PATHOLOGIE LEIPZIG Pathologie Bochum Primär irresektable Lebermetastasen Chemotherapie-assoziierte Lebertoxizität Andrea Tannapfel Institut für Pathologie Ruhr-Universität Bochum
Zielzellen der Medikamente Hepatozyt Cholangiozyt Endothel Verfettung Nekrosen Nekrose Entzündung Ektasien Peliosis
Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH) n Kompli- major Sinus- Steatokationen Kompl. dilatation hepatitis (%) (%) (%) (%) Keine CTX 158 18 9.5 1.9 4.4 5 - FU 63 27 16 0 4.8 Irinotecan 94 18 11 4.3 20.2 Oxaliplatin 79 27 15 18.9 6.3 Andere CTX 12 8.3 0 0 0 p.27.34.00001.0001 Vauthey, JCO 2006
Blue liver : Gefäßveränderungen nach Chemotherapie Zorzi et al., 2007
Zielorgane der Toxizität in der Leber Gefäßläsionen: Sinusdilatationen, Blutungen Gefäßwandfibrose umschriebene Hyperplasien eher nach Oxaliplatin 20-40% aller Patienten Hepatozytenläsionen: Verfettung, Entzündung, Einzelzellnekrosen, Fibrose eher nach Irinotecan 50% aller Patienten Morris-Stiff et al., E J Surg Oncol 2008
Oxaliplatin: Gefäßschaden VOD-ähnlich Sinusoidal obstruction syndrome Makroskopisch umschrieben - Produktion reaktiver Sauerstoffradikale - Depletion von Glutathion und NO - Expressionssteigerung von MMP-9
Histologische Kennzeichen: CASH Steatosis Entzündung Ballooning Fibrose Sinusdilatation, Blutungen, Thromben DIC der Leber
Wer ist gefährdet? RR p Frauen 5.5 0.006 > 6 Zyklen Oxaliplatin 3.2 0.048 Präop AST>36 3.7 0.044 Präop ICG-R15>10% 4.0 0.019 Lebervorschädigung (NASH, ASH) Kurzes Zeitintervall (3.2 Monate) Nakano H et al. Ann Surg 2008
Wer ist geschützt? Bevacizumab (Avastin ) Multitasking VEGF Angiogenese, Stimulation von anderen Faktoren (HGF)
Protektive Substanzen gegen SOS? N = 105, retrospektive Analyse Hepatic injury: alleinig definiert als SOS % der Patienten 60 50 40 30 20 10 5FU/OX 5FU/OX plus Bev 0 jeder Grad Grad 2-3 Ausmaß SOS Ribero et al., 2007
Protektive Substanzen gegen SOS? Parameter All patients (n= 99) Non-bevacizumab group (n= 47) Bevacizumab group (n= 52) P n % n % N % Any grade 98 100 46 100 52 100 Grade 0 52 53.1 22 47.8 30 57.7 Grade 1 25 25.5 8 17.4 17 32.7 p< 0.05 Grade 2 9 9.2 5 10.9 4 7.7 Grade 3 12 12.2 11 23.9 1 1.9 Perisinusoidal Fibrosis 26/98 26.5 17/4 6 37.0 9/52 17.3 p< 0.05 Hepatocellular Necrosis 33/98 33.7 23/4 6 50.0 10/52 19.2 p< 0.05 Klinger et al., ASCO 2008
Potentieller Wirkmechanismus Reduktion des SOS durch Blockade von VEGF indizierter MMP-9 Expression Reduktion der pro-thrombogenen Eigenschaften der VEGF-Mediatoren Generelle Gefäßprotektion durch VEGF-Blockade
Vorschlag Klassifikationssystem Hepatozytärer Schaden Stadium der Schädigung Steatosis < 5% 0 5 33% 1 >33 66% 2 > 66% 3 Entzündung fehlt 0 < 2 Foci / 200x 1 2 4 Foci / 200x 2 > 4 Foci / 200x 3 Leberzellschaden Ballooning fehlt 0 wenige Zellen 1 multiple Zellen 2 Chlolestase fehlt 0 Fibrose fehlt 0 mild (Zone 3 perisinusoidal) 1A mäßig (Zone 3 perisinusoidal) 1B portal/periportal 1C perisinusoidal, portal/ peripher 2 brückenbildende Fibrose 3 Zirrhose 4 SOS leicht vorhanden 1 mäßiggradig vorhanden 2 fehlt 0 leicht vorhanden 1 ausgeprägt 2 Tannapfel und Reinacher 2008
Vorschlag Klassifikationssystem Hepatozytärer Schaden Stadium der Schädigung Steatosis < 5% 0 5 33% 1 >33 66% 2 > 66% 3 Entzündung fehlt 0 < 2 Foci / 200x 1 2 4 Foci / 200x 2 > 4 Foci / 200x 3 Leberzellschaden Ballooning fehlt 0 wenige Zellen 1 multiple Zellen 2 Chlolestase fehlt 0 Fibrose fehlt 0 mild (Zone 3 perisinusoidal) 1A mäßig (Zone 3 perisinusoidal) 1B portal/periportal 1C perisinusoidal, portal/ peripher 2 brückenbildende Fibrose 3 Zirrhose 4 SOS leicht vorhanden 1 mäßiggradig vorhanden 2 fehlt 0 leicht vorhanden 1 ausgeprägt 2 Tannapfel und Reinacher 2008
Vorschlag Klassifikationssystem Hepatozytärer Schaden Stadium der Schädigung Steatosis < 5% 0 5 33% 1 >33 66% 2 > 66% 3 Entzündung fehlt 0 < 2 Foci / 200x 1 2 4 Foci / 200x 2 > 4 Foci / 200x 3 Leberzellschaden Ballooning fehlt 0 wenige Zellen 1 multiple Zellen 2 Chlolestase fehlt 0 Fibrose fehlt 0 mild (Zone 3 perisinusoidal) 1A mäßig (Zone 3 perisinusoidal) 1B portal/periportal 1C perisinusoidal, portal/ peripher 2 brückenbildende Fibrose 3 Zirrhose 4 SOS leicht vorhanden 1 mäßiggradig vorhanden 2 fehlt 0 leicht vorhanden 1 ausgeprägt 2 Tannapfel und Reinacher 2008
Graduierung SOS 0 absence of sinusoidal dilation 1 mild sinusoidal dilation (centrilobular involvement limited to approximately one-third of the lobular surface) 2 moderate sinusoidal dilation (centrilobular involvement extending in approximately twothirds of the lobular surface) 3 severe sinusoidal dilation (complete lobular involvement) Ribero et al., 2007
Korreliert Leberschaden mit Ansprechen? TRG1: keine vitalen Tumorzellen, lediglich Fibrose TRG2: wenige residuelle Tumorzellen, verteilt in Fibrose TRG3: mehr Tumorzellen, Fibrose dominiert TRG4: mehr residuelle Tumorzellen als Fibrose TRG5. keine Regression Rubbia-Brandt et al., 2007
Korreliert Leberschaden mit Ansprechen? TRG1: keine vitalen Tumorzellen, lediglich Fibrose TRG2: wenige residuelle Tumorzellen, verteilt in Fibrose TRG3: mehr Tumorzellen, Fibrose dominiert TRG4: mehr residuelle Tumorzellen als Fibrose TRG5. keine Regression Rubbia-Brandt et al., 2007
Korreliert Leberschaden mit Ansprechen? TRG1: keine vitalen Tumorzellen, lediglich Fibrose TRG2: wenige residuelle Tumorzellen, verteilt in Fibrose TRG3: mehr Tumorzellen, Fibrose dominiert TRG4: mehr residuelle Tumorzellen als Fibrose TRG5. keine Regression Rubbia-Brandt et al., 2007
Was soll man tun?
Was soll man tun? Leberbiopsie immer dann, wenn erhöhte Leberwerte nicht durch Metastasen erklärt werden können (prospektive) Studien einheitliche Scores