Diagnostik und Therapie der venösen Thrombose. Diagnosis and treatment of venous thrombosis. Hämostaseologie 2008; 28:

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1 Schattauer GmbH Diagnostik und Therapie der venösen Thrombose V. Hach-Wunderle Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main Schlüsselwörter Beinvenenthrombose, Risikofaktoren, Antikoagulation Zusammenfassung Für die diagnostische Abklärung einer tiefen Beinvenenthrombose bei ambulanten Patienten empfiehlt es sich, mit der Einstufung in die klinische Wahrscheinlichkeit (KW) sowie mit einem sensitiven D-Dimer-Test zu beginnen. Bei geringer KW und negativem D-Dimer-Test gilt die Thrombose als ausgeschlossen. Alle anderen Konstellationen bedürfen der weiteren Abklärung mittels bildgebender Verfahren. Die Kompressionssonographie steht dabei an erster Stelle. Die Therapie der unkomplizierten Venenthrombose erfolgt vorzugsweise mit niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux. So rasch wie möglich wird parallel dazu die Sekundärprophylaxe mit einem Vitamin-K-Antagonisten eingeleitet. Die Behandlungsdauer richtet sich nach den Expositions- und Dispositionsfaktoren unter sorgfältiger Abwägung des Rezidivrisikos einerseits und des Blutungsrisikos andererseits. Die Gefahr eines postthrombotischen Syndroms lässt sich durch eine sofortige und langfristige Kompressionstherapie reduzieren. Die thromboembolische Krankheit spielt in der gesamten Medizin eine wichtige Rolle. Die übersehene Fehldiagnose bringt den Patienten in eine Risikosituation von Mortalität, akuter Morbidität und langfristigem Leiden. Andererseits belastet die falsche Annahme einer Thrombose den Patienten emotional und verursacht Gefahren und beträchtliche Kosten durch unnötige Behandlung. Deshalb ist der Krankheitskomplex wie kein anderer auch mit forensischen Aspekten belastet. Definition Keywords Deep vein thrombosis, risk factors, anticoagulation Summary In the diagnosis of deep vein thrombosis in ambulatory patients, the recommended initial steps are assessment of clinical probability (CP) and a sensitive D-dimer test. With a low CP and negative D-dimer, thrombosis can be ruled out. All other constellations require further investigation with imaging techniques. Compression ultrasonography is the first-line investigation. Low-molecular weight heparin or fondaparinux is the treatment of choice for uncomplicated venous thrombosis. Secondary prophylaxis with a vitamin K antagonist is introduced in parallel as quickly as possible. The duration of treatment depends on the exposure and predisposing factors, weighing carefully the risk of recurrence on the one hand against the risk of bleeding on the other. The danger of a post thrombotic syndrome is reduced by the immediate begin of a long lasting compression therapy. Diagnosis and treatment of venous thrombosis Hämostaseologie 2008; 28: Bei der venösen Thrombose handelt es sich um einen vollständigen oder teilweisen Verschluss von Leit- und/oder Muskelvenen durch Blutgerinnsel. Am häufigsten sind die Bein- und Beckenvenen, wesentlich seltener die Arm- und Schultervenen sowie die organbezogenen Venen (z. B. Pfortader, Mesenterialvenen, Sinusvenen) betroffen. Medizingeschichtliches Die erste ausführliche Beschreibung der Thrombose und der Lungenembolie trug John Hunter ( ) im Jahre 1784 vor der Londoner Society for the Improvement of Medical and Chirurgical Knowledge vor (31, 42). Er beschrieb eine Entzündung, die sich bei der Sektion teilweise als wandadhärentes Gerinnsel und teilweise als koagulierte Lymphe darstellt. Hunter kannte auch die Lungenembolie als Todesursache bei der Thrombose. Zur Behandlung erfand er einen Kompressionsverband aus Leinen. Im 19. Jahrhundert entwickelte sich die pathologische Anatomie als eigenständiges Fachgebiet. Die intravasale Blutgerinnung ließ sich jetzt als Krankheitsentität abgrenzen. Jean Cruveilhier ( , Pathologe in Paris) führte die Bezeichnung Phlebitis ein und wollte damit auf die entzündliche Ursache der Krankheit hinweisen (14). Er hielt die zentrale Erweichung des Thrombus wie schon Hunter 1793 fälschlicherweise für Eiter, stellte aber bereits fest, dass eine primär eitrige Venenentzündung nicht vorkomme, sondern dass im Anfang immer ein Blutgerinnsel vorhanden sei. Rudolf Virchow ( , Pathologe in Berlin) klärte die morphologischen Verhältnisse am Mikroskop auf und veröffentlichte seine Forschungsergebnisse in der Zehnten Vorlesung am 17. März 1858 unter dem Titel Metastasirende Dyscrasie (81). Auf ihn gehen die Begriffe Thrombus und Thrombose, Embolus und Embolie zurück. Virchow unterschied sieben Formen der Thrombose und äußerte sich auch zur Lokalisation und zur Ursache von Thrombosen (Tab. 1) (80). Schon wenige Jahre später, 1865, beschrieb der französische Internist Armand T. Trousseau ( ) das klinische Bild der Phlegmasia alba dolens und der Lungenembolie ausführlich in seinem Standardwerk Clinique médical de l`hôtel Dieu de Paris (75). Er wies präzise darauf hin, dass Veränderungen in der Zusammensetzung des Blutes by allen Cachexieen, namentlich bei der tuberkulösen und krebsigen, eine entscheidende Rolle spielen. Trousseau war es auch, der die pathologische Zusammensetzung des Blutes als Ursache der Phlegmasia alba erkannte, so dass eine Virchow sche Trias dem Inhalt nach hier erstmalig genannt wird. Ein großer Verdienst von Trousseau besteht darin, dass er durch vergleichende pathologisch-anatomische Untersuchungen die hohe Koinzidenz der Phlegmasie mit der Krebskrankheit festgestellte, was als Trousseau-Syndrom in die

2 377 Venöse Thrombose Literatur eingegangen ist (36). Am häufigsten sah Trousseau die Phlegmasia alba dolens beim Magenkarzinom. Den Begriff Phlebothrombose wandte erstmals Heinrich von Bardeleben ( ) in seinem Lehrbuch der Chirurgie und Operationslehre 1859 an (83). Er hat dabei nicht zwischen den Krankheiten der oberflächlichen und der tiefen Venen im Sinne der jetzt gültigen Lehre unterschieden, kannte jedoch bereits die Vorgänge der Progredienz und der Rekanalisation eines Thrombus recht genau: Obturirende Gerinnsel werden zuweilen in der Art resorbirt, dass sie in der Mitte durchgängig werden und somit einen Canal darstellen, der das obere Stück des Venenrohrs wieder mit dem unteren in Verbindung setzt. Aus gerinnungsphysiologischer Sicht wurde die Pathogenese der Thrombose durch die Entdeckung von Fibrin 1862 durch Alexander Schmidt in Dorpat und die definitive Beschreibung der Blutplättchen 1882 durch Giulio Bizzazaro in Turin aufgeklärt (7, 70). Die mikrozirkulatorischen Untersuchungen von Carl J. Eberth, Professor in Halle, und seines Assistenten Curt Schimmelbusch 1885 vermitteln eine Vorstellung von der Thrombogenese in einer immer noch überzeugenden Weise (19). Die Verlangsamung der Blutströmung im Gefäß führt dazu, dass sich der wandständige Blutplättchenthrombus ausbilden kann. Felix Mendel im Krankenhaus Essen an der Ruhr führte 1909 den Begriff der Thrombophilie ein und meinte damit eine Disposition zur Thrombenbildung ob erworben oder angeboren (53). Aufgrund der Beobachtung an Patienten mit rezidivierenden Thrombosen nahm Mendel entweder einen Mangel an Antithrombinen oder einen Überschuss an Thrombokinasen oder beides gleichzeitig an. Allerdings konnte er sich nicht von der gültigen Infektionstheorie lösen, denn in den weit überwiegenden Fällen von Thrombose wird irgendeine vorausgegangene Infektion als die eigentliche Ursache der Gerinnung festzustellen sein, die zu einer Endothelschädigung geführt hat. Eine erbliche Disposition wurde von Mendel abgelehnt. Tab. 1 Thromboseformen nach Virchow 1856 marantische Thrombose Compressions-Thrombose Dilatations-Thrombose traumatische Thrombose Aderlass-Thrombose Amputations-Thrombose Thrombose der Neugeborenen puerperale Thrombose secundäre Thrombose nach Entzündungen der Gefäßwand Epidemiologie In der Epidemiologie müssen zwei Begriffe beachtet werden: Die Prävalenz gibt die Häufigkeit der abgelaufenen Thrombosen zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer definierten Gesamteinheit wieder. Sie beträgt in einem nicht selektionierten Obduktionsgut 37%, wobei über 70-Jährige dreimal so häufig betroffen sind wie 30- bis 40-Jährige (6). Die Inzidenz gibt Auskunft über die Häufigkeit von neu aufgetretenen Beinund Beckenvenenthrombosen in einem festlegten Zeitraum. Bei der unselektionierten Bevölkerung wurden ein bis zwei Erkrankungen pro 1000 Einwohner und Jahr ermittelt (76). Thrombogenese Die Thrombogenese der Venenthrombose weist verschiedene Aspekte auf, die hinsichtlich des Blutkreislaufs bis in die Mikro zirkulation und bezüglich der Blutgerinnung bis in die molekulare Ebene reichen (10, 33). Nach wie vor stellt die Virchow-Trias eine sehr gute Hypothese dar, wenngleich die pathogenetischen Faktoren (Stase, Gefäßwandschädigung, Hyperkoagulabilität) wesentlich differenzierter zu betrachten sind. Eine Stase allein reicht offensichtlich nicht aus, um die Thrombose zu verursachen. So wird die Unterbindung großer Gefäße (z. B. Vena cava inferior, Vena femoralis superficialis) in der Regel ohne Folgen toleriert. Eine Verlangsamung der Blutströmung gilt aber als wichtiger pathogenetischer Aspekt bei der Immobilisierung infolge Bettlägerigkeit, im Gipsverband oder bei der beengten Sitzhaltung auf Langstreckenflügen. In diesem Sinne wirkt sich auch ein verminderter Rückfluss durch eine komprimierende Raumforderung im venösen Abstrombereich ungünstig aus. Auch die Schädigung der Gefäßwand (z. B. durch lokales Trauma) vermag für sich allein keine fortschreitende Thrombose zu verursachen. Jedoch wirken unzweckmäßige Manipulationen an der Vene bei einer Risikosituation prädestinierend. Entzündungen der Gefäßwand, die Tumorinfiltration oder postthrombotische Vernarbung sind ebenfalls ursächlich von Bedeutung. Eine Hyperkoagulabilität kann durch myeloproliferative Blutkrankheiten und andere Tumorkrankheiten oder unter dem Einfluss von Medikamenten ausgelöst werden. Ein isolierter Mangel an bestimmten Gerinnungs- oder Fibrinolysefaktoren senkt die Inzidenzschwelle für die Thrombusbildung, löst sie aber allein nicht aus. Eine gute theoretische Vorstellung zur individuellen Risikosituation vermittelt das Vogel-Modell (82). Danach kommt es zur Manifestation einer Thrombose, wenn die Summe von Expositions- und Dispositionsfaktoren einen gewissen Schwellenwert überschreitet. Exposition bedeutet ein meist von außen kommendes, relativ kurz dauerndes Ereignis (z. B. Operationstrauma, Fraktur). Die Faktoren der Disposition sind im Gegensatz dazu in der Regel endogener Natur und bestehen über lange Zeit, zuweilen auch lebenslang. Oft gehören Veränderungen in der Zusammensetzung des Blutes oder der Blutgerinnung dazu, es können jedoch auch Schäden der Gefäßwand oder Behinderungen der Blutströmung sein. Thromboserisiken Thrombophilie Bestimmte angeborene und erworbene Defekte der Blutgerinnung und Fibrinolyse können das Thromboserisiko erhöhen (5,

3 378 Hach-Wunderle 32). Eine thrombophile Situation wird heute als Risikofaktor für viele Thrombosen mit verantwortlich gemacht, auch wenn die Krankheit nach Operationen, Unfällen, Schwangerschaften oder bei anderen typischen Anlässen auftritt. Eine individuelle Vorhersage ist jedoch nicht möglich. Nicht jeder Mensch muss sich auf eine erhöhte Thrombosegefährdung untersuchen lassen, das gebietet allein schon das Kosten-/ Nutzenverhältnis. Es gibt aber Anhaltspunkte für die Empfehlung. Der Verdacht auf eine Thrombophilie ergibt sich vor allem, wenn thromboembolische Krankheiten abnorm früh (vor dem 45. Lebensjahr), abnorm leicht (Spontanthrombosen), abnorm häufig (Rezidivthrombosen) oder an abnormer Stelle (Organvenen - thrombosen) vorkommen. Davon können der einzelne Patient sporadisch zuweilen schon im Säuglingsalter oder mehrere Mitglieder einer Familie betroffen sein. Auffällig und wegweisend sind auch die Manifestation einer Thrombose während einer effektiven Antikoagulation sowie eine Neigung zu Aborten in der Vorgeschichte. Die Diagnose des Hämostasedefekts wird in spezialisierten Laboratorien gestellt. Entweder erfolgt die Blutentnahme dazu vor dem Beginn der Antikoagulation oder üblicherweise vier Wochen nach ihrer Beendigung. Anschließend wird dem Patienten eine individuelle hämostaseologische Beratung angeboten. Dabei kommt es auf die Einschätzungen der Risiken im täglichen Leben und die Möglichkeiten der Thromboseprophylaxe an. Frauen müssen über die besondere Situation in der Schwangerschaft und bei Hormonbehandlungen informiert werden. Wichtig sind die Ausstellung eines Notfallpasses und ggf. die Überprüfung der nächsten Verwandten. Der Umfang des Untersuchungsprogramms wird kontrovers beurteilt. Zu den anerkannten Risikofaktoren gehören: Mutationen im Faktor-V- (z. B. V : Q506) und im Prothrombin-Gen (G20210A), Mangel an Gerinnungsinhibitoren (Antithrombin, Protein C und Protein S) sowie erhöhte Titer für Antiphospholipid-Antikörper (Lupusantikoagulans, Anti - kardiolipin-antikörper, β2-glykoprotein-i-antikörper). Die Bedeutung einer Hyperhomozysteinämie wird kontrovers beurteilt. Nach einer Metaanalyse (15) gilt sie als Risikofaktor für arterielle und venöse Thrombosen und in einer prospektiven Studie wurde ein erhöhtes Rezidivrisiko nach Absetzen der gerinnungshemmenden Therapie nachgewiesen (21). Für die persistierende Erhöhung von Faktor VIII (39, 48) sowie von D-Dimeren (20, 24, 60) wurde ein erhöhtes Risiko einer erneuten Thrombose nach Beendigung der Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten nachgewiesen. Eine nachgewiesene thrombophile Hämo stasestörung beeinflusst die Behandlung einer akuten Venenthrombose nicht, möglicherweise aber die Dauer und im Einzelfall auch die Intensität der Antikoagulation (55). Außerdem können sich Konsequenzen in Bezug auf eine medikamentöse Thromboseprophylaxe in künftigen Risikosituationen ergeben. Tumorkrankheit Maligne Tumoren erhöhen das Thromboserisiko infolge prokoagulatorischer Effekte von Tumorzellen sowie der Applikation von Chemotherapeutika. Beim Pankreaskarzinom sowie beim Bronchialkarzinom wird die Thromboseinzidenz auf 25 30% geschätzt. In umgekehrter Weise besteht bei einer Venenthrombose ohne erkennbare Ursache innerhalb des auf das Ereignis folgenden Jahres ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer malignen Tumorkrankheit. Das lässt eine Tumorsuche bei unbekannter Ursache einer Thrombose sinnvoll erscheinen. Bei eingehender Abklärung gelingt es, nahezu alle dieser so genannten okkulten Malignome zu diagnostizieren. Bei mehr als der Hälfte der Patienten liegen dabei lokale, kurativ behandelbare Tumorstadien vor (56). Eine zweifelsfreie Reduktion der Mortalität durch ein bestimmtes Ausmaß der Tumorsuche ist aber nicht belegt. Daher ist der Umfang des grundsätzlich zu empfehlenden Untersuchungsprogramms nicht verbindlich festzulegen. Das folgende Untersuchungsprogramm besitzt nur Empfehlungscharakter (17, 50, 56): gezielte Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung, Basislabor, Aktualisierung des geschlechts- und altersspezifischen gesetzlichen Krebsfrüherkennungsprogramms, Röntgen-Thorax, abdominelle Sonographie, Test auf okkultes Blut im Stuhl. Venenthrombose Morphologische Aspekte Mittels bildgebender Diagnostik (Duplexsonographie, Phlebographie) lassen sich verschiedene Verlaufsformen der Venenthrombose differenzieren (29, 30). Daraus ergeben sich mitunter Rückschlüsse auf eine zugrunde liegende Krankheit und eine spezielle Therapieempfehlung der Thrombose. Die relative Häufigkeit wechselt je nach Patientenkollektiv. Die aszendierende Thrombose kommt mit 85 rel% am häufigsten vor. Sie beginnt in der Regel in der kruralen oder popliteofemoralen Strombahn, weist ein nach proximal gerichtetes May-Kuppelzeichen auf und wird meistens konservativ behandelt. Die deszendierende Verlaufsform kommt in 10 rel% der Fälle vor, oftmals infolge eines intra- oder extravasalen Abflusshindernisses in der iliofemoralen Strombahn. Als häufigste Ursache für die intravasale Obturation gilt der Beckenvenensporn. Ein Gefäßverschluss durch Druck von außen führt zum extravasalen venösen Kompressionssyndrom. Diese Krankheitsbilder haben die verschiedensten Ursachen und sind in allen Etagen der unteren Extremität und des retroperitonealen Raums zu beobachten. Als pathognomonisches Merkmal gilt das Hach-Stalaktitenzeichen in der Phlebographie. Im Gegensatz zur aszendierenden Thrombose ist der Thrombusschwanz nach distal gerichtet. Diese Verlaufsform der Thrombose erfordert in bestimmten Fällen die operative Gefäßrekonstruktion.

4 379 Venöse Thrombose Seltener sind in 5 rel% der Fälle polytope Thrombosen: Winzige Thromben sind dabei in den Klappentaschen verschiedener Gefäßregionen simultan nachweisbar. Diese Verlaufsform ist für schwere Gerinnungsstörungen typisch, wie sie sich beispielsweise beim metastasierenden Malignom finden. Die kleinen Thromben können bei der Phlebographie überall am Bein gefunden werden, der sonographischen Diagnostik entgehen sie aber leicht. Die Behandlung richtet sich nach der Grundkrankheit. Transfaszial progredierende Thrombosen machen 1 rel% der Fälle aus; sie entsprechen dem Einwachsen eines Thrombus aus einer oberflächlichen in eine tiefe Vene. Sofern es sich dabei um eine Varikophlebitis der Vena saphena magna oder parva handelt, erscheint das operative Entfernen der Krampfader angezeigt (28). Damit lässt sich die Dauer der Antikoagulation verkürzen. Diagnostik Klinische Diagnostik Bei einem ambulanten, mobilen Patienten mit Venenthrombose stehen die Schwellungsneigung und ein Spannungsgefühl bis hin zum heftigen Berstungsschmerz an Fuß und Wade im Vordergrund. In der Reihenfolge der Häufigkeit sind die Symptome Ödem, Schmerz und Zyanose nachweisbar. Unter den Bedingungen der Bettruhe verursacht die Beinvenenthrombose meistens überhaupt keine Beschwerden. Die Beckenvenenthrombose geht manchmal mit ziehenden Schmerzen in der Lumbalregion einher, die zunächst an eine Nierenerkrankung denken lassen. Es wurde eine Reihe von Druck- und Dehnungsschmerzzeichen (z. B. Homans, Payr, Sigg, Pratt, Ducuing, Bisgaard) angegeben, die am ambulanten Patienten eine Sensitivität zwischen 30 und 95%, jedoch nur eine geringe Spezifität aufweisen. Beim immobilisierten Patienten sinkt die Treffsicherheit auf <30% (59). An die Stelle der ungezielten klinischen Diagnostik ist heutzutage die so genannte Tab. 2 Klinische Wahrscheinlichkeit einer tiefen Venenthrombose (TVT) nach Wells (84) aus (17) klinische Charakteristik Score aktive Krebserkrankung 1,0 Lähmung oder kürzliche Immobilisation 1,0 der Beine Bettruhe (>3 Tage) 1,0 große Chirurgie (<12 Wochen) Schmerz / Verhärtung entlang der 1,0 tiefen Venen Schwellung ganzes Bein 1,0 Unterschenkelschwellung >3 cm 1,0 gegenüber Gegenseite eindrückbares Ödem am sympto - 1,0 matischen Bein Kollateralvenen 1,0 früher dokumentierte TVT 1,0 alternative Diagnose mindestens -2,0 ebenso wahrscheinlich wie TVT TVT-Wahrscheinlichkeit Score hoch 2,0 nicht hoch <2,0 klinische Wahrscheinlichkeit gerückt. Diese basiert auf einer strukturierten Anamnese und Befunderhebung. Daraus ergibt sich eine Graduierung für die Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose. Gut evaluiert ist der klinische Score nach Wells (Tab. 2) (84). D-Dimer-Test D-Dimere entstehen als Endprodukte bei der Proteolyse von Fibrin, das durch Faktor XIII quervernetzt ist. Sie sind sowohl bei der Bildung wie auch bei der Auflösung von Fibrinkomplexen nachweisbar. Allerdings sind sie unspezifisch für venöse Thromboembolien. Auch bei nicht thrombotischen Krankheiten und Situationen (z. B. Operation, Blutung, Trauma, Tumorkrankheit, Entzündungsreaktion, Schwangerschaft) werden erhöhte D-Dimer-Konzentrationen nachgewiesen. Daraus resultiert die geringe Spezifität. Das Verfahren eignet sich demnach weniger für den Nachweis, als aufgrund der hohen Sensitivität und des damit verbundenen hohen negativen prädiktiven Werts für den Ausschluss der Krankheit (73). Die routinemäßige Anwendung der D-Dimer-Testung bei hospitalisierten Patienten ist derzeit nicht empfehlenswert. Krankheitsassoziierte Begleitumstände gehen mit einer hohen Rate an falsch-positiven Befunden einher, die eine kostenträchtige weiterführende Thrombosediagnostik anregen würde. Bei ambulanten Patienten mit Verdacht auf Venenthrombose stellt die Untersuchung hingegen einen wichtigen, wenig aufwändigen Schritt der initialen Diagnostik dar. Noch nicht eindeutig evaluiert, jedoch von großer klinischer Bedeutung, ist die Aussagekraft des Tests im Hinblick auf die Erkennung einer Rezidivthrombose: Einzelne Studien deuten ein erhöhtes Risiko für eine erneute Thrombose bei persistierend erhöhten D-Dimer-Werten an (20, 24, 60). Es ist zu berücksichtigen, dass kommerzielle D-Dimer-Tests eine unterschiedliche Treffsicherheit haben. Da es keinen internationalen Standard gibt, sind die Ergebnisse verschiedener Tests nicht direkt vergleichbar. Dementsprechend werden testspezifische Cut-off-Werte verwendet, die in prospektiven Studien validiert sein sollten. Die Sensitivität liegt bei ELISA-Tests und latexverstärkten photometrischen Immunoassays zwischen 94 und 100%. Sie ist bei manuellen Latex-Agglutinationstests deutlich geringer, dabei relativ am höchsten bei einer Variante, dem SimpliRed-Test (16). Kompressions- und Duplexsonographie Die Ultraschalluntersuchungen gelten bei der Abklärung eines Thromboseverdachts als Methoden der ersten Wahl (17). Voraussetzungen sind hoch auflösende Geräte der aktuellen Generation und angemessene Erfahrung des Untersuchers. Trotzdem müssen Einschränkungen der Aussagekraft hingenommen werden. Bei adipösen Patienten und bei starken Ödemen lassen sich bestimmte Gefäßregionen im Becken, über dem Adduktorenkanal und am Unterschenkel nur unsicher beurteilen. Die speziellen Verlaufsformen der Thrombose, die z. T. auf phlebographischen Kriterien

5 380 Hach-Wunderle eine hohe Treffsicherheit in der Diagnostik einer proximalen Bein- und Beckenvenenthrombose auf. Von Vorteil ist die gleichzeitige Darstellung pathologischer Raumforderungen in unmittelbarer Nähe der Gefäße sowie bei der CT die gleichzeitige Erfassung von Lungenembolien (44, 45). Abb. 1 Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Venenthrombose aus (17) KW: klinische Wahrscheinlichkeit; KUS: Kompressionssonographie der Beinvenen beruhen, sind nicht vollständig nachzuvollziehen. Dagegen zeigen sich wichtige Hinweise in der Differenzialdiagnostik. Die Baker-Zyste, der Muskelfaserriss, Aneurysmen oder Tumoren werden auf den ersten Blick erkannt. Eine normale Extremitätenvene lässt sich durch den Andruck der Ultraschallsonde völlig komprimieren. Die fehlende Komprimierbarkeit der Vene im Querschnitt gilt als wichtigstes Symptom einer Thrombose. Sensitivität und Spezifität der Kompressionssonographie betragen bei proximaler Thrombose (popliteale und femorale Strombahn) zwischen 95 und 100% (17, 30). Bei der distalen Thrombose (Unterschenkelvenen) können unter optimalen Voraussetzungen ähnlich gute Ergebnisse erzielt werden. Auf die Beckenvenen ist der Kompressionstest naturgemäß nicht anwendbar. Hier ist die farbkodierte Duplexsonographie diagnostisch hilfreich. Bei symptomatischen Patienten mit Verdacht auf Thrombose ergab sich nach Ausschluss der Krankheit durch eine komplette Kompressionssonographie mit Beschallung der proximalen und der distalen Venen eine Thromboseinzidenz <0,5% innerhalb der folgenden drei Monate (23, 68). In einer anderen Studie erwies sich die Wiederholung einer limitierten Kompressionssonographie nur der proximalen Venen 7 Tage nach primär negativem Untersuchungsergebnis als ausreichend sicher mit einer Thromboseinzidenz unter 1,0% (13). Phlebographie Es darf vorausgesetzt werden, dass die Diagnose der tiefen Bein- und Beckenvenenthrombose durch die Sonographie mit hoher Sicherheit diagnostiziert bzw. ausgeschlossen wird. Die Phlebographie kommt vor allem bei unklaren Fällen zur Anwendung. An das Untersuchungsverfahren wird dann der Anspruch erhoben, detaillierte Informationen zu liefern, die für bestimmte therapeutische und prognostische Entscheidungen relevant sind. Wirklich eindeutige Ergebnisse liefert die Phlebographie aber nur bei standardisierter Technik und die spezifischen Vorteile lassen sich nur bei guter Qualität der Aufnahmen herausarbeiten. Dann aber lassen sich kleinste Gerinnsel in den Klappentaschen abbilden, die Wadenmuskelvenen routinemäßig beurteilen und Kollateralkreisläufe in ihrer Gesamtheit darstellen (29). Letztlich ermöglicht die Untersuchung eine umfassende Dokumentation des gesamten Venensystems. Eine negative Phlebographie schließt unter den genannten Voraussetzungen mit hoher Sicherheit eine venöse Thrombose aus (40). MR- und CT-Phlebographie Der Stellenwert von Magnetresonanz(MR)- und Computer(CT)-Phlebographie in der Thrombosediagnostik ist wegen ihrer begrenzten Anwendung noch nicht eindeutig geklärt. Beide Schnittbildverfahren weisen im Vergleich zu Sono- und Phlebographie Diagnostischer Algorithmus In einem diagnostischen Algorithmus werden die genannten Untersuchungsmethoden bei symptomatischen Patienten mit Verdacht auf eine Venenthrombose in einer bestimmten Reihenfolge eingebunden. Der Algorithmus gilt dann als ausreichend sicher, wenn nach initialem Ausschluss der Krankheit innerhalb der folgenden drei Monate weniger als 3% Thrombosen (oberes 95%-Vertrauensintervall) in validen Studien nachgewiesen wurden. Weiterhin sind Patientenkomfort, Kosteneffektivität und lokale Verfügbarkeit zu berücksichtigen. In der deutschen interdisziplinären S2-Leitlinie (17) wird die folgende Vorgehensweise für den ambulanten Patienten mit einem ersten Verdacht auf Venenthrombose empfohlen (Abb. 1): Die Diagnostik beginnt mit der Erfassung der klinischen Wahrscheinlichkeit (KW). Wird diese als nicht hoch eingestuft, erfolgt die Bestimmung der D-Dimere: Bei negativem Befund gilt die Thrombose als ausgeschlossen, eine Antikoagulation erfolgt nicht. Bei hoher KW sollte von vornherein, bei nicht hoher KW und positivem D-Dimer-Test im nächsten Schritt die Kompressionssonographie erfolgen: Bei negativem Befund gilt die Thrombose als ausgeschlossen und bei positivem Befund folgt die sofortige Therapie. Bei unklarem Ergebnis wird zur definitiven Abklärung die Phlebographie eingesetzt. Diese Vorgehensweise hat sich nach Studienlage als sicher erwiesen (72, 84). Zur Abklärung eines Thromboseverdachts in der Schwangerschaft sowie eines Thromboserezidivs wurde bisher kein diagnostischer Algorithmus evaluiert. Hier ist ein individuelles Vorgehen erforderlich (17).

6 381 Venöse Thrombose Therapie Das akute Krankheitsstadium einer Thrombose dauert drei bis vier Wochen, dann ist der kontinuierliche Übergang in das postthrombotische Frühsyndrom anzunehmen. Bezüglich der Therapie wird die akute Phase in drei Abschnitte unterteilt. Der initiale Abschnitt dauert von der Diagnose bis zur Festlegung der weiteren Strategie höchstens einige Stunden. Die therapeutische Phase bedeutet die Zeit der strengen Antikoagulation, Thrombektomie oder Thrombolyse. Sie hat im Wesentlichen die Verhütung der Lungenembolie und der Progredienz der Thrombose zum Ziel, in einzelnen Fällen auch die Entfernung der Thromben. Diese Phase dauert fünf bis sieben Tage. Zuletzt stellt die sekundäre Prävention bereits den Übergang zum postthrombotischen Frühsyndrom dar. Hier steht die Verhütung der Rezidivthrombose und langfristig des postthrombotischen Syndroms durch Antikoagulation und Kompressionstherapie im Vordergrund. Die Behandlung dauert Wochen bis Monate, mitunter auch lebenslang. Bei allen Behandlungsoptionen haben die Antikoagulanzien, vor allem niedermolekulare Heparine (NMH), das Pentasacharid Fondaparinux und Vitamin-K-Antagonisten, eine vorherrschende Bedeutung erlangt. Nutzen und Gefahren der Antikoagulation müssen in jeder Phase sorgfältig abgewogen werden. Diese Überlegungen sollten auch dem Patienten vermittelt werden. Das Outcome der primär konservativen Behandlung mit gerinnungshemmenden Medikamenten ist gegenüber den positiven und negativen Aussichten anderer Therapiemöglichkeiten abzuwägen. Etablierte Antikoagulation bei akuter Venenthrombose Sobald die Diagnose der akuten Venenthrombose feststeht, ist eine sofortige und suffiziente Antikoagulation erforderlich (41). Es ist empfehlenswert, damit bereits zu beginnen, wenn ein begründeter Verdacht besteht, denn jede Zeitverzögerung birgt die Gefahr der Thromboseprogredienz und der Embolisierung in die Lungenarterien. Eine sofortige Gerinnungshemmung ist mit Heparinen sowie mit dem Penta - sacharid Fondaparinux möglich. Für die Behandlung der Venenthrombose sind unfraktionierte (UF) mit einem Molekulargewicht von 3000 bis (im Mittel ) Dalton und niedermolekulare (NM) Heparine mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 7000 Dalton zugelassen. Heparin agiert als Kofaktor von Antithrombin. Der Heparin-Antithrombin-Komplex wirkt sowohl auf Thrombin als auch auf Faktor Xa und setzt deren gerinnungsfördernde Wirkung außer Kraft. In zahlreichen randomisierten, kontrollierten Studien zeigte sich, dass NM-Heparine mindestens genauso sicher und effektiv sind wie UF-Heparine (18, 77). NM-Heparine sind einfacher in der Anwendung. Sie werden ohne Bolusinjektion ein- oder zweimal pro Tag in körpergewichtsadaptierter Dosis subkutan verabreicht. Laborkontrollen mit einem Anti-Xa-Test sind nur im Ausnahmefall (abnormes Körpergewicht, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft) erforderlich. Bei einmaliger Applikation wird ein Zielbereich von 0,6 1,3 IE/mL und bei zweimaliger Applikation von 0,4 0,8 IE/ ml jeweils 3 bis 4 Stunden nach subkutaner Verabreichung angestrebt. Sicherheitshalber sollten die Angaben des Herstellers beachtet werden. UF-Heparine benötigen eine Bolus - injektion. Die Therapie wird dann körpergewichtsadaptiert subkutan oder intravenös fortgeführt. Laborkontrollen mittels aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aptt) sind obligat. Es wird eine Verlängerung des Ausgangswerts auf das 1,5- bis 2,5fache angestrebt. Die Qualität der laborchemisch nachweisbaren Gerinnungshemmung mit UF-Heparinen ist der mit NM- Heparinen unterlegen (57). Das Pentasaccharid Fondaparinux bewirkt antithrombinvermittelt eine sehr spezifische Hemmung von Faktor Xa und wird (im Gegensatz zu Heparinen und Heparinoiden) synthetisch hergestellt. In einer großen randomisierten kontrollierten Studie bei mehr als 2000 Patienten mit akuter Venenthrombose zeigte Fondaparinux in einer einmaligen fixen Dosis subkutan verabreicht eine dem NM-Heparin Enoxaparin gleichwertige Sicherheit und Effektivität (12). Bei der Behandlung mit Heparinen und Fondaparinux sind neben den allgemeinen Risiken einer antithrombotischen Therapie auch spezielle Kontraindikationen zu beachten. Potenziell lebensgefährlich ist die heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II), wenn die dabei entstehenden Thrombozytenaggregate zu venösen und/oder arteriellen Thrombosen führen. Da eine Assoziation zur Molekülgröße besteht, tritt das Krankheitsbild unter NM- Heparin wesentlich seltener als unter UF- Heparin auf und ist unter Fondaparinux eine Rarität. Die Häufigkeit variiert darüber hinaus in den unterschiedlichen Patientenkollektiven (seltener bei internistischen als bei chirurgischen Patienten) (26). Bei einer kurzen Behandlungsdauer von fünf Tagen ohne Vorbehandlung mit Heparin in der Anamnese ist keine Thrombozytenkontrolle erforderlich. Bei einer langfristigen Therapie mit Heparinen nicht aber mit Fondaparinux wird zu regelmäßigen Kontrollen in den ersten drei Wochen geraten, z. B. zweimal wöchentlich (3). Der Verdacht auf eine HIT II ist bei einem Abfall der Thrombozytenzahl um ca. 50% des Ausgangswerts gegeben. Heparin ist dann unverzüglich abzusetzen und durch ein anderes Antikoagulans (Lepirudin, Argatroban, Bivalirudin, Danaparoid) zu ersetzen (2). Die genannten Antikoagulanzien werden vorwiegend renal ausgeschieden. Die Kumulation bei Niereninsuffizienz zeigt eine Abhängigkeit vom Molekulargewicht der Substanz (je kleiner das Molekül umso höher die Kumulationsgefahr). Sie ist demnach relativ hoch beim Pentasacharid Fonda parinux und relativ gering bei UF-Heparin und zeigt deutliche Unterschiede bei den einzelnen NM-Heparinen. Alternative Antikoagulation bei akuter Venenthrombose Thrombolyse und Thrombektomie Thrombusbeseitigende Maßnahmen werden mit dem Ziel eingesetzt, eine postthrombotische Schädigung des Venensystems zu vermeiden. Große randomisierte

7 382 Hach-Wunderle erste Thrombo embolie bei transientem Risikofaktor (z. B. Operation Trauma) idiopathischer Genese rezidivierende Thromboembolien (2 oder mehrere) Studien, die den Nutzen einer invasiven Behandlung im Vergleich zur alleinigen Antikoagulation belegen, liegen nicht vor. Die Maßnahmen kommen ggf. für relativ junge Patienten mit einer sehr ausgedehnten, weniger als eine Woche alten Thrombose unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko in Betracht. Die Thrombolyse geht mit einer beträchtlichen therapiebedingten Morbidität und Mortalität einher (17, 74). Vor dem Hintergrund einer relativ geringen Erfolgsrate ist ihr Einsatz deshalb kritisch zu bewerten. So zeigte eine Follow-up-Studie (22), dass auch nach vollständiger oder partieller Thrombolyse einer Ileofemoralvenenthrombose die postthrombotische Krankheit mit 33,3% (n = 33/100) fast genauso häufig auftrat wie ohne oder bei erfolgloser Lyse (n = 29/123). Das spricht einerseits für die außerordentliche Gefahr der Ileofemoralvenenthrombose hinsichtlich des Spätschadens und andererseits für die geringe Effektivität der Thrombolyse bezüglich dessen Verhütung. Eine Thrombektomie ist nach dem heutigen Stand nur in besonderen Situationen zu erwägen (27), z. B. bei einer deszendierenden Verlaufsform der Thrombose mit gleichzeitiger chirurgischer Beseitigung des venösen Kompressionshindernisses, einer Phlebitis der Vena saphena magna oder parva mit einem in die tiefe Vene einwachsenden Thrombus, der seltenen Phlegmasia coerulea dolens mit drohender Gangrän der Extremität (62). leichter Thrombophilie (z. B. heterozygoter Faktor-Voder Prothrombin-Mutation) kombinierter Thrombophilie (z. B. heterozygoter Faktor-Vund Prothrombin-Mutation) schwerer Thrombophilie (z. B. Antiphospholipid-Syndrom) aktiver Krebserkrankung 3 Monate 6 12 Monate (evtl. unbegrenzt) 6 12 Monate 12 Monate (evtl. unbegrenzt) 12 Monate (evtl. unbegrenzt) zeitlich unbegrenzt zeitlich unbegrenzt Tab. 3 Dauer der Sekundär - prophylaxe mit Vitamin - -K-Antagonisten nach venöser Thromboembolie (TVT, LE) in Abhängigkeit vom Risikoprofil; modifiziert nach Büller (11) aus (34) Ein flottierender Thrombus stellt per se keine Operationsindikation dar. Etablierte sekundäre Prävention mit VKA Sofern keine invasiven diagnostischen oder therapeutischen Verfahren geplant sind, wird die Sekundärprophylaxe mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) unmittelbar nach Sicherung der Venenthrombose eingeleitet. Die begleitende Antikoagulation mit Heparin oder Fondaparinux in körpergewichtsadaptierter bzw. therapeutischer Dosierung ist wichtiger Bestandteil des Behandlungskonzepts (8). Sie wird bis zwei oder drei Tage nach Erreichen des Zielwerts einer INR (International Normalized Ratio) von 2,0 fortgeführt. In Deutschland wird als VKA meist Phenprocoumon eingesetzt (HWZ h), während in den angloamerikanischen Ländern vorwiegend Warfarin (HWZ h) zur Anwendung kommt. Der therapeutische Zielbereich der INR liegt in der Regel zwischen 2,0 und 3,0 (38). Das Blutungsrisiko unter VKA hängt ab vor allem von individuellen Begleitkrankheiten und -faktoren, Dauer und Intensität der Therapie sowie Begleitmedikation. In randomisierten Studien lag die Inzidenz von großen Blutungen bei einer INR von 2,0 bis 3,0 innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate bei 1% (52). Bei längerfristiger Behandlungsdauer ergibt sich eine jährliche Inzidenz für tödliche Blutungen von 0,2 0,6%, für große Blutungen von 2 3% und für leichtere Blutungen von 5 15% (1). Sofern die ersten drei bis sechs Monate ohne Blutungskomplikationen überstanden wurden, reduziert sich die jährliche Inzidenz an schweren Blutungen auf 0,5% (65) bzw. 1% (1). Die Dauer einer Antikoagulation sollte das individuelle Risiko des Patienten für Blutungen und für Rezidive berücksichtigen. Bezüglich des Rezidivrisikos sind vor allem die Genese der Venenthrombose (idiopathisch oder sekundär), persistierende Risikofaktoren (Malignom oder bestimmte thrombophile Defekte) und die Anzahl abgelaufener Thrombosen (Erstereignis oder Rezidiv) zu beachten (Tab. 3) (11, 37, 43, 63, 79). In den gültigen ACCP-Richtlinien (11) wird bei erster proximaler oder distaler Thrombose und transientem Risikofaktor eine VKA-Behandlungsdauer von mindestens drei Monaten, idiopathischer Genese oder einzelnem leichten Thrombophiliedefekt von mindestens 6 bis 12 Monaten sowie kombiniertem Thrombophiliedefekt oder Antiphospholipid-Syndrom von mindestens 12 Monaten empfohlen. Bei rezidivierender Thrombose und aktiver Tumorkrankheit gilt eine zeitlich unbegrenzte Therapiedauer. Außerdem ist zu berücksichtigen, dass Patienten mit postthrombotischen Residuen in der Venenstrombahn ein zwei- bis dreifach höheres Rezidivrisiko haben als Patienten ohne Residuen (64, 66). Persistierend erhöhte D-Dimere nach Beendigung einer mindestens dreimonatigen oralen Antikoagulation nach einer ersten Thrombose bedingen innerhalb der folgenden zwei Jahre ein erhöhtes Risiko einer erneuten Thrombosierung (20, 60). Die Intensität einer Antikoagulation mit VKA liegt standardmäßig bei einer INR von 2,0 bis 3,0. Diese Einstellung erwies sich in der ELATE-Studie (46) als effektiver bezüglich der Verhütung von Rezidivthrombosen gegenüber der Einstellung auf eine geringere Intensität mit einer INR von 1,5 bis 1,9 (0,7% vs. 1,9% pro Jahr). Allerdings wurden mit dem niedrigen Dosisregime einer INR von 1,5 bis 1,9 in der PREVENT-

8 383 Venöse Thrombose Studie (67) signifikant mehr Rezidivthrombosen vermieden als unter einer Plazebomedikation (2,6% vs. 7,2% pro Jahr). Über die relative Blutungshäufigkeit lassen sich aus den Studien keine eindeutigen Schlussfolgerungen ziehen. Als seltene, aber schwerwiegende Komplikation der VKA-Behandlung gilt die Cumarin-Nekrose. Diese akute mikrovaskuläre Durchblutungsstörung tritt meist in den ersten fünf Behandlungstagen auf und zwar vorwiegend im Bereich von Mammae, Bauchdecken, Gesäß oder Oberschenkel. Wahrscheinlich besteht ein Zusammenhang mit einem Mangel an Protein C, das infolge seiner kurzen Halbwertszeit zu Beginn der Behandlung sehr rasch abfällt und zu einer Hyperkoagulabilität führt. Durch eine niedrige Startdosis von Phenprocoumon wird das Risiko der Nekrose möglicherweise verringert; jedenfalls ist eine problemlose Wiedereinstellung auf Phenprocoumon mit sehr geringen täglichen Dosen möglich (35). VKA sind plazentagängig und sollten wegen der Gefahr einer Embryopathie im ersten Trimenon sowie einer Hepathopathie beim Föten im dritten Trimenon nach Möglichkeit in der Gravidität nicht gegeben werden. In der Stillperiode kann Warfarin problemlos eingesetzt werden, ggf. unter Vitamin-K-Prophylaxe des Säuglings (17). Alternative medikamentöse sekundäre Prävention Bei Kontraindikationen gegen eine orale Antikoagulation, insbesondere bei hohem Blutungsrisiko (z. B. bei akuten zerebralen Ereignissen), beim Auftreten schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen (z. B. retroperitoneale Blutung) oder zwischenzeitlich aufgetretenen Gegenanzeigen (z. B. gastrointestinales Ulkus) ist eine alternative Antikoagulation zu erwägen. UF-Heparin scheint aufgrund der kurzen Halbwertszeit, der variablen Bioverfügbarkeit bei subkutaner Gabe und der inkonsistenten Dosis/Wirkungsbeziehung für eine langfristige Therapie ungeeignet (37). Verschiedene NM-Heparine wurden seit 1994 für diese Indikation getestet und zwar in prophylaktischer, halb- und voll-therapeutischer Dosierung. Die Studien wurden in einem Cochrane-Review (78) zusammengefasst: Die Therapie mit NM-Heparinen erwies sich dabei als mindestens so effektiv wie VKA bei einer geringeren Blutungsrate. Die Heterogenität der Studien lässt allerdings keine eindeutige Therapieempfehlung zu. Tumorpatienten mit Venenthrombose haben ein besonders hohes Risiko für Blutungen und Rezidivthrombosen. Im Vergleich mit VKA ergaben sich mit dem NM- Heparin Dalteparin in der CLOT-Studie (49) deutlich geringere Rezidivraten (9% vs. 17% in 6 Monaten) ohne Anstieg des Blutungsrisikos und der Mortalität. Die Dosierung von Dalteparin wurde dabei über vier Wochen voll-therapeutisch und in den folgenden folgenden Monaten ¾-therapeutisch gewählt. Auch andere NM-Heparine erwiesen sich bei dieser Indikation gegenüber VKA als effektiv und sicher (54, 58). Allerdings genügen die Daten noch nicht für eine generelle Empfehlung einer langfristigen Antikoagulation der Venenthrombose mit NM-Heparinen bei Tumorpatienten, auch unter Berücksichtigung der höheren Kosten. Neue Antikoagulanzien fokussieren auf die Akut- und Langzeittherapie bei Venenthrombose und stehen hierfür kurz vor der Zulassung. Als Faktor-Xa-Inhibitoren wirken Idraparinux (einmal/woche subkutan) sowie Rivaroxaban und Apixaban (beide oral applizierbar). Die Hemmung von Thrombin ist der antikoagulatorische Wirkungsmechanismus von Dabigatran etexilat (oral applizierbar). Kompressionstherapie Die Behandlung einer tiefen Bein- und Beckenvenenthrombose mit einem Kompressionsverband hat in der Hauptsache die Verhütung der Lungenembolie und des postthrombotischen Syndroms zum Ziel. Heinrich Fischer erfand den nach ihm benannten Verband 1910, um bei seinen schwangeren Patientinnen die fulminante Lungenembolie zu verhindern. Wenngleich Kompressionsverband oder angepasster Kompressionsstrumpf als unverzichtbare Bestandteile der Behandlung einer akuten Venenthrombose angesehen werden, gibt es keine kontrollierten Studien, die eine Effektivität hinsichtlich der Verhütung von Lungenembolie oder einer Progredienz der Thrombose belegen. Die Kompression vermag aber die Symptome einer Thrombose zu lindern und sie wirkt sich günstig bezüglich der Verhütung postthrombotischer Veränderungen aus. Durch die Behandlung mit einem Wadenkompressionsstrumpf ließ sich die Häufigkeit von schweren postthrombotischen Veränderungen nach einer proximalen Venenthrombose von 23% (ohne Strumpf) auf 11% (mit Strumpf) statistisch signifikant reduzieren (9). Die Dauer der Kompressionsbehandlung richtet sich nach dem Ergebnis phlebologischer Kontrolluntersuchungen, die zum Zeitpunkt der Beendigung der Antikoagulation und dann nach sechs Monaten erfolgen sollten. Bei Fortbestehen des venösen Funktionsdefizits mit Ödemneigung ist die Fortsetzung der Kompression zu empfehlen. Mobilisation und aktive Bewegungstherapie Die strenge Bettruhe gilt als wichtigster Risikofaktor für die Entstehung und die Progredienz der Thrombose. Gerade die frischen thrombotischen Auflagerungen sind noch nicht wandadhärent und können beim ersten Schritt eine Embolie aus heiterem Himmel verursachen. Bei Patienten nach langer Bettruhe und zusätzlich anderen Risikosituationen darf vor der Mobilisation eine prophylaktische sonographische Untersuchung zum Ausschluss einer asymptomatischen Thrombose erwogen werden. In phlebographischen Untersuchungen wurde die Auswirkung der Immobilisation auf den Thromboseverlauf unter Heparinbehandlung verfolgt. Bei Einhaltung von Bettruhe über fünf Tage war bei 26% der Patienten (n = 92/357) eine Progredienz der Thrombose im Phlebogramm nachweisbar. Demgegenüber wiesen bei einer bis zu zwei Tage dauernden Immobilisierung nur 1% der Patienten (n = 3/357) ein appositionelles Thrombuswachstum auf (71). Vor 50 Jahren betrug die Häufigkeit der tödlichen Lungenembolie bei der Phlebothrombose 10% (85). Inzwischen stehen mit der therapeutischen Antikoagulation und der Kompressionstherapie effektive Behandlungsmaßnahmen zur Verfügung, so dass die alten Behandlungsregeln keine Gültigkeit mehr besitzen. In den internatio-

9 384 Hach-Wunderle nalen Studien zur Thrombosebehandlung ist die frühe Mobilisation so selbstverständlich, dass sie kaum noch erwähnt wird. In einer prospektiven randomisierten Studie an Patienten mit proximaler Venenthrombose wurden die Zusammenhänge zwischen Immobilisation und Lungenembolie untersucht (69). Neben der Antikoagulation und der Kompressionstherapie wurde die eine Gruppe mobilisiert (Kontrollkollektiv n = 64), während die andere (Behandlungskollektiv n = 62) eine strikte Bettruhe über acht Tage einhalten musste. Die Lungenszintigraphie am Tag 1 sowie am Tag 8 10 deckte in der Kontrollgruppe bei 14 und in der immobilisierten Gruppe bei 10 Patienten neue Perfusionsdefekte auf. Demnach kann Bettruhe eine Lungenembolie nicht in entscheidender Weise verhüten, das zeigten auch Aschwanden et al. (4). Die aktive Bewegungstherapie unter der Kompression und Antikoagulation wirkt sich günstig auf die Schmerzen und die Schwellungsneigung aus. Der Patient erhält die Anweisung, täglich mehrmals zu ebener Erde seine Gehübungen bis zur Schmerzgrenze durchzuführen. Schon nach zwei Tagen erweitert sich die Leistungsbreite schnell, und zwar unabhängig von der Ausdehnung der Thrombose. Es gibt aber natürlich viele Situationen, die nach wie vor eine Immobilisation von seiten einer schweren Grundkrankheit erfordern. Dazu können u.a. bestimmte Unfallverletzungen, Operationen und internistische Krankheiten gehören. Hier ist die Frühmobilisation im Bett mit Atemübungen, aktiver Krankengymnastik, Bettfahrrad usw. neben der Antikoagulation angezeigt. Ambulante Therapie der tiefen Beinund Beckenvenenthrombose Der Patient hat das Anliegen, so schnell wie möglich von seinen Beschwerden befreit und wieder in sein soziales Umfeld eingegliedert zu werden. Nur selten erfordern bestimmte Begleitkrankheiten und -faktoren die sofortige stationäre Aufnahme, wenn der Patient außerhalb des Krankenhauses an einer Thrombose erkrankt. Aber erst 1996, nach der Veröffentlichung der großen randomisierten kanadischen (51) und holländischen Studien (47), setzte sich das Konzept der ambulanten Thrombosetherapie auf breiter Basis durch. Befürchtungen bezüglich gravierender Komplikationen haben sich nicht bestätigt: In der kanadischen Studie traten bei insgesamt 500 Patienten während der Beobachtungszeit über 90 Tage im klinischen Kollektiv unter intravenösem UF-Heparin 15 Rethrombosen und zwei fatale Lungenembolien auf. In der ambulanten Gruppe unter subkutanem NM-Heparin waren es 11 Rethrombosen und eine Embolie. Große Blutungen wurden in 3 vs. 5 Fällen festgestellt (p = 0,50), kleine in beiden Kollektiven mit je sechs Episoden. Aktuell werden mehr als 80% der akuten Thrombosen ambulant behandelt; das gilt für proximale und distale Thrombosen unabhängig von der Thrombusmorphologie (flottierend, wandhaftend, okkludierend). Bei allen Diskussionen, die heute um das ambulante Behandlungskonzept gehen, steht die Frage nach der Lungenembolie an erster Stelle. Dabei sind asymptomatische von symptomatischen Ereignissen zu unterscheiden. Bezüglich der Frequenz von Lungenembolien unter ambulanten Bedingungen veröffentlichte Partsch (61) aus dem Wilhelminenspital in Wien die Daten einer prospektiven Studie an 1289 konsekutiven Patienten. Eine initiale Lungenembolie, also vor Beginn der Behandlung, wurde szinti graphisch bei 53,4% der Iliofemoralvenenthrombosen (n = 190/356), 52,6% der femoro-poplitealen Thrombosen (n = 355/675) und 35,1% der isolierten Unterschenkel - venenthrombosen (n = 84/239) nachgewiesen. Zwei Drittel dieser Lungenembolien waren asymptomatisch. Unter einer fortgeführten Mobilisation im Krankenhaus bei hochdosierter Antikoagulation mit NM-Heparin und Kompressionsverband traten innerhalb von 10 Tagen neue Embolien in 7,4%, 6,4% bzw. 3,4% der Fälle auf. Drei über 76 Jahre alte Patienten mit schweren Begleitkrankheiten verstarben an einer fatalen Lungenembolie. Bei 18% der Patienten (n = 232) lag eine maligne Krankheit vor, davon wurde ein Drittel neu diagnostiziert. Symptomatische Lungenembolien treten unter der therapeutischen Antikoagulation mit NM-Heparin oder Fondaparinux selten auf. Es gibt sie dennoch, das muss der Patient wissen. Auch ein tödliches Ereignis ist möglich. Wenn sich der Patient aus diesem oder aus einem anderen Grunde im Krankenhaus sicherer fühlt, dann ist diesem Wunsche nachzukommen. Aber auch für den ambulanten Patienten muss ein schlüssiges Behandlungskonzept mit lückenloser ärztlicher Bereitschaft gewährleistet sein (25). Literatur 1. Agnelli G. Long-term low-dose warfarin is effective in the prevention of recurrent venous thromboembolism: no. J Thromb Haemost 2004; 2: Arepally GM, Ortel TL: Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Bekanntgabe zur Heparin-induzierten Thrombozytopenie. Dt Ärzteblatt 1999; Aschwanden M, Labs KH, Engel H et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 85: Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis. Thromb Haemost 1999; 82: Biland L, Zemp E, Widmer LK. Zur Epidemiologie der venösen Thromboembolie. Internist 1987; 28: Bizzazaro J. Ueber einen neuen Formbestandtheil des Blutes und dessen Rolle bei der Thrombose und der Blutgerinnung. Arch Path Anat Physiol Klin Med 1882; 90: Brandjes DP, Heijboer H, Büller HR et al. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximalvein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: Brandjes DPM, Büller HR, Heijboer H et al. Randomized trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997; 349: Breddin HK. Tiefe Beinvenenthrombose: Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Was ist gesichert? Welche Fragen bleiben offen? Phlebologie 2005; 34: Büller HR, Agnelli G, Hull RD et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 401S-428S. 12. Büller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2004; 140: Cogo A, Lensing AWA, Koopman MMW et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected