Stellenwert neuer Verfahren in der gastroenterologischen Onkologie (Fokus SIRT) Dr. med. Ralf Thorsten Hoffmann Bereichsleiter Angiographie und Interventionelle Radiologie Institut für klinische Radiologie Ludwig-Maximilians-Universität, München 1
Grundlagen Patientenvoraussetzungen Indikationen / Kontraindikationen Studienlage
Rationale Primäre Lebertumoren und Metastasen häufig Metastasen nach Primärtumor 80 % Überleben vor allem durch diese Metastasen bestimmt Resektion < 25 % Tumoren geeignet für RFA / Lasertherapie / MWA < 25 % Ansprechen der Chemotherapie 1.-line bis 80 % Rezidiv 100 % Überlebensvorteil mäßig Non-Responder häufig Bestrahlung (größere Volumina) nicht effektiv Cyberknife, FUS wissenschaftl. Aufarbeitung
Rationale Primäre Lebertumoren und Metastasen häufig Metastasen nach Primärtumor 80 % Überleben vor allem durch diese Metastasen bestimmt Notwendigkeit für eine neue Resektion < 25 % Tumoren geeignet für RFA / Lasertherapie / MWA < 25 % minimal invasive Therapie - Ansprechen der Chemotherapie 1.-line bis 80 % SIRT?! Rezidiv 100 % Überlebensvorteil mäßig Non-Responder häufig Bestrahlung (größere Volumina) nicht effektiv Cyberknife, FUS wissenschaftl. Aufarbeitung
Hintergrund Chemotherapie nicht mehr erfolgreich Ionisierende Strahlung hoch effektiv Tumorzelldestruktion Leberparenchym sensibler als Tumorzellen
Toleranz - Leberbestrahlung 31 Gy 5% Komplikationen 25 Gy 35 Gy 70-90 Gy 50 Gy Eff. Dosis: Hoden-CA, Lymphom, Myelom 43 Gray 50% Komplikationen Kurative Dosis: Adeno-CA Dawson LA et. al (2002) Int J Radiat Oncol Biol Phys Prä-OP Bestrahlung CRC
Konzept von SIRT Selektive Verabreichung einer hohen Strahlendosis an Lebermetastasen, unabhängig von ihrem Ursprung, ihrer Anzahl oder anatomischen Lage bei gleichzeitig geringer Strahlendosis im Bereich des gesunden Leberparenchym
Strahlenquelle biokompatible Resin-Mikrosphären Ø 20 60 Mikrometer Yttrium 90 Beta Strahler max. Penetration im Weichgewebe 10 mm (Ø 2.5 mm) HWZ = 64,1 hrs. (2.67 Tage) 1 3 GBq Aktivität
Anatomie der Tumorversorgung Zweigefäßversorgung der Leber: Tumor > 90% aus Leberarterien Mehr arterielle Gefäße im Bereich des Tumors Ratio - 3:1 normales Lebergewebe > 75% aus Pfortader
Courtesy of A. Kennedy, MD
Courtesy of A. Kennedy, MD
Dosimetry Isodosen-Wolke im TU-Bereich: 300 Gy bis 1000 Gy steiler Dosisabfall auf 100 Gy 4 mm außerhalb des TU Ø signifikante Hepatitis 8 mm außerhalb des TU Courtesy of A. Kennedy, MD
Geeignete Patienten Nicht operativ entfernbare Tumoren Gängige Chemotherapien versagen Keine (kaum?) Metastasen außerhalb der Leber Erhaltene Leberfunktion Offene Pfortader Keine relevante Gefäßverbindung zwischen Leber und Lunge
Nicht möglich bei: Bilirubin > 2 mg/dl Transaminasen > 5-fach der Norm Schlechte Gerinnung Thrombos 75.000/L Kreatinin 2 mg/dl Infektion Schlechte Lungenfunktion
Studien Serien Einzelfallbeschreibungen für Kolorektal Mamma NET HCC CUP CCC Endometrium Magen Lunge Melanoma: malignant Gallenblasen GI Sarkome GIST Oesophagus Ovarial Pankreas Prostata Niere Thymus Thyroid
2002-2008 Tumor Distribution 20; 9% 7; 3% 8; 4% 15; 7% 16; 7% 91; 42% CRC MBC HCC NET CCC OM PA-Ca Others 19; 9% n = 220 41; 19%
randomisierte Phase II Studie n = 21 Pat. mit mcrc 5-FU / LV (n = 10) vs. 5-FU / LV + SIRT (n = 11) Ansprechen bestimmt mittels CT (RECIST) und Tumormarker 24% der Pat. mit EHD
RECIST Ansprechen
medianes Überleben in Kombinations-Gruppe 29 Monate (versus 12 Monate in CTx Gruppe) kein Unterschied in der Lebensqualität Abbruch aufgrund Verfügbarkeit von Irinotecan
retrospektive Studie n = 208 salvage Behandlung (87% = 4th-Linie) 46% zuvor mit anderen lebergerichteten Verfahren behandelt refraktär zu CTx (Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacicumab, Cetuximab, Capecitabine) Ansprechen mittels CT (RECIST), PET und CEA
Ansprechen Bildgebung & CEA 3m (175/208 pts.) PR 35.5% SD (or minor response) 55% PD 10% CEA (response) 70% PET (response) 85%
Ansprechen Bildgebung & CEA 3m (175/208 pts.) PR 35.5% 90% SD (or minor response) 55% PD 10% CEA (response) 70% PET (response) 85%
Überleben Pat. ohne Ansprechen CEA, CT, PET (n = 20) kurzes Überleben (median 4.5 Monate) Pat. mit Ansprechen (n = 188) langes Überleben (median 10.5 Monate)
MBC 5 20% auf Leber beschränkte Metastasen Hoe AL et al. Breast liver metastases: incidence, diagnosis and outcome. J R Soc Med 1991; 84:714-716 Zinser JW et al. Clinical course of breast cancer patients with liver metastases. J Clin Oncol 1987; 5:773-783
30 Pat. x single-session / whole liver Behandlung Alter mittel 58 Jahre (39 73 Jahre) alle refraktär zu multiplen Ctx-Regimen 56% (17 Pat.) mit EHD (von denen 34% mit isolierten Knochenmetastasen) Follow-up median 14.2 Monate MW 15.7 (min = 2 / max = 45.1)
mediane Zeit zum ersten Follow-up = 4.2 Monate (MW, 3.9 Monate; range 2.0-5.6 Monate) RECIST SD 8 Pat. (35%) PR 14 Pat. (61%) PD 1 Pat. (4%) CR ø Ansprechen (in Bezug auf die Summe der TU-Durchmesser) median -39% (Mittel -29%) min / max +24% / -65%
MRT vor RE
MRT 4m nach RE
9m nach RE
median = 11.7 Monate (Mittel 9.6) range 3.0 45.1 Monate 15 Pat. verstorben
p = 0.005 median = 23.6m median = 5.7m responder = 14 pts. non-responder = 9 pts.
Salvage Behandlung n = 44 (32 salvage / 12 Ctx Urlaub nach mind. 2 Ctx-Regimen) 66% EHD (Knochen, LK) 7 Grade 3 GI Toxizitäten (Übelkeit, Erbrechen), 2 Ulcera (keine OP) Bildgebung im Follow-up für 36 Pat. @ 3 M PR = 47% SD = 47% PD = 5% medianes Follow-up = 14 Monate mittleres Überleben nicht erreicht (86% lebend @ 14 M)
Ergebnisse NET
84 Patienten mean follow up 12 months 52/84 Patienten SD (PET CT) 20/84 Patienten CR (PET CT) Symptomreduktion bei 80 % 14/84 Patienten minor GI Komplikationen
Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients 10 US Zentren 148 Patienten 185 Therapien mittleres Alter 58 Jahre (26 bis 95 Jahre) Ergebnisse: CR 2.7 % PR 60.5 % SD 22.7 % PD 4.9 % Kennedy et al. Am J Clin Oncol. 2008 Jun;31(3):271-9.
Weitere Untersuchungen?
Kolorektale Metastasen 1 st -line design n status area SIRFLOX: mfolfox6 + SIR-Spheres RCT open internat. über 800 FOXFIRE: OxMdG + SIR-Spheres RCT mid 08 (FOLFOX or FOLFIRI) + SIR-Spheres ph I/II 20 recruited US FAST: FOLFOX + SIR-Spheres > FOLFOX + bevacizumab ph I open UK US
Kolorektale Metastasen 2 nd - or 3 rd -line Capecitabine + SIR-Spheres ph I 22 37 open US Irinotecan/cetuximab + SIR-Spheres ph II RCT 92 100 May 08 US Irinotecan/cetuximab + SIR-Spheres ph II RCT 60 Apr 08 US SIR-Spheres prior to 2 nd -line ph II > RCT 20 30 May 08 US 4 th -line or salvage therapy 5FU + SIR-Spheres ph II RCT 56 closing 08 Belgium SIR-Spheres matched-pair 50 open Germany
HCC design n status area SIRTACE: SIR-Spheres vs. TACE ph II RCT 28 open EU SIR-Spheres ph II 40 open US mnet liver metastases SIR-Spheres ph I 10 open Germany SIR-Spheres vs. TACE ph II RCT tba plan US Breast cancer liver metastases SIR-Spheres ph II 50 open US Pancreatic cancer liver metastases 5FU + SIR-Spheres > Gem/5FU ph I 15 open Austral.
Schlußfolgerung interdisziplinäres und multimodales Therapiekonzept intensive Patientenvorbereitung wertvolle palliative Therapieoption bei selektionierten Patienten RECIST & Tumormarker zeigen anti-tumorale Effekte vielversprechende Überlebensdaten die Rolle der SIRT im Behandlungskonzept von Lebermetastasen noch unbestimmt und primären Lebertumoren ist
Vielen Dank