Therapie der venösen Thromboembolie

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1 Schwerpunkt: Venenerkrankungen Internist : DOI /s Online publiziert: 28. Januar 2010 Springer-Verlag 2010 Schwerpunktherausgeber S. Schellong, Dresden A. Creutzig, Hannover A. Willeke E. Lindhoff-Last Medizinische Klinik III, Schwerpunkt Angiologie und Hämostaseologie, Zentrum der Inneren Medizin, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main Therapie der venösen Thromboembolie Behandlungsziele Die Behandlung beider Manifestationsformen der venösen Thromboembolie, der Phlebothrombose und der Lungenembolie, ist auf folgende Ziele gerichtet: F die Vermeidung einer Thrombusprogression und/oder einer Lungenembolie bzw. eines thromboembolischen Rezidivs, F die Reduktion der Mortalität, F die Linderung akuter venöser Stauungsbeschwerden bzw. akuter kardiopulmonaler Störungen, F die Vermeidung eines postthrombotischen Syndroms im Falle einer Phlebothrombose bzw. einer pulmonalen Hypertonie im Falle einer Lungenembolie. Die initiale und wichtigste Maßnahme besteht in einer effektiven Antikoagulation, wobei sich die Antikoagulation bei tiefer Beinvenenthrombose prinzipiell nicht von der Antikoagulation bei einer Thrombose anderer Lokalisation oder bei akuter Lungenembolie unterscheidet. Lediglich bezüglich weiterer therapeutischer Optionen im Falle einer massiven Thromboembolie (Thrombolyse, Thrombektomie) können Unterschiede bestehen. Initiale Antikoagulation Es ist genau 50 Jahre her, dass durch eine prospektive randomisierte Studie [2] der positive Effekt der Antikoagulation auf das primäre Behandlungsziel bei tiefer Beinvenenthrombose die Verhütung einer Lungenembolie und damit Abb. 1 7 Angriffspunkte von Antikoagulanzien. AT: Antithrombin, NMH: niedermolekulares Heparin, UFH: unfraktioniertes Heparin ORAL Vitamin K- Antagonisten die Senkung der Mortalität an einem kleinen Behandlungskollektiv gezeigt werden konnte. Die Lungenembolierate wurde durch eine 14-tägige kombinierte Behandlung mit Heparin und einem Vitamin-K-Antagonisten von ca. 50% auf 0% gesenkt. Weitere Untersuchungen führten zu der Erkenntnis, dass die initiale Behandlung mit Heparin und eine überlappende Fortführung der Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten der alleinigen Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten im Hinblick auf das thromboembolische Rezidivrisiko überlegen ist [4]. Gerinnungsphysiologisch gibt es hierfür eine einfache Erklärung: Unfraktioniertes Heparin ist ein schnell wirkendes Antikoagulanz mit einer dosisabhängigen Halbwertszeit von etwa 60 min, welches durch Bindung an Antithrombin sowohl Thrombin inaktiviert als auch die Faktor-X-Aktivierung hemmt (. Abb. 1). Vitamin-K-Antagonisten haben eine vielfach längere Halbwertszeit von etwa 40 h (Warfarin) bis 6 Tage (Phenprocoumon) und hemmen die Vitamin-K-abhängige Synthese von Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes. Dabei kommt es zuerst zu einem Abfall von Faktor VII, während die Faktor-X-Aktivierung über Faktor IX zunächst noch nicht gehemmt ist. Zugleich kommt es zu einem frühzeitigen Abfall des antikoagulatorisch wirkenden Protein C, sodass in der Frühphase der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sogar ein prokoagulatorischer Zustand bestehen kann. Erst zwischen dem 3. und 5. Tag ist schließlich eine ausreichende Hemmung des Prothrombinkomplexes erreicht. Dementsprechend kommt der früh einsetzenden Thrombin- und/oder Faktor-X-Hemmung eine entscheidende Bedeutung zu. E Ein entscheidender Parameter ist das Zeitfenster, innerhalb dessen eine effektive Antikoagulation erzielt wird. Angriffspunkte von Antikoagulanzien Faktoren II, VII, IX, X Direkte Faktor Xa-Inhibitoren Orale Thrombin- Inhibitoren X Fibrinogen Gewebefaktor/VIIa Va VIIIa Xa IIa Thrombin IXa II (Prothrombin) IX Fibrin AT PARENTERAL AT Fondaparinux AT NMH Danaparoid UFH Hirudin, Argatroban Der Internist

2 Schwerpunkt: Venenerkrankungen Tab. 1 Niedermolekulare Heparine und Fondaparinux zur Therapie der venösen Thromboembolie Antikoagulanz Enoxaparin (Clexane ) Nadroparin (Fraxiparin, Fraxodi ) Certoparin (Mono-Embolex ) Tinzaparin (Innohep ) Fondaparinux (Arixtra ) a Nur zur Prophylaxe. Therapeutische Indikation Thrombose Thrombose Dosierung Ca. 1 mg/kgkg 2 tgl. (>94 kg: mg) Fraxiparin : ca. 87,5 A-Xa-IE/kgKG 2 tgl. Fraxodi : ca. 175 A-Xa-IE/kgKG 1 tgl. Thrombose Fixdosierung 8000 A-Xa-IE 2 tgl IE Thrombose, Lungenarterienembolie Thrombose, Lungenarterienembolie Ca.175 A-Xa-IE/kgKG 1 tgl. <50 kg: 5 mg 1 tgl kg: 7,5 mg 1 tgl. >100 kg: 10 mg 1 tgl. Dosierung Fertigspritzen 20/ 40/ 60/ 80/ 100 mg Fraxiparin : 0,2/ 0,3/ 0,4/ 0,6/ 0,8/ 1 ml Fraxodi : 0,6/ 0,8/ 1 ml A-Xa-IE/ml: 0,5/ 0,7/ 0,9 ml 1,5 a / 2,5 a / 5/ 7,5/ 10 mg Gelingt es bei einer Behandlung mit unfraktioniertem Heparin (UFH) nicht, innerhalb von 24 h eine stabile Antikoagulation (adjustiert auf eine 1,5- bis 2,5-fache Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit, PTT) zu etablieren, erhöht sich das Risiko für ein thromboembolisches Rezidiv um 20 30% [11]. Die Erfahrung lehrt jedoch, dass es im klinischen Alltag bei Verwendung von UFH nicht selten zu mehr oder weniger ausgeprägten PTT-Schwankungen kommt. Vorteile bieten in dieser Hinsicht die in den 1990er Jahren eingeführten niedermolekularen Heparine (NMH). Sie hemmen überwiegend die Faktor-X-Aktivierung, weisen bei subkutaner Injektion eine hohe Bioverfügbarkeit auf, erreichen nach 3 4 h ihren maximalen Wirkstoffspiegel, haben einen länger anhaltenden Effekt als UFH und können daher 1- bis 2-mal täglich subkutan appliziert werden. Die antikoagulatorische Aktivität von NMH korreliert sehr gut mit dem Körpergewicht, sodass eine körpergewichtsadjustierte Dosierung möglich und ein Gerinnungsmonitoring mittels Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität nur in besonderen Situationen erforderlich ist. Die Effektivität und Sicherheit von NMH konnte in einer Vielzahl von Studien, die zwischen 1992 und 2003 durchgeführt wurden, demonstriert werden. Eine Cochrane-Analyse von 22 Studien mit einer Fallzahl von insgesamt 8867 Patienten fand zudem eine Überlegenheit von NMH gegenüber UFH [8]. In 2 jüngeren Studien mit einem körpergewichtsadaptierten und einem PTT-adjustierten Dosierungskonzept für UFH zeigten sich hingegen keine Unterschiede bezüglich thromboembolischer Rezidive, Blutungskomplikationen oder Mortalität zwischen subkutan appliziertem UFH und NMH [13, 25]. Seit November 2004 steht mit dem Pentasaccharid Fondaparinux ein weiteres Antikoagulanz für die Therapie der venösen Thromboembolie zur Verfügung, welches antithrombinvermittelt den Faktor X selektiv hemmt. Die Effektivität und Sicherheit von Fondaparinux konnte im Vergleich mit NMH in einer großen multizentrischen Studie an über 2000 Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose gezeigt werden [6]. Thromboembolische Komplikationen und Rezidivthrombosen wurden im Verlauf von 3 Monaten mit Fondaparinux ebenso gut verhindert wie mit Enoxaparin, signifikante Unterschiede hinsichtlich Blutungskomplikationen und Mortalitätsraten bestanden im Beobachtungszeitraum nicht. Somit ergeben sich für die initiale Antikoagulation bei venöser Thromboembolie folgende Therapieoptionen, die in den evidenzbasierten Leitlinien des American College of Chest Physicians (ACCP; [14]) 2008 ihren Niederschlag gefunden haben: F NMH s.c. körpergewichtsadjustiert 1-mal oder 2-mal täglich oder F Fondaparinux s.c. körpergewichtsadjustiert 1-mal täglich oder F UFH i.v. PTT-adjustiert (1,5- bis 2,5- fache PTT-Verlängerung, entsprechend einer Plasmakonzentration von 0,3 0,7 IE/ml) oder F UFH s.c. körpergewichtsadaptiert oder mit PTT-Monitoring. Bei intravenöser Heparinbehandlung lässt sich das Ziel einer adäquaten PTT- Verlängerung innerhalb von 24 h mit einer körpergewichtsadaptierten Dosierung (80 IE/kgKG UFH als Bolus, dann 18 IE/kgKG/h) häufiger erreichen als mit einer fixen Dosierung [27]. Hier kann es jedoch aufgrund der variablen Plasmaproteinbindung individuelle Unterschiede geben. Bei subkutaner Behandlung mit UFH sollte eine Dosis von 250 IE/kgKG 2-mal täglich appliziert werden. Praktische Durchführung Als Mittel der Wahl sehen wir die Antikoagulation mit NMH oder alternativ mit Fondaparinux an (. Tab. 1). Auf eine Messung der Anti-Xa-Aktivität kann bei Behandlung mit NMH weitgehend verzichtet werden, sie ist jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 oder über 100 kg und bei Schwangeren indiziert. Der therapeutische Zielbereich für den Anti-Xa-Spiegel ist nicht standardisiert und reicht von 0,4 1,0 IE/ml bei 2-mal täglicher Gabe sowie 0,8 2,0 IE/ml bei Einmalgabe. Die Kontrollen müssen 3 4 h nach subkutaner Injektion vorgenommen werden. Bei Niereninsuffizienz besteht Kumulationsgefahr, sodass die Dosis ggf. entsprechend dem Anti-Xa-Spiegel angepasst und ab einer Kreatininclearance von 30 ml/min halbiert werden muss. In dieser Situation kann auch eine Behandlung mit UFH favorisiert werden. Bei schwerer Niereninsuffizienz darf Fondaparinux zur Therapie der venösen Thromboembolie nicht angewendet werden. > Mittel der ersten Wahl: niedermolekulares Heparin oder Fondaparinux Die initiale Behandlung mit NMH, Fondaparinux oder UFH sollte über ca. 336 Der Internist

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4 Schwerpunkt: Venenerkrankungen Tab. 2 Blutungsrisikoscore nach National Registry of Atrial Fibrillation [10] Risikofaktor Score (Punkte) Früheres Blutungsereignis 2 Lebererkrankung oder 1 Niereninsuffizienz Alkoholabusus 1 Maligne Erkrankung 1 Alter über 75 Jahre 1 Unkontrollierter Bluthochdruck 1 Anämie 1 Hohes Sturzrisiko 1 Schlaganfall 1 Thrombozytopenie, 1 Thrombozytenfunktionsstörung Blutungsrate/100 Patientenjahre: 0 Punkte: 1,9% 1 Punkt: 2,5% 2 Punkte: 5,3% 3 Punkte: 8,4% 4 Punkte: 10,4% 5 Punkte: 12,3% 5 Tage erfolgen. Sofern keine Kontraindikationen bestehen, sollte bereits überlappend ab dem 2. Tag eine orale Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten initiiert werden, wobei eine International Normalized Ratio (INR) von 2 3 angestrebt wird. In der Einstellungsphase sollte die INR nach 2 3 Tagesdosen kontrolliert werden, bei stabiler Einstellung können in Abhängigkeit der individuellen Konstellation Intervalle von 3 4 Wochen ausreichend sein. Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten wird durch eine Vielzahl individueller Faktoren (u. a. genetische Faktoren, Leberfunktion, Darmflora, Ernährung und Lebensführung, Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka) beeinflusst und erfordert daher eine individuelle Dosisanpassung. Initial werden durchschnittlich 5 10 mg täglich, entsprechend 1 2 Tabletten Warfarin (Coumadin ) oder ca. 2 3 Tabletten Phenprocoumon (Marcumar ), während der ersten beiden Tage mit sukzessiver Dosisanpassung gemäß INR-Wert empfohlen. Im Falle von Kontraindikationen gegen eine orale Antikoagulation kann die Behandlung längerfristig mit NMH fortgeführt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit malignen Erkrankungen. Eine längerfristige Behandlung mit Fondaparinux entspricht nicht dem Zulassungsstatus. Als Alternative zu den zwar kostengünstigen und nebenwirkungsarmen, aber ein regelmäßiges INR- Monitoring erfordernden Vitamin-K- Antagonisten werden voraussichtlich in absehbarer Zukunft direkte orale Faktor- X-Inhibitoren und orale Thrombininhibitoren für die Langzeitantikoagulation zur Verfügung stehen. Diese können in einer fixen Dosis ohne Gerinnungsmonitoring eingenommen werden und sind teilweise bereits für die spezielle Thromboembolieprophylaxe zugelassen. Risiko: HIT Die wichtigste unerwünschte Arzneimittelwirkung der Antikoagulation mit Heparin ist die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ 2. Diese immunologisch vermittelte Form der HIT, bei der es zur Bildung von Antikörpern gegen Heparinplättchenfaktor 4 und in der Regel zu einem plötzlichen Thrombozytenabfall um mehr als 50% des maximalen Werts zwischen Tag 4 und 14 der Heparinbehandlung kommt, ist aufgrund eines potenziell daraus resultierenden Hyperkoagulabilitätssyndroms mit einer hohen Letalität verknüpft. Die Inzidenz ist abhängig vom verwendeten Heparin und für UFH etwa 10-fach höher als für NMH. Darüber hinaus ist sie für verschiedene Patientenkollektive unterschiedlich hoch. Bei nicht operierten Patienten, die NMH erhalten, liegt das Risiko bei unter 0,1%. Handelt es sich um einen postoperativen Status, wird das Risiko auf 0,1 1% geschätzt. Bei einem Risiko unter 0,1% kann auf ein engmaschiges Thrombozytenmonitoring verzichtet werden, bei einem höheren Risiko sollte dagegen im Falle einer länger als 5 Tage dauernden Heparinbehandlung nach initialer Bestimmung der Thrombozytenzahl am ersten Behandlungstag jeden Tag zwischen Tag 4 und 14 eine weitere Kontrolle erfolgen [14]. Bei dringendem klinischen HIT-Verdacht (Thrombozytopenie von Umfang und zeitlichem Verlauf vereinbar mit einer HIT und/oder venöse oder arterielle thromboembolische Komplikation unter UFH oder NMH) sollte eine Antikörpertestung erfolgen und auf eine alternative Antikoagulation umgestellt werden. Positive HIT-Antikörper sind allerdings nicht spezifisch genug, um automatisch eine HIT zu bestätigen. Insofern ist stets die Gesamtbeurteilung der klinischen Situation ausschlaggebend. Für die Behandlung der manifesten HIT sowie die Antikoagulation bei HIT-Verdacht ohne thromboembolische Komplikation stehen die direkten Thrombininhibitoren Argatroban (Argatra ) und Lepirudin (Refludan ) sowie das Heparinoid Danaparoid (Orgaran ) zur Verfügung. Für Fondaparinux ist keine Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern beschrieben, sodass auch Fondaparinux ein potenzielles Antikoagulanz bei HIT darstellt. Allerdings besteht für Fondaparinux keine entsprechende Zulassung. Dauer der Antikoagulation Die Dauer der Antikoagulation nach Diagnosestellung einer venösen Thromboembolie richtet sich nach der Nutzen- Risiko-Bilanz eines jeden Patienten, wobei der Nutzen der Vermeidung eines thromboembolischen Rezidivs in erster Linie mit dem Risiko von Blutungskomplikationen abgewogen werden muss. E Generell ist bei einer proximalen Beinvenenthrombose von einer Antikoagulationsdauer von mindestens 3 Monaten auszugehen. Eine kürzere Dauer ist mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden. Als Risikofaktoren für eine rezidivierende Thromboembolie gelten proximale und insbesondere spontane Thrombosen, bereits stattgehabte Thromboserezidive, der wiederholte Nachweis von Antiphospholipidantikörpern und der Nachweis einer hereditären Thrombophilie. Männer haben ein höheres Risiko als Frauen. Auch ein positiver D-Dimer-Test ein Monat nach Absetzen der oralen Antikoagulation bei spontaner Thrombose sowie der sonographische Nachweis von persistierenden Thromben in den proximalen Venen können auf ein erhöhtes Rezidivrisiko hindeuten [14]. Mit einem Ansteigen der D-Dimere auf über 0,5 mg/l ist bei bis zu 50% der Patienten nach Been 338 Der Internist

5 Zusammenfassung Abstract digung der Antikoagulation zu rechnen. Das Risiko eines erneuten spontanen thromboembolischen Ereignisses innerhalb der nächsten 1,5 3 Jahre ist bei diesen Patienten gegenüber jenen Patienten mit normalen D-Dimer-Werten durchschnittlich um das 2,5-fache erhöht (17 vs. 7%; [5]). Eine prospektive, randomisierte Studie mit 538 konsekutiven Thrombosepatienten, die entweder in fixer Dauer oder flexibel in Abhängigkeit von der im Ultraschallbefund nachweisbaren Restthrombuslast behandelt wurden, hat gezeigt, dass die Rezidivrate von ca. 17% (bei fixer Dauer) auf knapp 12% (bei flexibler Antikoagulation in Abhängigkeit vom Ultraschallbefund) gesenkt werden konnte [26]. Risikoabwägung Das Blutungsrisiko unter Langzeitantikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten steigt mit zunehmender Dauer und Intensität der Antikoagulation an. Während der ersten 3 Monate der Behandlung einer venösen Thromboembolie mit Vitamin-K-Antagonisten (INR 2 3) ist mit ca. 2% relevanten Blutungsereignisses zu rechnen [18], bei längerer Dauer mit ca. 3% pro Jahr [14]. Zur Evaluation des Blutungsrisikos unter Langzeitantikoagulation wurde aus den Daten einer Registerstudie für Patienten mit Vorhofflimmern ein Risikoscore abgeleitet ([10];. Tab. 2). Diese Daten sind zwar nicht generell auf das Kollektiv der Patienten mit einer venösen Thromboembolie übertragbar, dennoch kann der Score eine Orientierungshilfe bei der Abschätzung des individuellen Blutungsrisikos unter oraler Antikoagulation bieten. Die 8. ACCP-Konsensuskonferenz [14] kommt zu den in. Tab. 3 aufgeführten Empfehlungen für die Dauer der Antikoagulation bei venöser Thromboembolie. Bei einer Thrombose der oberen Extremitäten sollte ebenfalls 3 Monate antikoaguliert werden. Für eine längere Antikoagulation existieren keine belastbaren Daten. Frauen, die Ovulationshemmer einnehmen und aufgrund einer venösen Thromboembolie mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, sollten so Internist : Springer-Verlag 2010 DOI /s A. Willeke E. Lindhoff-Last Therapie der venösen Thromboembolie Treatment of venous thromboembolism Zusammenfassung Die wesentlichen Behandlungsziele bei venöser Thromboembolie sind die Vermeidung einer Thrombusprogression bzw. einer Lungenembolie, die Senkung der Mortalität, die Vermeidung eines thromboembolischen Rezidivs und die Sekundärprävention postthrombotischer Folgeerkrankungen. Wichtigste Maßnahme ist die frühzeitige und effektive Antikoagulation mit Heparin, wobei derzeit als Mittel der Wahl niedermolekulare Heparine (NMH) oder alternativ Fondaparinux anzusehen sind. Eine Behandlung mit unfraktioniertem Heparin (UFH) ist ebenso effektiv, bedarf allerdings eines Gerinnungsmonitorings. Darüber hinaus ist das Risiko einer heparininduzierten Thrombozytopenie höher als unter NMH. Bei Niereninsuffizienz sind aufgrund der Kumulationsgefahr unter NMH eine Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität, ggf. Dosisanpassungen oder die Behandlung mit UFH geboten. Die weitere Antikoagulation erfolgt in der Regel mit Vitamin-K-Antagonisten (INR-Zielbereich 2 3) für 3 6 Monate, bei rezidivierender Thromboembolie längerfristig. Darüber hinaus ist eine Kompressionsbehandlung sinnvoll. Wenn ansonsten keine schwerwiegenden Erkrankungen bestehen, die eine stationäre Behandlung erfordern, und das Blutungsrisiko nicht erhöht ist, können Patienten, die keine massive venöse Stauungssymptomatik oder eine symptomatische Lungenembolie aufweisen, ambulant behandelt werden. Bettruhe ist meist nicht erforderlich. Thrombusbeseitigende Verfahren sind nur in schwerwiegenden Ausnahmefällen indiziert. Schlüsselwörter Venöse Thrombose Lungenembolie Antikoagulation Gerinnungshemmer Thrombophlebitis Abstract The main objectives in the treatment of venous thromboembolism are to prevent clot extension and pulmonary embolism, to reduce mortality and to prevent recurrent thromboembolic events as well as postthrombotic disorders. Initial and effective anticoagulation with heparin, preferably with low molecular weight heparin (LMWH), or with fondaparinux is the most important measure. Unfractioned heparin (UFH) is as effective as LMWH, but requires coagulationmonitoring and is associated with a higher risk of heparin-induced thrombocytopenia. In patients with renal insufficiency direct determination of anti-factor Xa activity and dose adjustment is recommended, since drug accumulation can occur over time. In those patients UFH instead of LMWH might be favored. Long-term treatment should be administered with vitamin K-antagonists (INRtarget range 2 3) for a duration of 3 to 6 months. In case of recurrent venous thromboembolism, indefinite therapy is recommended. Additional treatment with compression stockings is reasonable. Patients who do not require hospital treatment for other conditions, who have a low bleeding risk, no excessive venous congestion and no symptomatic pulmonary embolism can safely be treated at home. In most cases bed rest is not necessary. Thrombolysis or surgical thrombectomy is seldomly indicated in severe thromboembolism. Keywords Venous thrombosis Pulmonary embolism Antithrombotic therapy Anticoagulants Thrombophlebitis Der Internist

6 Schwerpunkt: Venenerkrankungen Tab. 3 Antikoagulationsdauer bei venöser Thromboembolie Patientengruppe Antikoagulanz Therapiedauer Proximale Thrombose oder Lungenembolie (Erstereignis), risikoassoziiert a oder distale Thrombose (Unterschenkel, Erstereignis), spontan Proximale Thrombose oder Lungenembolie (Erstereignis), spontan Rezidivierende Thromboembolie Proximale Thrombose oder Lungenembolie (Erstereignis) bei Malignom Vitamin K-Antagonist (INR 2 3) Vitamin-K-Antagonist (INR 2 3) Vitamin-K-Antagonist (INR 2 3) Niedermolekulares Heparin s.c. 3 Monate Mindestens 3 Monate Langfristig Kommentar Nach 3 Monaten Evaluation einer langfristigen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonist Periodische Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses 3 6 Monate Evaluation einer langfristigen Antikoagulation bis zur Remission des Malignoms a Risikoassoziiert: tiefe Venenthrombose in Verbindung mit einem passageren Risikofaktor. Hauptrisikofaktoren: Thrombose innerhalb eines Monats nach chirurgischem Eingriff, stationärer Krankenhausbehandlung oder Extremitätenimmobilisation. Nebenrisikofaktoren: Thrombose innerhalb von 1 3 Monaten nach Hauptrisikofaktor, Östrogenbehandlung, Schwangerschaft, Langsteckenreise (>8 h). fern keine Schwangerschaft angestrebt wird die Schwangerschaftsverhütung mit Ovulationshemmern für die Dauer der Antikoagulation fortsetzen. Ovulationshemmer sollten unter einer effektiven Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten nicht abgesetzt werden, da das teratogene Risiko im Falle einer unter Vitamin- K-Antagonisten eintretenden Schwangerschaft insbesondere im ersten Trimenon deutlich erhöht ist. Nach Beendigung der Antikoagulation sollte hingegen aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos unter hormoneller Kontrazeption auf eine alternative Schwangerschaftsverhütungsmethode umgestellt werden [12]. Ambulante Behandlung Mobilisation und Kompression Das Paradigma, Patienten mit proximaler Thrombose Bettruhe zu verordnen, ist überholt. Eine Phlebothrombose sollte, wenn immer möglich und sofern keine thrombusbeseitigenden Maßnahmen indiziert sind, ambulant behandelt werden. Nach einer Cochrane-Analyse zur ambulanten Behandlung mit NMH vs. stationärer Behandlung mit UFH entwickelten die ambulant mit NMH behandelten Patienten sogar seltener eine Lungenembolie als die mit UFH stationär behandelten und immobilisierten Patienten [20]. Der klinische Verlauf gestaltet sich sowohl kurz- als auch längerfristig günstiger, wenn Patienten mit proximaler Thrombose frühzeitig mobilisiert werden [21, 22]. Die akuten Stauungsbeschwerden, Schmerzen und Schwellung, sind bei mobilisierten Patienten mit Kompressionsbehandlung schneller rückläufig. Initial sollte daher die betroffene Extremität mit Kurzzugbinden gewickelt und nach Abschwellen mit einem Kompressionsstrumpf versorgt werden. Eine konsequente Behandlung mit Kompressionsstrümpfen vermag die Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms günstig zu beeinflussen [3]. Zur Behandlung einer postthrombotischen Armschwellung stehen Armkompressionsstrümpfe zur Verfügung. Hämodynamisch stabile und normotensive Patienten mit einer Lungenembolie ohne Hinweis auf eine rechtsventrikuläre Dysfunktion (Niedrigrisikogruppe nach den Kriterien der European Society of Cardiology, ESC; [29]) können ebenfalls für eine ambulante Behandlung in Frage kommen. Entsprechende Leitlinienempfehlungen haben sich allerdings noch nicht etabliert. Nicht geeignet für eine primär ambulante Behandlung sind Patienten mit einer symptomatischen Lungenembolie und/oder einer rechtsventrikulären Dysfunktion, einer ausgeprägten iliofemoralen Thrombose mit erheblicher Stauungssymptomatik und Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko oder mit Begleiterkrankungen, die ohnedies eine stationäre Versorgung notwendig machen. Antikoagulation bei Malignompatienten Patienten mit einer aktiven Tumorerkrankung haben ein 4-fach erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen [1], aber gleichzeitig auch ein erhöhtes Blutungsrisiko, sodass das Management dieser Patienten bei Auftreten von venösen Thrombosen besonders schwierig ist. In einer aktuellen Metaanalyse von 5 randomisierten kontrollierten Studien zeigte sich ein Vorteil der Behandlung mit NMH gegenüber Vitamin-K-Antagonisten in der Verhinderung von Rezidivthrombosen, während das Blutungsrisiko insgesamt gleich war [19]. Allerdings sind bei der Interpretation der gepoolten Daten einige Limitationen zu berücksichtigen (unterschiedliche Dauer der Antikoagulation, unterschiedliche NMH-Dosierungen, teilweise sehr hohe Rate von Studienabbrechern). In 3 Studien betrug die Behandlungsdauer 3 Monate, in 2 der Studien wurde die Behandlung über 6 Monate durchgeführt, einmal in voller therapeutischer Dosis, einmal wurde die Dosis des NMH nach 3 Monaten um die Hälfte reduziert. In diesen beiden Studien traten mehr Blutungsereignisse unter NMH als unter Vitamin-K-Antagonisten auf, in den anderen Studien weniger. Ein Mortalitätsvorteil ließ sich nicht darstellen. Die multizentrische CLOT-Studie [17], die 676 Malignompatienten mit einer venösen Thromboembolie einschloss, geht ebenfalls über den Behandlungszeitraum von 3 Monaten hinaus und zeigt, dass bei 340 Der Internist

7 einer Behandlung mit 200 IE/kg Dalteparin täglich während des ersten Monats und mit 150 IE/kg/Tag für weitere 5 Monate das Thromboserezidivrisiko gegenüber einer Warfarinbehandlung signifikant gesenkt werden konnte. Ein Unterschied in der Rate von Blutungskomplikationen war nicht feststellbar. Über die Effektivität und Sicherheit der Antikoagulation bei Malignompatienten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten hinausgeht, kann derzeit keine Aussage getroffen werden. Nach 3 6 Monaten sollte eine weitere Antikoagulation von der Aktivität der Tumorerkrankung abhängig gemacht werden [14]. Unter Berücksichtigung der heterogenen Studienlage und der Tatsache, dass bisher keine explizite Leitlinienempfehlung verfügbar ist, bietet sich für die Praxis folgende Vorgehensweise an: E Nach 3 Monaten Antikoagulation mit NMH in therapeutischer Dosis sollte diese für weitere 3 Monate in reduzierter Dosis (75%) fortgeführt werden. Die weitere Entscheidung über die Beendigung oder Fortführung der Antikoagulation sollte nach insgesamt 6 Monaten in Abhängigkeit von der Thrombuslast, der Aktivität der Tumorerkrankung und dem individuellen Blutungsrisiko getroffen werden. Dabei sind die Nebenwirkungen einer zytostatischen Therapie und/oder Radiatio zu berücksichtigen, sodass ein entsprechendes Monitoring (Blutbild, ggf. Kreatinin und Anti- Xa-Spiegel) und eine Dosisanpassung erforderlich sein können. Bei Remission der Tumorerkrankung kann die Antikoagulation mit NMH beendet werden. Im Falle einer rezidivierenden Thromboembolie sollte bei Tumorremission der Nutzen einer langfristigen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten analog der Empfehlung für Patienten ohne Malignom evaluiert werden. Portkatheterassoziierte Thrombosen Eine besondere Gruppe stellen Patienten mit Malignom und portkatheterassoziierten Thrombosen, meist der V. subclavia und/oder V. axillaris, dar. In einer prospektiven multizentrischen Kohortenstudie wurden 74 Malignompatienten mit katheterassoziierten Thrombosen nach initialer Antikoagulation mit Dalteparin für weitere 3 Monate mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt. In diesem Zeitraum traten weder Lungenembolien noch Rezidivthrombosen auf. Bei 3 Patienten (4%) kam es jedoch zu schwerwiegenden Blutungsereignissen [15]. In Ermangelung randomisierter kontrollierter Studien sollten aus unserer Sicht die Empfehlungen zur Antikoagulation von Malignompatienten auch auf jene Malignompatienten Anwendung finden, die eine katheterassoziierte Thrombose erleiden. Thrombusbeseitigende Verfahren Thrombolyse bei Lungenembolie Hämodynamisch instabile Patienten mit einer massiven Lungenembolie haben ein hohes Letalitätsrisiko. Im Falle einer persistierenden Hypotension oder eines kardiogenen Schocks (Hochrisikogruppe) wird bei Ausschluss absoluter Kontraindikationen eine thrombolytische Therapie empfohlen [29]. Ist die Notwendigkeit einer Thrombolyse absehbar, soll die initiale Antikoagulation mit UFH i.v. erfolgen. Die Thrombolyse sollte als Kurzzeitlyse mit 100 mg rt-pa über 2 h durchgeführt werden, andere Regime einschließlich der Katheterlyse bieten keine Vorteile [14]. Die Thrombolyse ist in dieser Situation ein allgemein akzeptiertes Vorgehen, welches darauf beruht, dass Hämodynamik, rechtsventrikuläre Funktion und Lungenperfusion innerhalb von Stunden gebessert werden können. Allerdings ist der Anteil der hämodynamisch instabilen Patienten mit massiver Lungenembolie klein und die Studienlage insofern limitiert [14]. Fokussiert man auf randomisierte kontrollierte Studien, in die auch hämodynamisch instabile Patienten eingeschlossen wurden, findet sich eine signifikante Reduktion der Mortalität (9,4 vs. 19%; OR 0,45, 95% CI 0,22 0,92, number needed to treat 10) durch die Thrombolyse [30]. Für die ungleich größere Gruppe der hämodynamisch stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und/oder myokardialer Schädigung (mittleres Risiko) ist jedoch unklar, ob ein Mortalitätsvorteil durch eine Thrombolyse erreicht wird. Die 90-Tage-Mortalität konnte einer retrospektiven Analyse der Daten des International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER) zufolge nicht gesenkt werden [16]. Hauptproblem ist das erhöhte Risiko für schwerwiegende Blutungen einschließlich des Risikos intrakranieller Blutungen von ca. 3%. Eine Lyse-Indikation besteht somit für die überwiegende Anzahl der Patienten nicht und sollte der Hochrisikogruppe vorbehalten bleiben. Thrombolyse bei Phlebothrombose Eine Thrombolyse kann bei Patienten mit einer sehr hohen Thrombuslast im Falle einer ausgedehnten proximalen in der Regel iliofemoralen Thrombose und niedrigem Blutungsrisiko in Erwägung gezogen werden, um die akuten Stauungsbeschwerden zu lindern und der Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms vorzubeugen. Beides ist aber auch durch eine frühzeitige effektive Antikoagulation und eine adäquate Kompressionsbehandlung erreichbar. Die Reduktion posttrombotischer Symptome konnte in einer Cochrane- Analyse meist älterer Studien mit unterschiedlichen thrombolytischen Regimen nachvollzogen werden, allerdings zum Preis einer höheren Rate von Blutungskomplikationen [31]. Ein Mortalitätsvorteil ist nicht belegt. Die ACCP-Leitlinien [14] geben insofern eine schwache Empfehlung zur Thrombolyse bei geeigneten Patienten mit ausgedehnter proximaler Thrombose und einer nicht länger als 14 Tage bestehenden Symptomatik ab, favorisieren jedoch eine kathetergestützte Lyse. Dieser Empfehlung liegt, neben einer Reihe von Fallserien, lediglich eine einzige randomisierte kontrollierte Studie mit 35 Patienten zugrunde, die eine kathetergestützte Streptokinaselyse mit einer konventionellen Antikoagulation mit UFH verglichen hat [9]. Aus unserer Sicht kommt eine systemische oder kathetergestützte Der Internist

8 Fazit für die Praxis 7 Eine prompte und effektive Antikoagulation ist die entscheidende Maßnahme zur Behandlung der venösen Thromboembolie, sofern keine absoluten Kontraindikationen vorliegen. 7 Die Behandlung kann in den meisten Fällen ambulant erfolgen. 7 Eine Thrombolyse oder Thrombektomie ist nur in seltenen Ausnahmefällen einer massiven Thrombose bzw. bei hämodynamisch instabilen Patienten mit massiver Lungenembolie indiziert. 7 Die initiale Antikoagulation sollte vorzugsweise mit niedermolekularem Heparin in körpergewichtsadjustierter Dosierung oder alternativ mit Fondaparinux erfolgen. 7 Die Langzeitbehandlung erfolgt in der Regel mit Vitamin-K-Antagonisten mit Monitoring des INR- Werts (Zielbereich 2 3) über 3 6 Monate. Bei rezidivierender Thromboembolie müssen Nutzen und Risiko einer längerfristigen Antikoagulation periodisch evaluiert werden. 7 Bei einer oberflächlichen Thrombophlebitis ist eine prophylaktische Heparinbehandlung über maximal 4 Wochen in der Regel ausreichend. Thrombolyse bei einer Phlebothrombose nur in sehr seltenen Ausnahmefällen für Patienten mit massiver Stauungssymptomatik und niedrigem Blutungsrisiko in Betracht. Eine Indikation kann die Phlegmasia coerulea dolens sein. Diese sehr seltene Form einer massiven proximalen meist iliofemoralen und zum Teil auch die V. cava okkludierenden Thrombose ist rasch progredient, kann mit Ausbildung einer venöser Gangrän oder eines Kompartmentsyndroms einhergehen und weist eine hohe Letalität auf. Eine Empfehlung für ein bestimm Schwerpunkt: Venenerkrankungen tes Thrombolyseregime kann nicht abgegeben werden. Thrombektomie Bei Lungenembolie sind die chirurgische Embolektomie oder die mechanische kathetergestützte Thrombusfragmentation bzw. Katheterembolektomie als Ultima Ratio zu betrachten. Bei ausgedehnter iliofemoraler Thrombose wird in den Leitlinien der ACCP [14] der chirurgischen Thrombektomie mit Anlage einer temporären AV-Fistel ein vergleichbar untergeordneter Stellenwert eingeräumt wie der Thrombolyse. Im Langzeitverlauf einer randomisierten kontrollierten Studie zur Thrombektomie vs. alleiniger Antikoagulation entwickelten die Patienten 5 und 10 Jahre nach Thrombektomie seltener postthrombotische Veränderungen als nach alleiniger Antikoagulation [23, 24], wobei am Ende des Follow-up noch 30 Patienten von ursprünglich 58 für die Auswertung zur Verfügung standen und die Leitlinienempfehlung ansonsten nicht auf methodisch höherwertigen Studien basiert. Insgesamt kann die Thrombektomie also nur in kritischen Ausnahmesituationen empfohlen werden. Vena-cava-Filter Der Einsatz von transienten oder permanenten Kavafiltern basiert auf der Vorstellung, eine Lungenembolie bei Patienten mit Phlebothrombose zu verhindern, die nicht adäquat antikoaguliert werden können. Das Dilemma besteht darin, dass Kavafilter an sich ein thrombogenes Risiko darstellen und Patienten mit diesen Filtern im Grunde eine Antikoagulation benötigen, solange sich der Filter in situ befindet. Somit existiert eigentlich keine Rationale für den Einsatz von Kavafiltern. Durch Kavafilter wird die Rate symptomatischer Lungenembolien nicht signifikant gesenkt, das Risiko einer Rezidivthrombose wird jedoch selbst unter gleichzeitiger Antikoagulation signifikant erhöht [7]. Therapie der Thrombophlebitis Im Allgemeinen wird einer Thrombophlebitis eine deutlich geringere Bedeutung beigemessen als einer Phlebothrombose, was in erster Linie daran liegt, dass die Gefahr einer Lungenembolie bei einer oberflächlichen Venenthrombose geringer eingeschätzt wird, als bei einer tiefen Venenthrombose. Entsprechend zurückhaltend ist man mit einer effektiven Antikoagulation. Hinzu kommt, dass die Thrombophlebitis unterschiedliche Erscheinungsformen aufweist, von der lokalen Phlebitis im Zusammenhang mit einer Infusionsbehandlung, über die Varikophlebitis in varikös veränderten Venen der unteren Extremitäten bis zur spontanen Thrombophlebitis nicht varikös veränderter Venen. Letzterer kommt, unabhängig von der Frage der Antikoagulation, insofern eine besondere Bedeutung zu, als sie auch auf eine maligne Grunderkrankung hindeuten kann. In der Tat ist das Risiko der Progression einer Thrombophlebitis in das tiefe Venensystem und damit die Gefahr einer konsekutiven Lungenembolie aufgrund der relativ diffusen Studienlage nicht gut einzuschätzen. Die multizentrische STENOX-Studie [28] stützt die Annahme, dass eine Antikoagulation mit NMH die Progression einer Thrombophlebitis der Beinvenen in das tiefe Venensystem effektiver verhindert als eine rein symptomatische antiphlogistische Therapie, wobei eine prophylaktische Dosis des NMH ausreichend ist. Lungenembolien traten weder bei den mit NMH behandelten Patienten, noch in der Placebogruppe auf. Allerdings existieren keine Daten zu Thrombophlebitiden, die bis an die Einmündung in das tiefe Venensystem heranreichen. In diesem Fall kann eine intensivere Antikoagulation angezeigt sein. Eine relativ ausgedehnte Thrombophlebitis der V. saphena magna oder parva sollte daher mit NMH in prophylaktischer Dosis (bei Crossennähe ggf. höher dosiert) über maximal 4 Wochen behandelt werden. Eine umschriebene Thrombophlebitis kann zur Linderung der Symptomatik sowohl kurzfristig mit NMH in prophylaktischer Dosis, als auch mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum oral 342 Der Internist

9 behandelt werden. Bei einer infusionsbedingten Phlebitis ist eine rein antiphlogistische Behandlung ausreichend. Korrespondenzadresse Dr. A. Willeke Medizinische Klinik III, Schwerpunkt Angiologie und Hämostaseologie, Zentrum der Inneren Medizin, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7, Frankfurt am Main Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Anderson JFA, Spencer FA (2003) Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 107: Barritt DW, Jordan SC (1960) Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: A controlled trial. Lancet 1: Brandjes DP, Büller HR, Heijboer H et al. (1997) Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal vein thrombosis. Lancet 349: Brandjes DP, Heijboer H, Büller HR et al. (1992) Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. 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