Ruhr-Universität Bochum Die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms - Update 2009 Anke Reinacher-Schick
Adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms Standards im Stadium III S3-LL-KRK 2008 Seit 2005 FOLFOX (ohne Altersbeschränkung) (Capecitabin) 6 Monate = 12 Monate 1996 1990 5FU Folinsäure 5FU Levamisol Resektion
Adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms Standards im Stadium II S3-LL-KRK 2008 1996 1990 ohne RF: kann durchgeführt werden 5-FU mit RF: sollte erwogen werden 5-FU Keine Therapie Keine Therapie Resektion
Adjuvante Therapie Kolonkarzinom 2009 Fragen und Antworten Einfache Fragen - einfache Antworten Bevacizumab in der adjuvanten Therapie? Korrelation DFS - OS - Update 2009 Schwierige Fragen - (noch) keine Antworten Helfen Subgruppen bei die Therapieentscheidung? Wenn ja, dann welche? MSI versus MSS und andere Alter (< oder > 70 Jahre) Gensignaturen mod. nach Marshall, ASCO 2009
Bevacizumab - NSABP C-08 R mff6 q2wk X 6 mo Bev* q2wk X 1 yr N=2710 Stratum: n positive LN Stadium II: 25% Prim. EP: DFS @ 3 Jhr. (HR:0.75) *5mg/K Wolmark, ASCO 2009, #4
0 20 40 60 80 100 Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms 2009 Bevacizumab - NSABP C-08 - DFS % Ev 3yDFS mff6+b 291 77.4 mff6 312 75.5 HR 0.89 P 0.15 0.0 0.5 1.0 1.5 Yrs 2.0 2.5 3.0 3.5 Wolmark, ASCO 2009, #4
Bevacizumab - NSABP C-08 - DFS 0.6 0.74 0.81 0.85 0.87 P-value: 0.0004 0.004 0.02 0.05 0.08 Ellis, ASCO 2009
NSABP C-08 - Grad 3 Tox mit Bev mff6 mff6+b P Hypertension 1.8 12 <0.0001 Pain 6.3 11.1 <0.0001 Proteinuria 0.8 2.7 <0.001 Wound Comp 0.3 1.7 <0.001 Median Duration of Bev = 11.5 months Allegra et al JCO May 4, 2009
NSABP C-08 - Grad 3 Tox mit Bev mff6 mff6+b P Hypertension Pain Proteinuria Wound Comp Grade 3/4 Toxicities Seen With Bev After Chemo 1.8 FOLFOX 6.3 0.8 0.3 12 11.1 2.7 1.7 <0.0001 (Allegra et al. JCO 2009) FOLFOX + Bev Any pain 2.1 4.8* Depression 1.3 2.9* Dizziness 0.7 1.8* <0.0001 <0.001 <0.001 Median Duration of Bev = 11.5 months Allegra et al JCO May 4, 2009
NSABP C-08 - Grad 3 Tox mit Bev mff6 mff6+b P Hypertension Pain Proteinuria Wound Comp Grade 3/4 Toxicities Seen With Bev After Chemo 1.8 FOLFOX 6.3 0.8 0.3 12 11.1 2.7 1.7 <0.0001 (Allegra et al. JCO 2009) FOLFOX + Bev Kein Bevacizumab adjuvant Any pain 2.1 4.8* Depression 1.3 2.9* Dizziness 0.7 1.8* <0.0001 <0.001 <0.001 Median Duration of Bev = 11.5 months Allegra et al JCO May 4, 2009
Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium II versus Stadium III Kein Risiko + Mikromets St. II St. III Kein Risiko Geheilt durch OP Keine Heilung 3-5% geheilt durch CTX + Mikromets 0 10 20 Geheilt durch OP 20% geheilt durch CTX Keine Heilung 30 40 50 60 70 80 90 100 % survival
Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium II versus Stadium III Kein Risiko + Mikromets St. Wer II ist at risk (Mikromets)? Wer profitiert? St. III Welche Subgruppen? 0 10 20 Geheilt durch OP Geheilt durch OP Prognostische Marker Prädiktive Marker 20% geheilt durch CTX Keine Heilung 3-5% geheilt durch CTX MSI vs. MSS und andere Tejpar, #4001; Kein Risiko Roth, #4002 + Mikromets Alter McCleary, #4004 Gensignaturen Kerr, #4000 Keine Heilung 30 40 50 60 70 80 90 100 % survival
Subgruppe MSI versus MSS Hintergrund Prognostischer Wert MSI Prädiktiver Wert MSI Sargent, ASCO 2008; Bertagnolli, JCO 2009
Subgruppe MSI versus MSS Hintergrund Prognostischer Wert MSI Prädiktiver Wert MSI?? 5-FU im Stadium II! >> Irinotecan? Sargent, ASCO 2008; Bertagnolli, JCO 2009
Subgruppe MSI versus MSS - PETACC-3 Ergebnisse PETACC-3: n=1405/3278 (43%) MSI-H in 22% St. II versus 12% St. III, p<0.0001 MSI starker prognostischer Faktor St. II > St. III (p=0.004/0.06) Van Cutsem, ASCO 2005; JCO 2009 Tejpar, ASCO 2009, #4001
Subgruppe MSI versus MSS - PETACC-3 Ergebnisse PETACC-3: n=1405/3278 (43%) MSI-H in 22% St. II versus 12% St. III, p<0.0001 MSI starker prognostischer Faktor St. II > St. III (p=0.004/0.06) Derzeit keine Therapieentscheidung nach MSI/MSS Van Cutsem, ASCO 2005; JCO 2009 Tejpar, ASCO 2009, #4001
Subgruppe Alter Hintergrund Benefit Ältere versus Jüngere im St. IV gleich (z.b. Folprecht, JCO 2008; Goldberg, JCO 2006) Benefit adjuvant idem unter 5-FU, Kombinationstherapie? (Sargent, NEJM 2000; Andre, NEJM 2004) D/PFS unter Oxaliplatin Goldberg, JCO 2006
Adjuvante Therapie Kolonkarzinom 2009 ACCENT Database: 6 neue Studien Trial Accrual Period # patients Experimental treatment arm % stage III MOSAIC 1998-01 2246 FOLFOX4 60 X-ACT 1998-01 1987 Capecitabine 100 NSABP C-06 1997-99 1557 Uracil/tegafur 53 NSABP C-07 2000-02 2434 FLOX 71 CALGB 89803 1999-01 1264 IFL 100 PETACC-3 2000-02 3188 FOLFIRI 71 Gesamt: 12,676 neue Patienten Median f/u der lebenden Patienten: 6 Jahre Medianes ÜL nach Rezidiv: 20 Monate
Ältere versus jüngere Patienten McCleary, ASCO 2009, #4004
Ältere versus jüngere Patienten Kein Benefit von einer Kombinationstherapie > 70J.? Fehlt... Toxizitäten Dosisdichte Komorbiditäten Nur die besten Älteren rekrutiert Goldberg u.a. nur 2 Studien wirklich klinisch relevant McCleary, ASCO 2009, #4004
Ältere vs. jüngere Patienten - Tox und Mortalität Studie/Autor Toxizität (jung vs. alt) 60d-Mortalität (jung vs. alt) Gepoolte Analyse n.s. n.s. Goldberg 2006 MOSAIC n.s. n.s. Andre 2004 XELOXA Diarrhea 0.6% all Schmoll 2007 Dehydration NSABP C07 Enteropathy: 1 vs. 1.2% all Kuebler 2007 2.9% vs. 6.7% NSABP C08 AE(u.a. Diarrh. 1.1% vs. 2.3% (n.s.) Allegra 2009 Dehydration) 0.8% vs. 3% (fatal AE) PETACC-8 Übersterblichk. >70 vs. <70 beide Arme STOP
Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Update 2009 Kein Vorteil von Bevacizumab adjuvant Stadium II Stadium III Prognosemarker ++ (MSI, Smad4, p53, stadienabh.) Prädiktive Marker - - (MSI?) WICHTIG: Cave bei Oxaliplatin für > 70 Jhr. adjuvant (derzeit) Xelox? (ECCO/ESMO 2009) Beachte: Amendment S3-LL KRK 11/2009