Therapiekonzepte und Ergebnisse bei Klatskin-Tumoren Helmut Witzigmann, Marcus Wiedmann, Christian Wittekind, Joachim Mössner, Johann Hauss

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Therapiekonzepte und Ergebnisse bei Klatskin-Tumoren Helmut Witzigmann, Marcus Wiedmann, Christian Wittekind, Joachim Mössner, Johann Hauss ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Hiläre Gallengangskarzinome (Klatskin-Tumoren) werden in der Regel in einem späten Stadium diagnostiziert. Es wird die Literatur zu chirurgischen und palliativen Therapiekonzepten bei Klatskin-Tumoren dargestellt. Methoden: Sämtliche Therapiestudien mit dem Evidenzgrad I und II und relevante Arbeiten des Evidenzgrades III im Zeitraum von 1996 bis 04/2007 wurden ausgewertet. Ergebnisse: Die Definition der Resektabilität hängt nicht nur vom Tumorstadium ab, sondern auch von der Erfahrung des Chirurgen. Die besten Langzeitergebnisse werden durch Hilusresektion mit erweiterter Leberresektion erreicht. Ein klinischer Nutzen für neoadjuvante oder adjuvante Therapiemaßnahmen konnte bisher nicht eindeutig nachgewiesen werden. Die Rolle der Lebertransplantation muss unter den Aspekten der vielversprechenden Ergebnisse mit neoadjuvanter Radiochemotherapie und der Möglichkeit der Leberlebendspende neu definiert werden. Die Kombination der Stentimplantation mit der fotodynamischen Therapie als palliative Behandlung hat in ersten Studien eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeit im Vergleich zur alleinigen Stenttherapie erbracht. Eine palliative Standardchemotherapie ist nicht etabliert. Diskussion: Die Prognose von Patienten mit Klatskin- Tumoren hat sich durch erweiterte Resektionsverfahren verbessert. Die Kombination von Stentimplantation und fotodynamischer Therapie ist eine wertvolle Therapieoption in der Palliation. Dtsch Arztebl 2008; 105(9): DOI: /arztebl Schlüsselwörter: Klatskin-Tumor, Krebstherapie, Therapiekonzept, Lebertransplantation, Leberresektion, fotodynamische Therapie Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt: Prof. Dr. med. Witzigmann Klinik für Visceral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universität Leipzig: Prof. Dr. med. Hauss Department für Innere Medizin II, Universität Leipzig: PD Dr. med. habil. Wiedmann, Prof. Dr. med. Mössner Institut für Pathologie, Universität Leipzig: Prof. Dr. med. Wittekind Department für Innere Medizin II, Universität Leipzig: Prof. Mössner D ie Karzinome des intra- und extrahepatischen Gallenwegsystems sind die fünfthäufigsten Tumoren des Gastrointestinaltrakts. In Deutschland erkranken nach Angaben des Robert Koch-Instituts (2006) jährlich etwa Männer und Frauen an Gallenblasen- oder extrahepatischen Gallenwegskarzinomen. 40 bis 60 % der Karzinome des Gallenwegsystems sind Klatskin-Tumoren. Von dem amerikanischen Internisten Gerald Klatskin wurden 1965 lokale, sklerosierende Adenokarzinome der Hepatikusgabel als eine klinisch eigenständige Tumorentität beschrieben und als sogenannte Klatskin-Tumoren (Synonyme: hiläre, proximale oder zentrale Gallengangskarzinome) in der Literatur bekannt (1). Beim Auftreten eines schmerzlosen Ikterus als Leitsymptom liegt in der Regel eine fortgeschrittene Tumorerkrankung vor. Nur die kurative (R0-)Resektion, die in älteren Arbeiten bei weniger als 30 % der Patienten erreicht wird, bietet die Chance auf Langzeitüberleben und Heilung (2 9). In den letzten 5 bis 10 Jahren konnte durch die Ausdehnung der chirurgischen Radikalität in Form von erweiterten Leberresektionen eine Verbesserung der Resektionsraten auf 50 bis 60 % und der 5-Jahres-Überlebensraten auf 35 bis 45 % erzielt werden (2, 6, 7, 10). Ziel der palliativen Therapiemaßnahmen ist die Verbesserung der Lebensqualität und eine mögliche Lebensverlängerung. Wegen der Seltenheit und der anatomischen Komplexität der Klatskin-Tumoren müssen Diagnostik und Therapie von einem interdisziplinären chirurgisch-gastroenterologischen Expertenteam durchgeführt werden. Ziel der Arbeit ist die Darstellung der aktuellen chirurgischen und palliativen Therapiekonzepte und deren Ergebnisse. Dazu wurden mittels PubMed-Recherche und der Analyse von Übersichtsarbeiten 131 Publikationen mit dem Evidenzgrad I und II und relevante Arbeiten des Evidenzgrads III im Zeitraum von 1996 bis 04/2007 ausgewertet. Spezifische Diagnostik Bei Verdacht auf ein extrahepatisches Cholangiokarzinom ist die Magnetresonanztomografie/-cholangiografie (MRT/MRC) der Goldstandard zur Evaluierung des Tumorstatus und für die Therapieplanung, die eine gezielte biliäre Drainage, die Abschätzung des potenziellen Leberrestvolumen vor einer erweiterten Resektion und die Pfortaderembolisation umfasst. Lokalisation und Ausdehnung der Tumoren anhand der Bismuth- Corlette-Klassifikation können durch MRT mit einer 156 Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft Februar 2008

2 Sensitivität von 94 % und einer Spezifität von 100 % beurteilt werden (e1). Trotz der hohen MR-Qualität wird von den meisten Chirurgen zur Beurteilung der Resektabilität eine Cholangiografie gefordert, wobei das endoskopische Vorgehen mittels endoskopischer retrograder Cholangiografie (ERC) häufiger als die perkutane transhepatische Technik (PTC) angewendet wird. Bei 40 bis 70 % der Patienten mit Verdacht auf ein extrahepatisches Gallengangskarzinom bestätigt sich präoperativ durch die Kombination von Bürstenzytologie und Zangenbiopsie der Karzinomverdacht (e2). Neuere Diagnoseverfahren wie die Positronenemmissionstomografie (PET) (e3), die kombinierte Positronenemmissionstomografie/Computertomografie (PET/CT) (e4, e5), die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (e6) und der intraduktale Ultraschall stellen noch keine Routineverfahren dar. Indikation zur Operation Bei der Indikationsstellung zur Resektion muss neben der allgemeinen Operabilität vor allem die technische und funktionelle Resektabilität beurteilt werden. Die Indikation zur Operation ist gegeben, wenn Fernmetastasen, eine Leberzirrhose und ein offensichtlich lokal fortgeschrittener Tumor mit beidseitigem Befall der Segmentgallengänge und/oder bilateraler Gefäßinfiltration ausgeschlossen sind. Der Befall der regionalen Lymphknoten (LK) ist keine Kontraindikation zur Resektion, weil bei einigen Patienten mit LK-Metastasen ein Langzeitüberleben beschrieben wurde (4, 8, 10) (e7). Wie bei kaum einem anderen Tumor hängt die Resektabilität von der Erfahrung des Chirurgen ab. Die herausragende Rolle des Chirurgen spiegelt sich in einer retrospektiven Studie wider, in der Patientenkollektive einer amerikanischen und einer japanischen Klinik verglichen wurden. Die Resektabilitätsrate betrug in der amerikanischen Klinik 25 % und in der japanischen Arbeitsgruppe 79 %, obwohl die japanischen Patienten an fortgeschritteneren Tumoren erkrankt waren (e8). Die definitive Beurteilung der Resektabilität erfordert trotz der erheblichen Verbesserungen der bildgebenden Verfahren auch heute noch bei vielen Patienten eine Laparotomie. Präoperative Konditionierung Gallengangsdrainage Die durch die Cholestase eingeschränkte Leberfunktion ist ein wichtiger Risikofaktor bei großen Leberresektionen. In den meisten relevanten Publikationen zur Resektion von Klatskin-Tumoren wird eine präoperative Gallengangsdekompression mit dem Ziel empfohlen, den Serumbilirubinwert unter 2 beziehungsweise 5 mg/dl zu senken (2, 7, 8, 10 12) (e9). Je nach Zentrum wird der endoskopische oder der perkutane transhepatische Zugang favorisiert. Ein Nachteil der perkutanen Technik ist das Risiko der Tumorzellaussaat in den Bauchraum (e10). Wegen der Gefahr der Cholangitis muss man die Kontrastmitteldarstellung der Gallenwege, die nicht drainiert werden, vermeiden. Die Regeneration der Leberfunktion nach biliärer Drainage dauert je nach Schweregrad und Dauer der Cholestase 2 bis 4 Wochen. GRAFIK Dissektionsausmaß im Leberhilus bei rechtsseitiger Trisegmentektomie. ➀ die A. hepatica dextra und die Arterie zu Segment IV werden durchtrennt. ➁ der Ductus choledochus wird suprapankreatisch und der linke Ductus hepaticus in der Umbilikalfissur im Bereich der Aufzweigung zu den Segmenten 2 und 3 abgesetzt. ➂ durch die Resektion der Pfortadergabel wird ein größerer Sicherheitsabstand zum Tumor erreicht. Die Autoren danken ihrer Kollegin Frau Dr. Gumpp für die Anfertigung der Grafik. Hypertrophieinduktion der Restleber Bei Leberresektionen mit absehbar ausgedehntem Parenchymverlust mit einem errechneten Restlebervolumen unter 350 bis 400 ml beziehungsweise unter 40 % des Gesamtlebergewebes muss eine präoperative Embolisation des tumortragenden Leberanteils erwogen werden (13). Ziel der präoperativen Embolisationsverfahren ist einerseits eine perfusionsinduzierte Hypertrophie des potenziellen Leberrestgewebes und andererseits eine Atrophieinduktion des tumortragenden Leberanteils. Am weitesten verbreitet ist die interventionelle portalvenöse Embolisation über einen perkutanen transhepatischen Zugang. Prinzipien der onkologischen Chirurgie Chirurgische Strategie Grundlegende Prinzipien der onkologischen Chirurgie sind die R0-Resektion mit weiten longitudinalen und lateralen Sicherheitsabständen, die Monobloc- Resektion des Tumors und die No-touch-Technik, das heißt ein Vorgehen ohne Manipulation am Tumor. Deshalb sollte die alleinige Hilusresektion als limitierte Resektion nur noch bei Patienten mit eingeschränkter allgemeiner und funktioneller Operabilität eingesetzt werden. Bei Hilusresektionen mit linksseitiger Leberteilresektion ist eine Dissektion in direkter Umgebung des Tumors zur Präparation von rechter Leberarterie und rechtem Pfortaderhauptast notwendig, sodass nur minimale Sicherheitsabstände erreicht werden. Mit der rechtsseitigen Trisegmentektomie Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft Februar

3 TABELLE 1 5-Jahres-Überlebensraten nach Resektion in Studien mit mindestens 10- jähriger Studiendauer und Einschluss von mindestens 40 Patienten* 1 Autor Publikations- Anzahl 5-Jahres-Überlebensrate jahr Patienten (Prozent) Pichlmayr (3) ,1 Myazaki (e9) Neuhaus (6) * 2 Kosuge (6) ,8 Launois (e37) ,5* 3 Todoroki (11) * 4 Jarnagin (4) Ijiitsma (e12) Rea (21) Witzigmann (18) * 5 Baton (e13) * 6 * 1 unter Einschluss der Operationsmortalität und von R0-, R1- und R2-Resektionen; * 2 n = 15 Lebertransplantation mit Kausch-Whipple-Operation; * 3 n = 4 Lebertransplantation: * 4 postoperative Raditotherapie bei 28 Patienten; * 5 n = 1 Lebertransplantation; * 6 n = 25 adjuvante Therapie ( right trisectionectomy ) (e11), also der Resektion der Segmente 4 bis 8 inklusive des Segments 1 und der Pfortadersegmentresektion, wird die höchste Radikalität erreicht (6). Deshalb ist dieser Eingriff das Verfahren der Wahl bei Patienten mit Klatskin-Tumoren, sofern es die Tumorausdehnung sowie die operationstechnischen und die funktionellen Bedingungen erlauben (Grafik). Aus einer Studie von Kitagawa et al. kann gefolgert werden, dass regionale LK-Metastasen keine Kontraindikation für die Resektion darstellen und eine Dissektion der regionalen Lymphknoten erfolgen sollte (14). Ergebnisse nach Resektion Die Operationsletalität liegt in Studien, die mehr als 40 Patienten umfassen und in denen ein aggressives chirurgisches Therapiemanagement bestand, zwischen 7,5 % und 18 % (3 6, 10 12, 14 16, e7, e9, e12). Vier neuere Publikationen berichten über eine Operationsletalitätsrate von 0 % (7, 8, 17) und 1,3 % (2). Die häufigste Todesursache ist das Leberversagen. Wie bei anderen gastrointestinalen Karzinomen ist die R0-Resektion als wichtigster unabhängiger Prognosefaktor unbestritten (2, 3, 5, 6, 10, 11, 15, 16). In den meisten Publikationen ist auch das Grading ein unabhängiger Prognosefaktor (4, 6, 8, 11, 12, 15, 16). Der Lymphknotenstatus korreliert umso deutlicher mit der Prognose, je höher die Rate der positiven Lymphknoten ist und je radikaler die Lymphadenektomie erfolgte (2, 4, 5, 7, 10). Die 5-Jahres-Überlebensraten in 11 relevanten Publikationen (das heißt Einschluss von mindestens 40 Patienten) mit mindestens zehnjähriger Studiendauer, liegen zwischen 12,5 und 32,8 % (Tabelle 1). In diesen Arbeiten hatte man viele Patienten eingeschlossen, die nicht nach den heute aktuellen Radikalitätsprinzipien operiert wurden. Jüngere Arbeiten mit kürzeren Untersuchungszeiträumen und Studienergebnissen mit ausschließlich radikal und/oder R0-operierten Patienten ergeben 5-Jahres- Überlebensraten von 35 bis 44 % beziehungsweise 72 % (Tabelle 2). Trotz der unterschiedlichen Patientenkollektive in diesen Studien und teilweiser Durchführung von adjuvanter Radiochemotherapie weisen diese neuen Daten auf eine Verbesserung der Langzeitergebnisse nach Resektion von Klatskin-Tumoren hin. Rolle der Lebertransplantation Die onkologischen Zielparameter werden bei der Lebertransplantation durch die Entfernung des gesamten Gallengangssystems, die No-touch-Technik und weite Sicherheitsabstände am besten erreicht. Die 5-Jahres- Überlebensraten liegen bei allerdings kleinen Patientenzahlen in den Studien zwischen 17 und 36 % und sind somit nicht besser als nach Resektion (3, e14, e15). Auch erweiterte, sogenannte Cluster-Transplantationen des Oberbauchs und die Kombination von Lebertransplantation mit partieller Pankreatoduodenektomie nach Kausch-Whipple erbrachten keine besseren Ergebnisse (6, e14). Die Evaluierung der Lebertransplantation in der Onkologie war im vergangenen Jahrzehnt durch den Organmangel nur eingeschränkt möglich. Möglicherweise ergibt sich durch die Leberlebendspende zwischen Erwachsenen (20) und die exellenten Ergebnisse eines neoadjuvanten Konzepts, welches an der Mayo-Klinik in Rochester/USA realisiert wird (21), eine Ausweitung der Indikation zur Lebertransplantation bei Gallengangskarzinomen. Dieses sogenannte Mayo-Klinik-Protokoll beinhaltet eine externe Bestrahlung bis 45 Gy plus die Bolusgabe von 5-Fluorouracil (5-FU) mit anschließender transluminaler Iridium-192-Brachytherapie mit einer Dosis von 20 bis 30 Gy. Nach Abschluss der Radiochemotherapie erfolgt eine Staging-Laparotomie. Die Patienten ohne Fern- und Lymphknotenmetastasen werden bis zur Transplantation mit 5-FU oder Capecitabin behandelt. Mit diesem Therapieprotokoll hat man bei 38 Patienten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 82 % erreicht (21). Bei dieser Studie muss kritisch hinterfragt werden, inwieweit die exzellenten Ergebnisse auf die ausgeprägte Patientenselektion und die niedrigen Tumorstadien (alle N0) zurückzuführen sind. Die Bundesärztekammer hat 2007 gemäß 16 des Transplantationsgesetzes für Patienten mit Cholangiokarzinom eine Änderung der Richtlinien für die Organvermittlung zur Lebertransplantation beschlossen. Die Änderung erlaubt die Lebertransplantation bei Patienten mit Cholangiokarzinom, wenn der Tumor technisch nicht resektabel ist, die Läsion < 3 cm im Durchmesser ist, keine intra- und extrahepatischen Fernmetastasen nachweisbar sind und eine Biopsie beziehungsweise Zytologie mit Nachweis einer Neoplasie vorliegt. 158 Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft Februar 2008

4 Neoadjuvante und adjuvante Therapie Radiotherapie, Chemotherapie, Radiochemotherapie Wegen der nicht befriedigenden Langzeitergebnisse auch der radikalen Chirurgie und der Tatsache, dass 45 bis 76 % der Rezidive lokal und regional entstehen (6, 8, 18, 21, e16), werden zunehmend neoadjuvante und adjuvante Therapieprotokolle entwickelt. Das sogenannte Mayo-Klinik-Protokoll mit neoadjuvanter Radiochemotherapie vor der Transplantation wurde im Kapitel Rolle der Lebertransplantation diskutiert. Die Radiochemotherapie vor Resektion hat man bisher nur in kleinen Fallserien erprobt (e17) und hat sich bis heute nicht durchsetzen können. Zwei prospektiv randomisierte Studien mit nicht mehr aktuellen Protokollen ergaben weder für die adjuvante alleinige Radiotherapie (e18) noch für die adjuvante Chemotherapie (e19) einen Überlebensvorteil. Im Gegensatz dazu zeigten zwei retrospektive Analysen einen Überlebensvorteil für Patienten mit adjuvanter Bestrahlung nach Resektion im Vergleich zur alleinigen Resektion (11, e20). Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass ein eindeutiger klinischer Nutzen für neoadjuvante und adjuvante Therapiemaßnahmen bisher nicht nachgewiesen wurde. Patienten mit R1- oder R2-Resektionen und/oder mit Lymphknotenmetastasen sollten aber in adjuvante Therapiestudien eingeschlossen werden. Fotodynamische Therapie Bei der fotodynamischen Therapie (PDT) reichert sich ein intravenös applizierbarer Fotosensibilisator selektiv im Tumorgewebe an. In Deutschland sind hierfür zwei verschiedene Fraktionen von Hämatoporphyrin- Derivat (HpD) zugelassen. Durch Bestrahlung mit nicht thermischem Licht niedriger Wellenlänge (630 nm) wird der Fotosensibilisator aktiviert und das Tumorgewebe selektiv durch Apoptose und Nekrose zerstört (Abbildung 1a, b). In einer prospektiven Phase-2-Studie haben die Autoren die PDT als neoadjuvante Therapiemaßnahme evaluiert (22). Das rezidivfreie 1-Jahresüberleben lag bei 83 %. Die Hypothese dieses Therapiekonzeptes beruht darauf, durch selektive Zerstörung der subepithelialen und fibromuskulären Tumorausläufer und der dysplastischen Zellen am proximalen Absetzungsrand die lokale Rezidivrate zu senken. Langzeitergebnisse zur Rezidivrate und zum Überleben der mit neoadjuvanter PDT und Resektion behandelten Patienten liegen noch nicht vor. Zur adjuvanten PDT nach R1-/R2-Resektion gibt es nur Fallberichte (e21). Palliative Therapie Das mediane Überleben der Patienten mit nicht resektablen Klatskin-Tumoren liegt nach palliativer Drainage zwischen 6 und 9 Monaten. Die Patienten sterben meist an rezidivierender bakterieller Cholangitis und/oder Leberversagen. Deshalb ist das Ziel der palliativen Therapie die Verbesserung der Lebensqualität durch Behandlung von Cholestase und Cholangitis, was sekundär die Lebenszeit verlängert. TABELLE 2 5-Jahres-Überlebensraten nach Leberresektion und/oder R0-Resektion Autor Publikations- Anzahl 5-Jahres-Überlebensrate jahr Patienten (Prozent) Neuhaus (19) * 1 Kawasaki (2) * 2 Seyama (7) * 3 Hemming (10) * 4 Sano (17) * 5 Lin (e38) * 1 Bei allen Patienten Trisegmentektomie rechts mit Pfortaderresektion und R0-Resektion, ohne Op-Letalität; * 2 nur Patienten mit R0-Resektion; * 3 bei allen Patienten erweiterte Hemihepatektomie rechts oder links nur 1 Chirurg; * 4 postoperative Radiochemotherapie nach R1-, R2-Resektion und bei positiven Lymphknoten; * 5 n = 39, intrahepatisches Cholangiokarzinom mti Infiltration des Hilus Stentimplantation Die palliative Standardtherapie ist die Einlage von biliären Endoprothesen. Selbstexpandierbare Metallgitterstents haben gegenüber den kostengünstigeren Kunststoffstents den Vorteil einer höheren Offenheitsrate mit konsekutiv niedrigeren Raten an Reinterventionen und Rehospitalisierungen (e22, e23). Bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten werden deshalb Metallstents empfohlen (e24). In den meisten Zentren wird die endoskopische Stentimplantation dem perkutanen Zugangsweg vorgezogen. Bei schwierigen Tumorstenosen können beide Methoden im sogenannten Rendezvous-Verfahren kombiniert werden. Die Drainage von mindestens 25 % des a Abbildung 1: 72-jähriger Patient mit Klatskin-Tumor und neoadjuvanter fotodynamischer Therapie. a) Die Fluoreszenzmikroskopie einer Gallengangsbiopsie zeigt nach intravenöser Injektion des Fotosensibilisators eine 2,4-fach erhöhte Fluoreszenz der Tumorzellnester im Vergleich zum umgebenden Gewebe (40-fache Vergrößerung). b) Repräsentativer histologischer Schnitt (Hämatoxylin-Eosin-Färbung; 40-fache Vergrößerung) des Gallengangstumors aus dem Operationspräparat 23 Tage nach fotodynamischer Therapie. Es sind entzündliche Zellinfiltrate ohne vitale Tumorzellen sichtbar. Die gelb-braunen Bereiche sind Residuen von degradiertem Photofrin, das fototoxische Nekrosen von Tumorzellen markiert. Die nekrotischen Tumorzellen sind bis zu einer Eindringtiefe von 4 mm abgrenzbar; aus Berr F et al.: Neoadjuvant fotodynamic therapy before curative resection of proximal bile duct carcinoma J Hepatol 2000; 32: 352 7), mit freundlicher Genehmigung: Elsevier Verlag, Philadelphia b Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft Februar

5 Abbildung 2: Patient mit inoperablem hilärem Gallengangskarzinom Typ Bismuth-Corlette IV. a) Darstellung der Tumorausdehnung mit endoskopisch retrograder Cholangiografie (ERC). b) Wiedereröffnete Gallengänge 3 Monate nach fotodynamischer Therapie (PDT) und Stentimplantation. a b Lebervolumens ist notwendig, um eine ausreichende Palliation zu erreichen (e25). Bei unilateraler Drainage muss analog zur präoperativen Situation eine Kontrastmittelfüllung der nicht drainierten Gallengänge vermieden werden. Neuere Studien zeigen, dass eine vorgeschaltete Magnetresonanz-Cholangiografie zur gezielten Drainage der am weitesten dilatierten Gallengänge die Ergebnisse der Stenttherapie verbessern kann (e26, e27). In der Literatur schwanken die unterschiedlich definierten Erfolgsraten der endoskopischen Drainage mit Plastikstents zwischen 41 und 80 % (e28 e31). Entscheidend für den Langzeiterfolg der Stenttherapie ist eine engmaschige Überwachung der Patienten, um nicht eine latente biliäre Sepsis durch Stentverschlüsse zu übersehen. Im Rahmen des Patientenmonitorings sollten Kunststoffprothesen routinemäßig nach drei Monaten gewechselt werden (e24). Es gibt keine aktuellen randomisierten Studien bezüglich Stentmaterial, Anzahl oder Platzierung der Stents. Stent und fotodynamische Therapie Eine prospektive randomisierte Studie unter Beteiligung des Zentrums der Autoren zeigte nach kombinierter PDT und Stentimplantation im Vergleich zur alleinigen Stentbehandlung ein signifikant längeres medianes Überleben (493 Tage versus 98 Tage), eine effektivere biliäre Drainage und eine bessere Lebensqualität (23). Ein relevanter Kritikpunkt an dieser Studie ist die fehlende Besserung der Cholestase nach alleiniger Stentbehandlung und das damit verbundene kurze Überleben in der Stentgruppe. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens durch PDT bei nicht resektablen Gallengangskarzinomen (21 versus 7 Monate in der Kontrollgruppe, p = 0,011) wurde in einer weiteren prospektiven randomisierten Arbeit nachgewiesen (e32). Eine Fototoxizität tritt bei circa 10 % der Patienten auf (23). Die Implementierung der PDT in das palliative Behandlungsmanagement ist ein interessanter Forschungsansatz, der in weiteren Phase-3-Studien untersucht werden muss (Abbildung 2). Deshalb wurde in England eine Phase-3-Studie unter Beteiligung deutscher Zentren (Fotostent-02-Studie) initiiert. Für die Zukunft ist eine Verbesserung der PDT-Wirkung durch den Einsatz von Fotosensibilisatoren mit einer höherer Eindringtiefe, wie zum Beispiel Temoporfin, zu erwarten. Chirurgische biliäre Drainage Wird im Rahmen einer explorativen Laparotomie die Inoperabilität des Tumors festgestellt, kann bei insuffizienter endoskopischer biliärer Drainage eine intrahepatische Cholangiojejunostomie mit dem Segment-III- Gallengang oder eine beidseitige Hepatojejunostomie erwogen werden (7). Diese Verfahren haben aber aufgrund hoher technischer Erfolgsraten der endoskopischen und der perkutanen, transhepatischen Stentbehandlung kaum noch einen Stellenwert (3). Radiotherapie, Chemotherapie, Radiochemotherapie Es gibt keine relevanten Studien, die einen Überlebensvorteil der alleinigen externen Bestrahlung oder der lokalen Brachytherapie mit Iridium-192 dokumentieren. Auch für die palliative kombinierte Radiochemotherapie ergibt sich derzeit aufgrund von wenigen Phase-1- und -2-Studien mit geringer Patientenzahl keine Indikation. In drei prospektiv randomisierten Studien zur Chemotherapie bei Gallenwegskarzinomen wurden die Kombinationen 5-Fluorouracil/Leucovorin und Etoposid (FELV), Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (ECF) und 5-Fluorouracil/Folinsäure und Cisplatin untersucht. Es zeigte sich hierbei eine deutliche Toxizität bei geringem Überlebensvorteil (e33 e35). In mehreren Phase-2-Studien erwies sich Gemcitabin in Bezug auf das Wirkungs- und Toxizitätsprofil als eine effektive Monosubstanz (24). Die Kombinationen von Gemcitabin mit Cisplatin oder Oxaliplatin scheinen der Monotherapie überlegen zu sein und stellen die am besten verträglichen Kombinationsprotokolle dar (25) (e36). Der geringe Evidenzgrad der aktuellen Datenlage erlaubt es jedoch nicht, eine palliative Chemotherapie außerhalb von Studien zu empfehlen. 160 Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft Februar 2008

6 Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Klatskin G: Adenocarcinoma of the hepatic duct at its bifurcation within the porta hepatis. An unusual tumor with distinctive clinical and pathological features. Am J Med 1965; 38: Kawasaki S, Imamura H, Kobayashi A, Noike T, Miwa S, Miyagawa S: Results of surgical resection for patients with hilar bile duct cancer: application of extended hepatectomy after biliary drainage and hemihepatic portal vein embolization. Ann Surg 2003; 238: Pichlmayr R, Weimann A, Klempnauer J et al.: Surgical treatment in proximal bile duct cancer. A single-center experience. Ann Surg 1996; 224: Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP et al.: Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2001; 234: ; discussion Klempnauer J, Ridder GJ, von Wasielewski R, Werner M, Weimann A, Pichlmayr R: Resectional surgery of hilar cholangiocarcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 1997; 15: Neuhaus P, Jonas S, Bechstein WO et al.: Extended resections for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1999; 230: ; discussion Seyama Y, Kubota K, Sano K et al.: Long-term outcome of extended hemihepatectomy for hilar bile duct cancer with no mortality and high survival rate. Ann Surg 2003; 238: Kondo S, Hirano S, Ambo Y et al.: Forty consecutive resections of hilar cholangiocarcinoma with no postoperative mortality and no positive ductal margins: results of a prospective study. Ann Surg 2004; 240: Klempnauer J, Ridder GJ, Werner M, Weimann A, Pichlmayr R: What constitutes long-term survival after surgery for hilar cholangiocarcinoma? Cancer 1997; 79: Hemming AW, Reed AI, Fujita S, Foley DP, Howard RJ: Surgical management of hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2005; 241: 693 9; discussion Todoroki T, Kawamoto T, Koike N et al.: Radical resection of hilar bile duct carcinoma and predictors of survival. Br J Surg 2000; 87: Ebata T, Nagino M, Kamiya J, Uesaka K, Nagasaka T, Nimura Y: Hepatectomy with portal vein resection for hilar cholangiocarcinoma: audit of 52 consecutive cases. Ann Surg 2003; 238: Nagino M, Kamiya J, Nishio H, Ebata T, Arai T, Nimura Y: Two hundred forty consecutive portal vein embolizations before extended hepatectomy for biliary cancer: surgical outcome and long-term follow-up. Ann Surg 2006; 243: Kitagawa Y, Nagino M, Kamiya J et al.: Lymph node metastasis from hilar cholangiocarcinoma: audit of 110 patients who underwent regional and paraaortic node dissection. Ann Surg 2001; 233: Kosuge T, Yamamoto J, Shimada K, Yamasaki S, Makuuchi M: Improved surgical results for hilar cholangiocarcinoma with procedures including major hepatic resection. Ann Surg 1999; 230: Jarnagin WR, Bowne W, Klimstra DS et al.: Papillary phenotype confers improved survival after resection of hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2005; 241: ; discussion Sano T, Shimada K, Sakamoto Y, Yamamoto J, Yamasaki S, Kosuge T: One hundred two consecutive hepatobiliary resections for perihilar cholangiocarcinoma with zero mortality. Ann Surg 2006; 244: Witzigmann H, Berr F, Ringel U et al.: Surgical and palliative management and outcome in 184 patients with hilar cholangiocarcinoma: palliative photodynamic therapy plus stenting is comparable to R1/R2 resection. Ann Surg 2006; 244: Neuhaus P, Jonas S, Settmacher U et al.: Surgical management of proximal bile duct cancer: extended right lobe resection increases resectability and radicality. Langenbecks Arch Surg 2003; 388: Jonas S, Mittler J, Pascher A et al.: Extended indications in living-donor liver transplantation: bile duct cancer. Transplantation 2005; 80(1 Suppl): S Rea DJ, Heimbach JK, Rosen CB et al.: Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2005; 242: 451 8; discussion Wiedmann M, Caca K, Berr F et al.: Neoadjuvant photodynamic therapy as a new approach to treating hilar cholangiocarcinoma: a phase II pilot study. Cancer 2003; 97: Ortner MEJ, Caca K, Berr et al.: Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology 2003; 125: Kubicka S, Rudolph KL, Tietze MK, Lorenz M, Manns M: Phase II study of systemic gemcitabine chemotherapy for advanced unresectable hepatobiliary carcinomas. Hepatogastroenterology 2001; 48: Kim ST, Park JO, Lee J et al.: A phase II study of gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. Cancer 2006; 106: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Helmut Witzigmann Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt Friedrichstraße 41, Dresden Helmut.Witzigmann@khdf.de SUMMARY Therapeutical Concepts and Results for Klatskin Tumors Introduction: Most hilar cholangiocarcinomas (Klatskin tumors) are diagnosed at an advanced stage. This article aims to review the literature of resection and palliative treatment in patients with hilar cholangiocarcinoma. Methods: All studies with evidence levels I and II and relevant trials with evidence level III from 1996 to 04/2007 were included. Results: The definition of resectability depends not only on tumor stage but also on operator experience. The best long-term results are achieved by hilar resection combined with extended liver resection. No clear clinical benefit has been demonstrated for neoadjuvant and adjuvant therapies. The role of liver transplantation requires redefinition in view of good longterm survival after neoadjuvant chemoradiation and the possibility of living-donor liver transplantation. Initial studies of a combination of biliary stenting and photodynamic therapy (PDT) for palliation have shown significantly prolonged survival times compared with stenting alone. There is no established standard palliative chemotherapy. Discussion: The prognosis of patients with Klatskin tumors has been significantly improved by extended resection procedures. The combination of stenting and PDT is a useful palliative approach. Dtsch Arztebl 2008; 105(9): DOI: /arztebl Key words: Klatskin tumor, cancer treatment, therapeutic regimen, liver transplantation, liver resection, photodynamic The English version of this article is available online: eliteratur: Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft Februar

7 ÜBERSICHTSARBEIT Therapiekonzepte und Ergebnisse bei Klatskin-Tumoren Helmut Witzigmann, Marcus Wiedmann, Christian Wittekind, Joachim Mössner, Johann Hauss eliteratur e1.vogl TJ, Schwarz WO, Heller M et al.: Staging of Klatskin tumours (hilar cholangiocarcinomas): comparison of MR cholangiography, MR imaging, and endoscopic retrograde cholangiography. Eur Radiol 2006; 16: e2. Khan SA, Davidson BR, Goldin R et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus document. Gut 2002; 51 Suppl 6: VI1 9. e3.anderson CD, Rice MH, Pinson CW, Chapman WC, Chari RS, Delbeke D: Fluorodeoxyglucose PET imaging in the evaluation of gallbladder carcinoma and cholangiocarcinoma. J Gastrointest Surg 2004; 8: e4. Reinhardt MJ, Strunk H, Gerhardt T et al.: Detection of Klatskin's tumor in extrahepatic bile duct strictures using delayed 18F-FDG PET/CT: preliminary results for 22 patient studies. J Nucl Med 2005; 46: e5. 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