, Urapidil Chirurgische Therapie Laparaskopische Adrenalektomie: Standardverfahren en Bloc Resektion

17 Patientin M. W. Genuß eines Schluckes Alkohol (Sekt) 0 min 2 min 5 min

18 Patientin mit Karzinoid Syndrom Computertomographie Raumforderungen im Bereich des linken Lungenunterlappens

19 Patientin mit Karzinoid Syndrom Octreotid Szintigraphie Pathologische Mehranreicherung im Bereich des linken Lungenunterlappens und der Paramedianlinie links (Höhe Leberpforte))

20 GEP NET Phylogenese Vorderdarm (foregut): Mitteldarm (midgut): Enddarm (hindgut): Magen, Duodenum, Pankreas, Lunge Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum Colon asc. & transversum (Serotonin) Restkolon, Rektum

21 Neue WHO Definition (11/2010) der GEP NEN Schott M et al., Dt. Ärzteblatt 2011

22 GEP NEN Inzidenz & Vorkommen Inzidenz 1 2 Fälle auf Einwohner (Karzinoidsyndrom) hohe Dunkelziffer: ~ 8 / (Autopsiestudien) 3 / 100 E. (Appendektomien) Vorkommen Lunge ca. 13 % Magen ca. 3% (~ 11 41%) Duodenum ca. 1 2% Jejunum ca % Appendix ca % Kolon / Rektum ca. 10% Pankreas ca. 10%

23 GEP NEN Klinik Schott M et al., Dt. Ärzteblatt 2011

24 Karzinoid Syndrom Klinik / Grundlagen Serotonin Bradykinin Tachykinine TGF ß... Motilität Sekretion Vasodilatation Diarrhoe (90%) Flush (85%) Bronchokonstriktion Kollagensynthese Asthma (15%) Fibrose Mesenterium Endokard

25 Insulinom Klinik Bewusstlosigkeit bis zu 75 80% Schwächeanfälle 50 60% Gewichtszunahme ~40% Heißhunger Sprachstörungen Inkontinenz 5 10% Kopfschmerzen Paresen intellektuelle Beeinträchtigung

26 Diagnostik Labordiagnostik Karzinoid Syndrom 5 Hydroxy Indol Essigsäure im angesäuerten 24h Urin Cave: falsch positive Resultate durch best. Nahrungsmittel! Endokriner Pankreastumor Gastrin, VIP, Glukagon, Somatostatin, PP, Calcitonin Sekretintest, Hungerversuch Tumormarker Chromogranin A

27 Ursachen der Nüchternhypoglykämie Endokrine Ursachen Inselzelltumor (Insulinom) Inselzellhyperplasie / Nesidioblastose Extrapankreatische Tumore (IGF) Sarkome HCC mesenchymale Tumore Hypophyseninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz Wachstumshormonmangel... Exogene Ursachen Insulin, Sulfonylharnstoffe etc. Antiinsulinantikörpersyndrom Antiidiotypische Antikörper Metabolische Ursachen Glykogenspeicherkrankheiten Störungen der Glukoneogenese.. Hepatische Ursachen Hepatitis, Leberversagen,...

28 Definition der Hypoglykämie & Indikation zur Diagnostik Definition Hypoglykämie Verminderung der Glukosekonzentration im Blut unter einen dem jeweiligen Lebensalter entsprechenden Grenzwert bei Erwachsenen: 40 mg/dl (2,2 mmol/l; UF ) Trennung von Nüchternhypoglykämien reaktive (postprandiale) Hypoglykämien Indikation zur Diagnostik (Whipple Trias) neuroglykopenischen Symptome zumindest einmalig nachgewiesene Hypoglykämie (BZ <40mg/dl) Aufhebung der Symptome durch Gabe von Glukose

29 Hungerversuch Patientenbeispiel Patientin (58 Jahre) mit rezidivierenden Hypoglykämien Testergebnisse Glukose (mg/dl) Insulin (mu/l) C Peptid (ug/l)

30 Insulinom Bildgebung Dünnschicht CT Endo Sonographie Kontrastmittel aufnehmende RF i.b. des Pankreas

31 Tektrotyd / CT Fusionsbild

32 Kalziumstimulationstest zur Lokalisationsdiagnostik einer erhöhten Insulinsekretion Durchführung nur bei negativer Bildgebung indiziert Applikation von Kalziumglukonat ( mval/kg KG) Art. duodenalis Art. splenica Art. mesenterica sup. Bestimmung von Insulin aus rechter Vena hepatica Anstieg des Insulins >2 fache beweisend für Insulinproduzierende(n) Prozess(e) Beispiel Insulinwerte (mu/l) vor Stim. 30 sec 60 sec 120 sec. Art. duodenalis ,5 21,8 Art. splenica 41, Art. mesenterica sup

33 Chromogranin A als Tumormarker Lokalisation in sekretorischen Granula Regulierte Sekretion EM EGFP CgA positive Tumore Phäochromocytom neuroendokrines Karzinom des Pankreas (Insulinom, Glukagonom) Duodenum (Gastrinom) Intestinum (Karzinoid (Serotonin) medulläres Schilddrüsen Karzinom Nebenschilddrüsen Karzinom Taupenot L et al. N Engl J Med 2003;348:

34 GEP NEN Therapieoptionen 1. Chirurgie (Metastasen und Primarius ) 2. Medikamentös (Biotherapie, Chemotherapie) 3. Interventionell (Chemoembolisation, lokale Ablation) 4. Radioligandentherapie (Y DOTATOC, Lu DOTATATE) 5. Neue Substanzen (Tyrosinkinasehemmer, Pasireotid, mtor Inhibitor,)

35 Somatostatin ala gly cys lys asn phe phe trp lys cys ser thr phe thr Polypeptidhormon, Neurotransmitter, 1973 im ZNS entdeckt Bildung im Hypothalamus, Zellen des Pankreas, Darm etc. HWZ ~ 1 Minute hemmende Wirkung auf zelluläre Funktionen wie Sekretion, Motilität und Proliferation

36 Somatostatin ein universeller endokriner Inhibitor Hypophyse Pankreas GI Trakt Sekretion von GH Sekretion von TSH Sekretion von Insulin & Glukagon Pankreassekret Magensäure & Peptidsekretion AS & Triglyzeridabsorption Durchblutung und Motilität

37 Somatostatin Symptomkontrolle

38 Somatostatin verlangsamtes Tumorwachstum

39 Metastasierte GEP NEN Chemotherapie European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Guidelines Chemotherapie neuroendokriner Karzinome Foregut (insbesondere Pankreas): hochdifferenziert > Streptozotozin + 5 FU bzw. Doxorubicin Alle Lokalisationen: niedrigdifferenziert > Cisplatin / Etoposid

40 Chemoembolisation Embolisationspartikel gebunden an Doxorubicin (häufig 50mg/m 2 ) Ansprechraten 40 80% (mittlere TTP ~15 Monate)

41 Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364:

42 Wirkmechanismus von RAD001 / Everolimus Quelle: Frau Prof. M. Pavel / Charité Berlin

43 Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 31. Mai 2011 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Vorlesungsmaterial: duesseldorf/endokrinologie bei Rückfragen: matthias.schott@med.uni duesseldorf.de