Monika Kellerer Marienhospital Stuttgart Ärztliche Direktorin Zentrum für Innere Medizin I

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1 Wann beginne ich mit der Insulintherapie des Typ-2-Diabetes? Monika Kellerer Marienhospital Stuttgart Ärztliche Direktorin Zentrum für Innere Medizin I

2 Entwicklung des Typ 2 Diabetes: Insulinresistenz & Betazelldysfunktion Relative Funktion (% des Normalen) Diabetes Diagnosestellung 250 Insulinresistenz Prädiabetes Metabolisches Syndrom Insulinsekretion Betazelldysfunktion Beginn des Diabetes Modifiziert nach: Pearson, Powers, Diabetes Educator 2006, 32 (Suppl.): 19S-28S; Kendall & Bergenstal. International Diabetes Center Jahre

3 Für den primären Einsatz von OAD bei Typ-2-Diabetes spricht: Einfache Anwendung bei OAD Keine Hypoglykämiegefahr (Metformin, Pioglitazon, Acarbose, DPP-IV) Keine Gewichtszunahme (Metformin, Acarbose, DPP-IV) BZ-Selbstmessung nicht zwingend erforderlich

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5 Verlauf des Nüchternblutzuckers unter Monotherapie mit unterschiedlichen OAD Glibenclamid Kahn et al., NEJM 2006

6 HbA1c-Zeitverlauf: Vergleich DPP-4-Hemmer Sitagliptin vs. SH Glipizid Seck et al., Int J Clin Pract, 2010, 64:

7 HbA1c-Zeitverlauf: Vergleich Glimepirid vs. Exenatide EUREXA-Studie: Glimepirid vs. Exenatide N = 977 Gallwitz B et al. Lancet 379: , 2012

8 HbA1c-Zeitverlauf: Vergleich Basalinsulin Lantus vs. Exenatide Exenatide 1x wöchentlich (n=173; BL=8,3 %) Insulin glargin QD (n=173; BL=8,3 %) 9 8,5 *p=0,029 Fazit: 8 HbA1c (%) Die durchschnittliche tägliche Insulindosis betrug unter Insulin glargin 31.1 IE nach 26 Wochen und 34.8 IE nach 84 Wochen. 7,5 Kein derzeit verfügbares Antidiabetikum - 1,0 % 7 kann die 6,5 * * * Diabetesprogression * * ** ** * - 1,2 % stoppen Zeit (Wochen) Diamant M et al [Poster]. EASD, Lissabon, September 2011, 778-P BL = Baseline; QD = einmal täglich

9 Was kommt nach Metformin? Network Meta-analysis Comparing Non-Insulin Antihyperglycemic Drugs With PBO as Add-on to Metformin PBO Sulfonylharnstoffe Meglitinide Glitazone AGIs DPP-4 Inhibitoren GLP-1R agonisten Änderung HbA1c (%) HbA1c Ziel erreicht Änderung Körpergewicht (kg) Hypoglykämien Mean Diff. RR Mean Diff. RR ND Phung, O. J. et al JAMA 2010;303:

10 Mittlere HbA1c-Werte im Zeitverlauf in der Origin-Studie IQR (Insulin 11%) (Insulin 80%) IQR The Origin Trial Investigators, NEJM June2 12, 2012

11 Origin Trial: Hypoglykämie und Gewichtsverlauf in 6-7 Jahren Glargine (N=6264) Standard (N=6273) P % /100py % /100py Any Non-severe 1 or more episodes <0.001 Severe 1 or more episodes <0.001 Gewichtsänderung seit Studienbeginn Glargine Standard +1.6 kg -0.5 kg P <0.001 The Origin Trial Investigators, NEJM June2 12, 2012

12 # at Risk G SC Adj. HR 1.02 (0.94, 1.11) Log Rank P = 0.63 Glargine 0.1 Standard Care 0.0 Proportion with events Auftreten der primären Endpunkte: Myokardinfart, Time to Adjudicated Primary Outcome Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod1 - CV Death MI Stroke Years of Follow-up The Origin Trial Investigators, NEJM June2 12, 2012

13 DDP-4 oder Basalinsulin nach Metformin? EASIE: N = 515 Insulin glargin (n=250) oder Sitagliptin (n=265) - 1,13 % - 1,72 % Aschner P et al. Lancet 379: , 2012

14 DDP-4 oder Basalinsulin nach Metformin? Hypoglykämien Sita vs. Glargin: Änderung des Körpergewichts Körpergewicht: Sitagliptin Ins. glargin Gesamt sympt. Nächtl. sympt. Schwer insges. 13% vs. 46% 3% vs. 17% <1% vs. 1% N = 515 Insulin glargin (n=250) oder Sitagliptin (n=265) Aschner P et al. Lancet 379: , 2012

15 Idealer Zeitpunkt für Insulin oder doch eher Inkretinmimetikum? Studiendesign: RCT, 16 Wochen 49 Typ-2-Diabetiker, Diabetesdauer 11 Jahre, Alter 53 Jahre, BMI 34 kg/m2, Ausgangs-HbA1c von 8,1% Insulindosis IE/Tag (NPH, Glargin, Mischinsulin) zusätzlich zu SH und/oder Metformin Randomisierung zur Fortführung der Insulintherapie oder zum Ersatz durch Exenatid (2x5, 2x10 ug) Kriterien für Therapieversagen nach Umstellung auf Exenatid waren: Lange Diabetesdauer(>10Jahre) Höhere Insulindosis (>52 IE) Niedrigerer c-peptidwert (unter 0,8 nmol/l) Davis et al., Diabetes Care 2007, 30:

16 Exenatide 2x täglich in Kombination mit Insulin glargin 8,32% 8,50% Baseline 0-0,2-0,4-0,6-1,04-0,8-1,0-1,6 93,4 kg 0 +0,96-1,0-1,2-1,4 95,4 kg 1, 0 Mittlere Änderung des Körpergewichts (kg) Mittlere Änderung des HbA1c (%) Baseline -1,74 p < 0,001-1,78 p < 0,001-2,0-1,8 Insulin glargin + Exenatide Plazebo n.s. 30 Wochen Effektivere HbA1c-Senkung ohne Anstieg des Hypoglykämierisikos Trotz Insulintherapie relevante Gewichtsabnahme Insulineinsparung (-6,5 U/d; Exenatide 13 U/d vs. Plazebo 20 U/d) Buse JB et al. Ann Intern Med 2011;154(2):

17 Inzidenz von Hypoglykämien (n) Exenatide 2x täglich in Kombination mit Insulin glargin - Hypoglykämien (25%) 35 (29%) 32 (26%) Insulin glargin + Exenatide Plazebo 23 (17%) Leichte Hypoglykämien Nächtliche Hypoglykämien 30 Wochen Buse JB et al. Ann Intern Med 2011;154(2):

18 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM (Diabetologia, 2012) Anfängliche MedikamentenMonotherapie Wirksamkeit( HbA ) Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, körperliche Aktivität Metformin hoch niedriges Risiko neutral/abnahme GI/Laktatazidose niedrig Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines 2. Medikaments 1c Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten ZweiMedikamentenKombination Wirksamkeit( HbA ) 1c Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten Metformin + Sulfonylharnst. + Sulfonylharnst. + or or or Komplexere Insulin-Regime + Thiazolidindion Metformin + DPP-4Hemmer Metformin + GLP-1 RezeptorAgonist Metformin + Insulin (meist Basal ) hoch hoch mittel hoch am höchsten moderates Risiko niedriges Risiko niedriges Risiko niedriges Risiko hohes Risiko Zunahme Zunahme neutral Abnahme Zunahme Hypoglykämie Ödem, anderea selten GI, andereb Hypoglykämie niedrig hoch hoch hoch variabel Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines 3. Medikaments Metformin DreiMedikamentenKombination Metformin TZD DPP-4-I GLP-1-RA Insulin Metformin + Thiazolidindion + or or SU DPP-4-I GLP-1-RA Insulin Metformin + DPP-4 Hemmer + or or SU TZD Insulin Metformin + GLP-1 RezeptorAgonist + or or SU TZD Insulin or Metformin + Insulin (meist Basal ) + or or Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines komplexeren Insulin-Regimnes Insulin (mehrfach tägliche Injektionen) SU TZD DPP-4-I

19 Studie: Retrospektive Kohortenstudie aus Versichertendaten in Quebec (n=69674 mit initial OAD, Alter >66 Jahre) Insulinbeginn bei 9,7 Fälle pro 1000 Patientenbehandlungsjahre (Zeitraum ) Die Wahrscheinlichkeit für den Beginn einer Insulintherapie steigt bei Patienten, die initial einen Sulfonylharnstoff bekamen die bei Internisten oder Endokrinologen/Diabetologen behandelt wurden die initial eine höhere Dosis von OAD benötigten die Glukokortikoide bekamen die BZ-Selbstmessungen durchführten die hospitalisiert wurden die 16 oder mehr Medikamente erhielten

20 Retrospektive Kohortenanalyse aus dem schwedischen RECAP-DM Register Zeitpunkt bis zum Beginn einer Insulintherapie: bei 25% innerhalb von 6 Jahren nach Start mit OAD bei 42% innerhalb von 10 Jahren nach Start mit OAD Start der Insulintherapie korrelierte mit - Alter <65 Jahren (HR=1,24) - Höhe des HbA1c bei Start der OAD (HR 1,20) - Einsatz von mehr als 1 OAD zu Beginn der Therapie (HR= 2,71)

21 Sulfonylharnstoff-Sekundärversagen in UKPDS 53% benötigten nach 6 Jahren Insulin Definition: NBZ>108 mg/dl trotz maximaler SH-Dosis Wright et al., Diabetes Care 2002, 25:

22 Zusammenfassung: Alle maßgeblichen Leitlinien empfehlen bei Typ-2-Diabetes den Beginn einer oralen Therapie mit Metformin (Ausnahme akute Stoffwechselentgleisung initial) Der Typ-2-Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung - d.h. mit der Erkrankungsdauer wird in den meisten Fällen eine Therapieintensivierung erforderlich sein. Gegenwärtig gibt es kein Medikament, das den Verlauf der glykämischen Stoffwechselverschlechterung aufhält und aus diesem Grund bevorzugt einzusetzten wäre. Eine (Basal)insulintherapie wird im Mittel nach 5-10 Jahren Dauer des Typ-2Diabetes erforderlich sein.

23 Fazit: Der Beginn der Insulintherapie ist individuell festzulegen. Parameter können hierbei sein: Güte der Stoffwechseleinstellung, die Behandlungsdauer und -intensität akute Erkrankungen, operative Eingriffe Komorbiditäten wie fortgeschrittene Leber- oder Niereninsuffizienz

24 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! Monika Kellerer Marienhospital Stuttgart Ärztliche Direktorin Zentrum für Innere Medizin I

25 Exenatide 2x täglich in Kombination mit Insulin glargin Buse JB et al. Ann Intern Med 2011;154(2):

26 Monotherapieversagen (NBZ >180 mg/dl) mit Glibenclamid, Metformin und Rosiglitazon Glibenclamid Kahn et al., NEJM 2006

27 HbA1c-Zeitverlauf: Vergleich DPP-4-Hemmer Linagliptin vs. SH Glimepirid Ziel der Studie war ein Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Linagliptin und Glimepirid als Zusatztherapie zu Metformin bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutzucker unter einer Therapie mit einem oder mehreren oralen Antidiabetika1 HbA1c adjustiert nach Medikations-Arm, HbA1c-Ausgangswert und vor Studienbeginn gegebene orale Antidiabetika Referenzen: Modifiziert nach Gallwitz B et al. Lancet 380: , 2012

28 DDP-4 oder Basalinsulin nach Metformin? EASIE: N = 515 Insulin glargin (n=250) oder Sitagliptin (n=265) - 1,13 % - 1,72 % Aschner P et al. Lancet 379: , 2012

29 Effekt einer initialen Insulintherapie bei Erstdiagnose Typ-2-Diabetes 382 neu diagnostiziertetyp-2-diabetiker 137 CSII (Insulinpumpentherapie) 124 ICT intensiv. Insulinth. 121 OAD Gliclacid od. Metformin od beides Therapie für max. 4-5 Wochen bis NBZ< 110 mg/dl und ppbz < 144 mg/dl 4 ausgeschossen da glyk. Ziel nicht erreicht 133 CSII (Insulinpumpentherapie) 6 ausgeschlossen da glyk. Ziel nicht erreicht 118 ICT intensiv. Insulinth. 13 ausgeschlossen, da glyk. Ziel nicht erreicht 7 ausgeschlossen wegen GI-NW 101 OAD Gliclacid od. Metformin od beides Beobachtung über ein Jahr ohne med. Therapie bis primärer Endpunkt (Zeit bis zur erneuten BZ-Entgleisung, NBZ >126 mg/dl oder ppbz >180 mg/dl) erreicht. Weng et. al., Lancet 2008, 371:

30 Prozent Patienten in Remission Effekt einer initialen Insulintherapie bei Erstdiagnose Typ-2-Diabetes CSII ICT 51% 45% OAD 27% Weng et. al., Lancet 2008, 371:

31 Drug Use at Study End Before Stopping Insulin in People without Diabetes Insulin Glargine Standard Care P No Oral Agents (%) < Oral Agents (%) < Oral Agents (%) <0.001 > 3 Oral Agents (%) 3 14 <0.001 Rapid insulin (%) Any Insulin (%) <0.001 <0.001 Metformin (%) Sulfonylurea (%) <0.001 <0.001

32 Für den primären Einsatz von OAD bei Typ-2-Diabetes spricht: Einfache Anwendung bei OAD Keine Hypoglykämiegefahr (Metformin, Glitazone, Acarbose, DPP-IV) Keine Gewichtszunahme (Metformin, Acarbose, DPP-IV) BZ-Selbstmessung nicht zwingend erforderlich OAD hinsichtlich diabetesrelevanter Endpunkte dem Insulin nicht unterlegen

33 HbA1c-Zeitverlauf der Patienten, die die 2-Jahresstudie beendeten 8.5 HbA1c-Wert A1C(%) (%) ,5% 7,1% 7.0 6,9% Zeitraum Time(Wochen) (weeks) Liraglutid 1,81.8 mg mg Liraglutide Liraglutid 1,2 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepirid 8 mg Glimepiride 8 mg Nauck et al., Diabetes Obes Metab 2012

34 Sitagliptintherapie: Stoffwechselkontrolle im Langzeitverlauf Williams-Herman et al., ADA New Orleans 2009

35 Gibt es objektive Parameter für das Versagen der oralen Therapie?

36 Studie: Observationsdaten eines niederländischen Gesundheitszentrums von , n=152 Patienten mit Typ-2-Diabetes 20% wechselten während der Beobachtungszeit auf Insulin Die Wahrscheinlichkeit für den Beginn einer Insulintherapie steigt bei Patienten, mit Diabetesbeginn im jüngeren Alter mit höherem HbA1c-Wert mit vermehrten Komorbiditätsfaktoren (CV-Erkrankungen,

37 Einfluß unterschiedlicher Antidiabetika auf das Sekundärversagen

38 Aktuell in Deutschland zur Verfügung stehende antihyperglykämische Medikamente HbA1c-Senkg. Gewicht Hypoglykämie Applikation oral Metformin SH Glitazone Glinide a-glukosidasehemmer DPP-IV-Hemmer 1-1,5% 1-1,5% 1-1,5% 1-1,5% 0,7% 0,8% neutral Zunahme Zunahme Zunahme neutral neutral nein ja nein ja nein nein Applikation subcutan Insuline GLP-1-Agonisten 1,5-2,5% 1-1,5% Zunahme Abnahme ja nein

39 Genetische Faktoren, die das Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe beeinflussen Genmutation Wirkung SUR-1 Kir6.2 HNF1α TCF7L2 IRS-1 Xu et al., Curr Drug Metab, 2009, 10:643-58

40 Diabetes-Neumanifestationen Basalinsulin-basierte Behandlung vs. Standard-Therapie OR (95%CI) P Glargine (N=737) Standard (N=719) New Diabetes* 0.72 (0.58, 0.91) (24.7) 225 (31.2) After 2nd OGTT 0.80 (0.64, 1.00) (29.7) 248 (34.5) Adjudicated (0.56, 0.86) Uncertain Cases 254 (34.5) 310 (43.1) 0,5 2 1 Favors Insulin Favors Standard Odds Ratio *Predefined New Diabetes Outcome results up to & including first OGTT

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42 Compared to standard glycemic care of Summary of Findings people with early diabetes, IGT &/or IFG using once daily basal insulin glargine to target a FPG < 95 mg/dl (5.3 mmol/l) for a median of 6.2 years... Maintains near-normal glycemic control Has a neutral effect on CV outcomes & on cancers Slows progression of dysglycemia Modestly increases hypoglycemia Modestly increases weight

43 Adherence to Insulin Glargine in 6264 Allocated to Insulin Permanently Stopped During the Trial (%) N stopped drug 19 Reason for Stopping Refusal 90 Hypoglycemia 4 Weight Gain 0.3 Hyperglycemia 0.3 Other 5

44 Drug Use at Study End Insulin Glargine Standard Care P Statin (%) ACE-I/ARB (%) Beta Blocker (%) Antiplatelet (%)

45 Definitions of Hypoglycemia Any Non-severe a) Signs &/or symptoms of hypoglycemia Confirmed Non-severe a) Signs &/or symptoms of hypoglycemia b) Capillary glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) Severe need all 3 of. a) Signs &/or symptoms of hypoglycemia b) Required assistance (unable to help self) c) Spontaneous recovery with carbohydrate/glucagon OR any measured glucose < 36 mg/dl (2 mmol/l)

46 Final CV Risk Factors ConventionaI Units Cholesterol (mg/dl) LDL (mg/dl) HDL (mg/dl) Triglyceride (mg/dl) HR SBP/DBP Insulin Glargine Standard Care P <0.001 < / /

47 Definition des Sekundärversagens: Keine ausreichende glykämische Kontrolle mehr nach initial gutem Ansprechen mit OAD (SH +/- Metformin) für mindestens ein Jahr Nonresponder: NBZ>180 mg/dl Responder: NBZ<140 mg/dl

48 Glucose- und Insulinspiegel nach Testmahlzeit bei OAD-Respondern und -Nonrespondern Nonresponder Responder Kontrollgruppe Responder Nonresponder Kontrollgruppe

49 Charakteristika von OAD-Respondern und -Nonrespondern (unterteilt nach niedriger und höherer Insulinantwort nach Testmahlzeit)

50 Studie: Retrospektive Kohortenstudie aus Schottland, n=1305 Patienten mit Typ-2-Diabetes und OAD, Erhebungszeitraum Beginn einer Insulinbehandlung bei 5,8% pro Behandlungsjahr Die Wahrscheinlichkeit für den Beginn einer Insulintherapie steigt bei Patienten, die jünger sind einen niedrigeren BMI aufweisen einen höheren HbA1c aufweisen

51 Genetische Faktoren, die das Ansprechen auf Glitazone und Acarbose beeinflussen Genmutation Acarbose Glitazon Pro12Ala Adiponectin Bozkurt et al., Mol Diagn Ther, 2007, 11:

52 7-Point Self-Monitored Blood Glucose Profiles Insulin Glargine Exenatide Baseline 14 AM as t 3 -B re ak f Pr e Pr e 3 6 ne r 6 Pr edi n 8 un ch 8 Endpoint Pr el 10 AM 10 Pr edi nn er 12 -L un ch 12 -B re ak f Pr e Heine et al. Baseline Endpoint as t Blood Glucose (mmol/l) 14

53 Der Zeitpunkt für den Beginn einer Insulintherapie hängt ab von folgenden Faktoren: Objektive Faktoren: Insulinsekretionskapazität (Insulin-, Proinsulin- und c-peptidspiegel) Insulinresistenz (niedrige Glucoseverschwinderate und Adiponectinspiegel) Genetische Faktoren (u.a. Ansprechen auf OAD dadurch mitbestimmt) Diabetesdauer Güte der Glucosestoffwechseleinstellung (HbA1c) BMI Art der medikamentösen Vorbehandlung (bei SH früheres OAD-Versagen) und der Zahl der Vorerkrankungen Subjektive und Patienten-abhängige Faktoren: Versorgung bei Spezialisten ja/nein Nahrungsaufnahme/Lebensstilmodifikation Schulung, Wissen und Einsicht des Patienten Neben HbA1c und Blutglucose ist eine weitere Bestimmung von Laborparametern wie Insulin, c-peptid, Proinsulin, Adiponectin u.a. nicht sinnvoll, da bei diesen Parametern eine große Überlappung bei OAD-Respondern und Nichtrespondern besteht und deshalb davon nicht sicher abgeleitet werden kann, ob eine Insulintherapie erforderlich ist.

54 DDG-Leitlinie Pharmakotherapie des Typ 2 Diabetes Diagnose Typ 2 Diabetes Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, Metformin Bei KI / UV für Metformin und HbA1c > 6,5% nach 3 6 Monaten unter nicht pharmakologischer Therapie: Glucosidase Inhibitoren, Glitazone, Repaglinid, SH (alphabetische Listung) HbA1c < 7,5 % OAD Kombinationstherapie bzw. OAD/Exenatid/Kombinationstherapie Metformin / Acarbose Metformin / DPP 4 Inhibitor Metformin / Exenatide Metformin / Glitazone Metformin / SH Metformin / SHA (alphabetische Listung) HbA1c 6,5 % n. 3 6 Mon. HbA1c > 7,5 % OAD / Insulin Kombinationstherapie HbA1c 6,5 % n. 3 6 Mon. OAD (insbes. Metformin) + Basalinsulin andere Option: OAD (insbes. Metformin) + prandiale Insulintherapie HbA1c 6,5 % n. 3 6 Mon. Intensivierung der Insulintherapie ICT CT, falls ICT nicht möglich / nicht indiziert Jeweils Kombination mit Metformin, falls keine KI / UV Weitere Option: Kombination mit Pioglitazon, falls keine KI / UV Weitere Option: CSII, falls Therapieziel mit ICT nicht erreicht wird Matthaei et al., Diabetologie und Stoffwechesel, 2009

55 Sulfonylharnstoffversagen - primär/sekundär Historisch: Frühere Studien zeigten, dass ca % der neumanifestierten Typ-2-Diabetiker initial nicht ausreichend auf SH ansprachen (Primärversagen, gehäuft vorkommend bei NBZ>270mg/dl, AKTiter und LADA-Diabetes) Sekundärversagen tritt nach mindestens 6monatiger erfolgreicher Therapie mit SH auf 1. Patienten-abhängigen Faktoren 2. Krankheitsabhängigen Faktoren 3. Behandlungsabhängigen Faktoren Heute: OAD-Sekundärversagen (keine allgemeingültige Definition): Wenn nach Optimierung des Lebensstils und trotz Differenzialtherapie mit OAD das definierte Stoffwechselziel nach initial gutem Erfolg nicht mehr erreicht wird.

56 Frühzeitigere Kombinationstherapie kann die zielgerichtete Behandlung im Vergleich zur konventionellen Therapie verbessern Veröffentlichter konzeptioneller Ansatz Ernährung OAD und Monotherapie Bewegung OAD Aufdosierung OAD Kombination OAD plus Basalinsulin OAD plus mehrere Insulininjektionen pro Tag HbA1c (%) 10 Mittlerer HbA1c-Wert der Patienten Zeit Dauer des Diabetes Adaptiert übernommen von Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with Typ-2-Diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10): Del Prato S et al., Int J Clin Pract. 2005;59: