HNPCC-62 I:1 I:2 CRC 44. LJ 59 J 57 J 56 J 52 J II:1 CRC 24. LJ II:2 N II:3 CRC 45. LJ M II:4 II:5 CRC 44. LJ M II:6 N 36 J 34 J 32 J? 18 J III:1 N III:2 III:3 III:4 M III:5 III:6 CRC 27. LJ M III:7 IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 Genetik, Screening und Behandlung von erblichen GI Tumorsyndromen Chemoprävention, Endoskopie, prophylaktische Chirurgie und gezielte Therapien. Karsten Schulmann
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit keine 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Merck-Serono, Amgen, Roche 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen Roche, Pfizer, Merck-Serono, Novartis, Amgen, Mundipharma
Erbliche gastrointestinale Tumordispositions-Syndrome (I) Hereditäre Kolorektale Karzinome HNPCC-/Lynch-Syndrom Syndrom X (Fam. KRK ohne MMR-Defekt) Adenomatöse Polyposis-Syndrome FAP / atten. FAP MYH-assoziierte Polyposis Nicht-Adenomatöse Polyposis-Syndrome Peutz-Jeghers-Syndrom Juvenile Polyposis Cowden-Syndrom Hyperplastische Polyposis Hereditary Mixed Polyposis
Erbliche gastrointestinale Tumordispositions-Syndrome (II) Familiäres Pankreaskarzinom DD: Syndrome mit Pankreas-Ca-Risiko Hereditäres Diffuses Magenkarzinom (HDGC) DD: Syndrome mit Magen-Ca-Risiko Lynch-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom Juvenile Polyposis
Lynch-Syndrom Grundlagen Epidemiologie: Ursachen: Erbgang: Penetranz: 2-5% aller KRK; 1/500 Allelfrequenz Keimbahnmutation MMR-Gen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) autosomal-dominant (40-) 50-70% KRK Familiäre Häufung KRK/Endometrium-Ca Extrakolonische Neoplasien Erkrankungsalter: KRK: Mittel 44. LJ, selten vor 30. LJ Molekularpatho: Prognose: dmmr (MSI-H, IHC), keine BRAF-Mut. besser als sporadische KRK
Lynch-Syndrom Tumorrisiko LTR SIR Kommentar Ovar 2,3,4 6-13% 13 kein Unterschied Magen 2,3 2-7% 7-10 m>w, MLH1 = MSH2 >> MSH6 Dünndarm 2,3 4-12% >100 m>w, MLH1= MSH2 >> MSH6 Ureter/Nierenbecken 2,3 6-10% >100 m>w, MSH2 >> MLH1 = MSH6 Harnblase 2 3-6% 8-16 m=w, MSH2 >> MLH1 = MSH6 Pankreas 5 3,7% 8 Gallenwege 3 4,1% Haut 3 <2% ZNS 3 2,1% Prostata 2,6 9-29% 2-6 MSH2 >> MLH1= MSH6 Brust 2 14% 2 kein Unterschied 1 Bonadona et al., xxx 2011, 2 Engel et al., JCO 2012, 3 Watson et al, Int J Cancer 2008, 4 Hampel et al., Gastroenterology 2005, 5 Kastrinos et al, JAMA 2009, 6 Grindedal et al., CEBP 2009
Lynch-Syndrom Prostatakarzinom 106 männliche Mutationsträger => 9 mit Prostata-Ca Gesamt 9 / 106 (8.5%) MSH2 6 / 68 (8.8%) MSH6 2 / 13 (15.3%) PMS2 1 / 6 (16.7%) MLH1 0/ 19 (0%) Exp 1.52 Obs 9 SIR 5.9 LTF 29% Grindedal et al., CEBP 2009
Lynch-Syndrom Prostatakarzinom Prostate cancer was the most common cancer type not belonging to the established HNPCC spectrum. All cases occurred in MSH2 mutationpositive families; however, this observation did not reach statistical significance (p=0.11). Alter (med., Range) 59 (50-74) LTR 70. LJ (95% CI) 9.1% (4.4%-13.8%) SIR (95% CI) 2.5 (1.4 4.0) Goecke et al., JCO 2005 Engel et al., JCO Dec 2012
Lynch-Syndrom Prostatakarzinom Prostate cancer was the most common cancer type not belonging to the established HNPCC spectrum. All cases occurred in MSH2 mutationpositive families; however, this observation did not reach statistical significance (p=0.11). Männliche MSH2-Mutationsträger: - hoher Gleason-Score - Erkrankung ab 50. LJ Geeignete Subgruppe für PSA-Screening? Alter (med., Range) 59 (50-74) LTR 70. LJ (95% CI) 9.1% (4.4%-13.8%) SIR (95% CI) 2.5 (1.4 4.0) Goecke et al., JCO 2005 Engel et al., JCO Dec 2012
Lynch-Syndrom Mammakarzinom Lotsari et al., Breast Cancer Res 2012
Lynch-Syndrom Mammakarzinom Systematic Review Daten BRD/NL LTR bis 70. LJ 14.4% (9.5% - 19.3%) SIR 1.9 (1.4-2.4) Win et al., Breast Cancer Res 2013 Engel et al., JCO Dec 2012
Lynch-Syndrom Mammakarzinom Systematic Review Moderate Risikoerhöhung: Daten BRD/NL Anderes Screening als in der Gesamtbevölkerung? LTR bis 70. LJ 14.4% (9.5% - 19.3%) SIR 1.9 (1.4-2.4) Win et al., Breast Cancer Res 2013 Engel et al., JCO Dec 2012
Lynch-Syndrom Endoskopie: Koloskopie 80,0 Vasen et al, Gut 2013 % all CRCs 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 Engel (Germany) Järvinen (Finland) Vasen (Netherlands) 1 Jahr 3 Jahre 2 Jahre 1-Jahres-Intervall erscheint im Cross-Trial Vergleich als effektivste Strategie 20,0 10,0 0,0 n.s. 0 I II III IV UICC Stage Engel et al, CGH 2010 Järvinen et al, JCO 2009 Vasen et al, Gastro 2010
Lynch-Syndrom Endoskopie: Magen, Dünndarm Magen Dünndarm Engel et al., JCO Dec 2012
Lynch-Syndrom Endoskopie: Magen, Dünndarm Magen-Ca: intestinaler Typ 73-79% medianes Alter 47-55J, selten vor 45. LJ kum. Risiko: Frauen 2,6%, Männer 6,7% MLH1=MSH2>>MSH6 Dünndarm-Ca: medianes Alter 40-46J, selten vor 35. LJ kum. Risiko: Frauen 3,9%, Männer 12% MLH1=MSH2>>MSH6 50% im Duodenum, 35% im Jejunum 1 Stellenwert ÖGD: nur 1 prospektive Studie 2 : 1malige ÖGD, f/u 3-4 Jahre 73 Anlageträger (median 49 (29 71) Jahre) Ergebnis: 1 fortgeschrittenes Duodenalkarzinom Schwächen: Fallzahl, Alter, Follow-Up, nur MLH1 1 Schulmann et al., Gastroenterology 2005 2 Renkonen-Sinisalo et al., Scand J Gastroenterol 2002
Lynch-Syndrom Früherkennungsuntersuchungen Ab 25. LJ, jährlich: Körperliche Untersuchung Komplette Koloskopie Gynäkologische Untersuchung incl. TVUS Ab 35. LJ, jährlich: Endometriumbiopsie (ab 35. LJ) Ab 35. LJ, regelmäßig: Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ab 35. LJ) S3 LL KRK, Update 2012
Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 746 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung von mind. 1 Adenom oder KRK Adjusted HR 1.0 (95%CI 0.7-1.5; p=0.79) Adjusted HR 0.9 (95% CI 0.5-1.5; p=0.67) Burn et al., NEJM 2010
Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 861 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung KRK >2 Jahre ASS Burn et al., Lancet Oncology 2011
Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 861 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung KRK Burn et al., Lancet Oncology 2011
Lynch-Syndrom Chemoprävention: CAPP2-Studie N=937, 861 auswertbar (2x 2 Design => ASS 600 mg, nicht resorbierbare Stärke 30g) Primärer Endpunkt: Entdeckung KRK Cave: 600 mg 100 mg CAPP3 geplant (Dosisfindungsstudie) Burn et al., Lancet Oncology 2011
HNPCC / Lynch-Syndrom Chemoprävention Eine medikamentöse Prävention bei HNPCC SOLLTE NICHT durchgeführt werden. Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 2 - Hohe ASS Dosis (600 mg) => LZ-NW - Effektivität niedrigerer ASS-Dosen ist für HNPCC- Patienten unbekannt - Nachfolgestudie (CAPP-3) geplant => Dosisfindung - Es sollte angestrebt werden, möglichst viele HNPCC- Patienten in diese Studie einzuschließen. - Bis die Ergebnisse dieser Studie vorliegen, sollte keine allgemeine medikamentöse Prävention mit ASS bei HNPCC-Patienten erfolgen. S3 LL KRK, Update 2012
Lynch-Syndrom prophylaktische Chirurgie: Kolon Parry et al. Gut 2010
Lynch-Syndrom prophylaktische Chirurgie: Kolon 37 erweiterte Resektion, 69 Segmentresektionen MMR-Mutationsträger Events: 4/37 (11%) P =0.006 23/69 (33%) Keine Daten zur Art/Intervall des f/u Natarajan et al. Colorectal Dis. 2010
Lynch-Syndrom prophylaktische Chirurgie: Kolon 253 Segmentresektionen, 43 erweiterte Resektionen Amsterdam-Patienten Adv.Ad CRC Segmentresektion 22% 25% IRA 11% 8% For either surgical option, yearly endoscopic surveillance is essential to remove premalignant adenomas. Kalady et al. Ann Surg. 2010
Lynch-Syndrom Prophylaktische HE ± AE P<0.001 P<0.09 Schmeler et al. N Engl J Med 2006
HNPCC / Lynch-Syndrom Prophylaktische / Erweiterte Chirurgie Prophylaktische (Prokto-) Kolektomie: soll nicht durchgeführt werden Subtotale Kolektomie bei Karzinom: sollte nicht generell durchgeführt, aber individuell besprochen werden. Prophylaktische Hysterektomie ± Ovarektomie: Mit 40 Jahren bzw. 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie; sollte besprochen werden. S3 LL KRK, Update 2012
Verbundstudie Familiärer Darmkrebs: Stadium II: Adjuvante Therapie HNPCC (n=278) - MMR Mutation n=142 - MSI-Tumor + AC/Beth n=136 Stadium - IIA n=242 - IIB n=36 Therapie keine ACT 166 5-FU/FA 84 FOLFOX 24 andere 4 Disease Free Survival Overall Survival HR 0,991 (0,35-2,78) p= 0,99 HR 1,366 (0,50-3,70) p= 0,54 Kein Vorteil durch ACT im Stadium II ohne RF Schulmann et al., ASCO 2012
MSI-H KRK Adjuvante Chemotherapie: UICC III MOSAIC: (UICC II+III; ACT mit 5-FU/FA vs. FOLFOX; Total n = 2,246 MMR Status in n=986 (44%) (IHC MLH1, MSH2, PMS2,MSH6) dmmr 9.1% (n=90) UICC II UICC III RFS 0.64 (0.11 3.70) 0.56 (0.19 1.61) DFS 0.60 (0.17 2.09) 0.51 (0.18 1.41) OS 0.52 (0.13 2.10) 0.44 (0.15 1.34) Flejou et al., J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3524)
MSI-H KRK Adjuvante Chemotherapie: UICC III MOSAIC: (UICC II+III; ACT mit 5-FU/FA vs. FOLFOX; Total n = 2,246 MMR Status in n=986 (44%) (IHC MLH1, MSH2, PMS2,MSH6) dmmr 9.1% (n=90) Flejou et al., J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3524)
Epidemiologie: Peutz-Jeghers-Syndrom Grundlagen 1:50.000-150.000 Allelfrequenz Ursachen: Erbgang: Penetranz: Keimbahnmutation STK11 (LKB1) autosomal-dominant 90% Pigmentierung + PJ-Polypen 90% Tumorrisiko (Mamma 50%, Pankreas 10-30%, KRK 40%, Magen 29%, Dünndarm?, Cervix+Ovar 15-20%) Erkrankungsalter: Tumoren ab ca. 40. LJ, Polypen: 30% vor 10. LJ...
Peutz-Jeghers-Syndrom Management Giardiello et al., CGH 2006
Peutz-Jeghers-Syndrom Dünndarm 37 Patienten (23 w, 14 m) 9 bis 68 Jahre 79 VCE 68 ÖGD 29 PE 7 DBE 28 MRT-Sellink 7 konv Röntgen-Sellink 52 Koloskopien unpublished
Peutz-Jeghers-Syndrom Chemoprävention: COX2-Inhibition LKB1 +/- Maus Patienten: Magenpolypen Udd et al., Gastroenterology 2004
Peutz-Jeghers-Syndrom gezielte Therapie: mtor-inhibition Case report: mtor Inhibitor Treatment of Pancreatic Cancer in a Patient With Peutz-Jeghers Syndrome Everolimus PR nach 3 und 6 Monaten PD nach 9 Monaten A colonoscopy 8 months after the start of treatment and 15 months after the last colonoscopy did not show any large (1 cm) polyps (in contrast to all previous colonoscopies). Klümpen et al., JCO 2011
Peutz-Jeghers-Syndrom gezielte Therapie: mtor-inhibition Mouse Models Bilder Shackelford & Shaw, Nat Rev Cancer 2009 Shackelford et al., PNAS 2009
Familiäres Kolorektales Karzinom Palles et al., Nature Genetics 2013 Feb;45(2):136-44 Slide presented by Zsofia Kinga Stadler, MD at ASCO 2013
Familiäres Kolorektales Karzinom Slide presented by Zsofia Kinga Stadler, MD at ASCO 2013
Familiäres Kolorektales Karzinom Slide presented by Zsofia Kinga Stadler, MD at ASCO 2013
Dr. med. Karsten Schulmann Klinik für Innere Medizin Schwerpunkt Hämatologie & Onkologie Klinikum Arnsberg St. Johannes-Hospital onkologie@klinikum-arnsberg.de