Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Claus-Henning Köhne Klinik für Onkologie und Hämatologie Nordwestdeutsches Tumorzentrum (NWTZ)
Offenlegung Interessenskonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition: - 2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: (Amgen, Merck, Servier, ) 3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds: - 4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz: - 5. Honorare (Amgen, Bayer, Merck, Pfizer, Servier, BMS) 6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen (Amgen, Merck, BMS, Novartis, Roche, Pfizer) 7. Andere finanzielle Beziehungen: - 8. Immaterielle Interessenkonflikte: -
ESMO Consensus 1 st line approach
ESMO Consensus 1 st line approach Unterscheidung zwischen Zytoreduktion und Tumorkontrolle wenig sinnvoll Erreichen einer Tumorverkleinerung verbessert Überleben Zytoreduktion ist beste Tumorkontrolle!
Modified ESMO Consensus 1 st line approach Zukünftig zu berücksichtigen: MSI, Her2/neu Schaue immer ob Sekundäre Resektion möglcih ist!
2016 - FIRE3: Verblindetes Review für Resektablität von Metatsasen Neumann et al, ESMO 2016
2016 - FIRE3: Verblindetes Review für Resektablität von Metatsasen Neumann et al, ESMO 2016
Patienten behandelt mit palliativer Chemotherapie in einem regionalen Darmzentrum in UK Jones et al, BJS 2012
Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Therapieziel zusammen mit Chirurgen festlegen Grundsatz: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz
Nur Lebermetastasen : Patienten Gruppen Eindeutig resektabel Fraglich resektabel Definitiv NICHT resektabel Fong Score Primärtumor N + DFI < 12 Monate > 1 Metastase > 5 cm CEA > 200 ng/ml
Resectable Metastasen Primärtumor N + DFI < 12 Monate > 1 Metastase > 5 cm CEA > 200 ng/ml Fong score > 2
Neoadjuvante (perioperative) Chemotherapie bei resectablen CRC Liber Metastasen EORTC 40983 (EPOC) RFS OS Nordlinger et al. Lancet Oncol 2013
Nicht resektable Lebermetastasen 05/06 Base line 05/06-11/06 FOLFIRI + Cetux 11/06-03/07 FOLFOX + Cetux PS 2 PS 0 Leber Metastasen operabel -5Kg Primärtumor pcr + 5 kg Nicht operabel Patient verstorben 02/15
Korrelation Ansprechen und R0 Resektion in klinischen Studien Studien mit neoadjuvantem Ansatz Studien mit palliativem Ziel Gib die effektivste (RR) aber noch für Patienten tolerable Therapie Folprecht G.Köhne CH et al. Ann Oncol 2005; Jones R et al. Eur J Cancer, 2014
Tumor load at Baseline Early tumor shrinkage (ETS) und depth of response (DpR) bei nicht resektabler (Oligo-) Metastasierung Fire-3 data Lethal tumor load OS 70 60 50 Morbidity 40 30 20 10 0 No CT =<5 cycles 6-9 cycles =>10 cycles ETS Tumor nadir PFS Time since start of treatment Steatohepatitis Karoui Nordlinger et al, Ann.Surg. 2006 Sinusoidal distention Vauthey et al. JCO 2006
Therapieziel festlegen Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Grundsatz: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz Frühzeitige Einbeziehung der Chirurgen Nimm die effektivste (hohe RR) aber noch tolerable Therapie Stelle ein rasches und tiefes Tumoransprechen sicher (ETS,DoR)
FOLFOX/FOLFIRI besser als CapeOx Arkenau JCO 2008
Randomised trials Doublets vs. Triplets and Doublets +/- VEGF 1 st line RASwt and RASmut disease CTx +/- VEGF Trial Therapy ORR DOUBLET vs. TRIPLET Trial Therapy ORR NO16966 (n=700) FOLFOX +/- Beva 38% vs. 38% n.s. GONO (n=244) FOLFIRI +/- Oxaliplatin 41% vs. 66% (n=700) ITACA (n=376) EORTC request CAPOX +/- Beva FOLFOX or FOLFIRI +/- Beva FOLFIRI +/- Bev 38% vs. 38% n.s. 48% vs. 49% n.s. not done TRIBE (n=700) Austria (n=80) AIO (n=242) FOLFIRI / BEV +/- Oxaliplatin FOLFOX / Bev +/- Irinotecan FOLFOX / Bev +/- Irinotecan 53% vs. 65% 62% vs. 81% 60% vs. 79% Saltz et al. JCO 2008, Cassidy BJC 2007, Passardi Ann Oncol 2015 Van Cutsem NEJM,
Randomisierte Studien mit EGFR AK 1. Linie k-ras exon 2 wt Europäische & Asiatische Erfahrungen Trial Therapy ORR CRYSTAL (n=666) FOLFIRI +/- Cetux 40% vs. 57% Chinese * (n=138) FOLFIRI or FOLFOX+/- Cetux 40% vs. 57% Infusional 5FU PRIME (n=656) OPUS (n=197) FOLFOX +/- Pani FOLFOX +/- Cetux 48% vs. 57% 34% vs. 57% Bolus 5FU Cape Tailor (n=380) VOLFI all RASwt (n=99) 2:1 COIN (n=729) NORDIC (n=194) FOLFOX +/- Cetux 34% vs. 56% FOLFOXIRI +/- Pani 61% vs. 86% XELOX/FOLFOX +/- Cetux 57% vs. 64% FLOX +/- Cetxu 47 vs. 46%
Randomisierte Studie bei Patienten mit nicht resektablen k-ras exon 2 wt Lebermetastasen Chemotherapie +/- Cetuximab Ye et al. JCO 2013
Therapieziel festlegen Grundsatz: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz Frühzeitige Einbeziehung der Chirurgen Nimm die effektivste (hohe RR) aber noch tolerable Therapie Stelle ein rasches und tiefes Tumoransprechen sicher (ETS,DoR) Infusionales 5-FU besser als Capecitabine Für RASwt EGFR AK Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her?
Nur Lebermetastasen : Patienten Gruppen Eindeutig resektabel Fraglich resektabel Definitiv NICHT resektabel O p e r a t i o n C H E M O Chemotherapy (?) adjuvant zur Operation Operation! Adjuvant zur Chemotherapie Erhaltungstherapie Zusätzliche Therapielinie
Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Offene Fragen
Beste Therapie für RASwt links vs. rechts? Ansprechrate linkes vs. rechtes Kolon JY Douillard & JP Pignon ESMO 2016
Duration of response 1st line: in most arms duration of response appears to be longer in left-sided disease Left, n Right, n Median DoR (95% CI), months Responder Responder Actual treatment s Progressed s Progressed Left Right PRIME Pmab + FOLFOX 114 72 16 6 11.8 (9.6 14.8) 9.7 (3.9 13.3) (1st line) FOLFOX alone 82 56 16 14 9.3 (7.7 11.0) 7.6 (4.2 9.4) PEAK Pmab + FOLFOX 34 28 14 13 16.1 (11.1 20.9) 8.7 (3.7 14.2) (1st line) Beva + FOLFOX 31 29 7 7 9.5 (7.9 13.8) 9.2 (5.9 16.6) 181 (2nd line) 2nd line: not enough responses in right-sided disease to calculate duration of response Left, n Right, n Median DoR (95% CI), months Actual treatment Responders Progressed Responders Progressed Left Right Pmab + FOLFIRI 73 56 4 1 7.7 (6.1 9.5) NE (9.5 NE) FOLFIRI alone 19 12 1 0 9.3 (5.7 12.3) NE (NE NE) Beva, bevacizumab; CI, confidence interval; DoR, duration of response; NE, not evaluable; Pmab, panitumumab
Beste Therapie für RASmut oder BRAFmut? Cremolini et al. Lancet Oncol 2015
Welches ist die beste therapie für RASmut Erkrankung? FOLFIRI/Bev +/- Oxaliplation FP/Bev +/- Irinotecan Triplette nicht besser als Doublette Group Events/No. OS (95% CI), months Doublette nicht besser als FP+Bev RAS/BRAF WT (Arm A) 51/79 25.2 (20.8-29.8) RAS/BRAF WT (Arm B) 40/79 32.2 (26.1-46.1) RAS MT (Arm A) 68/97 21.3 (19.6-23.0) RAS MT (Arm B) 65/97 23.2 (18.1-28.4) Cremolini et al. Lancet Oncol 2015 BRAF MT (Arm A) 11/12 12.4 (10.2-20.2) BRAF MT (Arm B) 8/10 7.8 (4.7-13.5) Modest et al. ESMO 2017
Prognose der BRAFmut Erkrankung Jones et al. et al. JCO 2017
CELIM 2 PI Gunnar Folprecht Dresden
Therapieziel festlegen Grundsatzt: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz Frühzeitige Einbeziehung der Chirurgen Nimm die effektivste (hohe RR) aber noch tolerable Therapie Stelle ein rasches und tiefes Tumoransprechen sicher (ETS,DoR) Infusionales 5-FU besser als Capecitabine Für RASwt EGFR AK Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Für RASmut beste Therapie unklar, wahrscheinlich FOLFOXIRI Für RASwt/ BRAFmut V600E Cetuximab? Operation sinnvol bei KRASmut / V600E BRAFmut
Danke für die Aufmerksamkeit!
Neoadjuvante (perioperative) Chemotherapie bei resectablen CRC Liber Metastasen EORTC 40983 (EPOC) und new EPOC RFS Nordlinger et al. Lancet Oncol 2013 OS RFS Primrose et al. Lancet Oncol 2014 OS
Nur Lebermetastasen: Patientenselektion EPOC New EPOC Operation Chemo Chemo Einschluss Definitiv resectabel Definitive und suboptimal resectabel N Läsionen Maximum 4 unbegrenzt Nicht resectabel 10% 4% 12-19% Köhne JCO 2015
Potentieller Nachteil einer effektiven neoadjuvanten Chemotherapie bei irresektablen Lebermetastasen CT/MRI vor Chemo CT/MRI nach Chemo vor Operation Nicht- sichtlbar im CT/MRI, potentiell sichtbar/tastbar während der OP Sichtbar im CT/MRI Köhne JCO 2015
Schlussfolgerungen für resektable und fraglich resektable (Leber)Metastasen Resektabel : Perioperative Chemotherapie fraglicher Nutzen fraglich: Chemotherapie wichtig ohne Einschränkunegn
Randomized trials in patients with non resectable k-ras exon 2 wt CRC LLD Chemotherapy +/- Cetuximab METHEP OLIVIA Chinese study CELIM VOLFI FOLFIRI/ FOLFOX ~30 FOLFOXIRI N=30 FOLFOXBev N=39 +Irinotecan N=41 FOLFIRI / FOLFOX N=68 CT + Cet N=70 CT+ Cet N=67 FOLFOXIRI N=33 +Pmab N=66 RR ~60 73% 62% 81% 40% 57% 70% 61% 86% R0 resection ~23 30% 31% 54% 7% 26% 33% 9% 16% OS all pts (mo) ~29 48.8 32.2 NR 21.0 30.9 35.7 - - OS resected - - - - 36.0 46.4 53.9 - - pts (mo) Ychou Ann Surg Oncol 2013; Ye et al. JCO 2013; Folprecht...Köhne Lancet Oncol 2010; Gruenberger Ann Oncol 2015