Behandlung der tiefen Venenthrombose. of venous thrombosis in the future. Treatment of Venous Thrombosis. Hämostaseologie 2000; 20: 65 9

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1 65/ F. K. Schattauer Verlagsgesellschaft mbh Behandlung der tiefen Venenthrombose H. Riess, A. Loew Medizinische Klinik für Hämatologie und Onkologie, Charité, Berlin Schlüsselwörter Venenthrombose, Antikoagulation, Heparin, Thrombolyse, Thrombektomie, Kavaschirm, Immobilisation, Kompressionsbehandlung Zusammenfassung Von den verschiedenen, zur Behandlung der tiefen Venenthrombose zur Verfügung stehenden Optionen, stellt die akute Antikoagulanzientherapie mit Heparinen, insbesondere niedermolekularen Heparinen, gefolgt von der frühzeitig überlappend eingeleiteten oralen Antikoagulation, das Standardvorgehen dar. Thrombolyse, Thrombektomie und Implantation von Kavaschirmfiltern kommen nur bei wenigen Patienten sinnvoll in Betracht. Während somit die medikamentöse Therapie mit Heparinen und Cumarinen die medikamentöse Standardbehandlung darstellt, sind begleitende Therapiemaßnahmen, wie die Notwendigkeit zur initialen Immobilisation der Patienten sowie zur Kompressionsbehandlung bei tiefen Venenthrombosen in ihrer Wertigkeit ungesichert und Gegenstand kontroverser Diskussionen. Darüber hinaus werden die optimale Dauer der oralen Antikoagulation, der Stellenwert einer prolongierten Therapie mit niedermolekularen Heparinen sowie der Stellenwert neuerer Antithrombotika wie Antithrombine, Faktor-Xa- Hemmstoffe und»tissue factor pathway inhibitor«diskutiert. Die tiefe Venenthrombose stellt weiterhin ein häufiges Krankheitsbild dar, welches akut in Form der Phlegmasien sehr selten extremitätenbedrohend und im Rahmen der komplizierenden Lungenembolien auch lebensbedrohend verlaufen kann. Im längerfristigen Verlauf droht im Bereich der unteren Extremität, in Abhängigkeit von der Thromboseausdehnung bei nicht durchgängiger tiefer Venenstrombahn, die chronisch venöse Insuffizienz bzw. das postthrombotische Syndrom in seinen unterschiedlichen Ausprägungen bis hin zu ausgeprägtem Ulcus cruris. Die Ziele der Primärbehandlung der tiefen Venenthrombose (und Lungenembolie) bestehen in der Verhinderung der lokalen Thromboseausdehnung mit ihrem Keywords Venous Thrombosis, anticoagulation, heparin, thrombolysis, thrombectomy, caval vein filter, Immobilisation, external Compression Summary The management of acute venous thrombosis is based on the initial anticoagulation with heparins more recently low molecular weight heparins followed by early started overlapping prolonged oral anticoagulation. Only in a few situations medical thrombolysis, thrombectomy, implantation of vena cava filters may be considered as alternative treatment strategies. Whereas anticoagulation with heparins and cumarins is the current standard the role of initial bed rest of the patients, as well as the role of external compression are discussed controversially. Furthermore the optimal duration of oral anticoagulation as well as the role of prolonged anticoagulation with low molecular weight heparins have to be defined by further investigations. In addition new anticoagulant drugs such as thrombin- or factor Xa- or tissue-factor-pathway-inhibitors may become effective in the treatment of venous thrombosis in the future. Treatment of Venous Thrombosis Hämostaseologie 2000; 20: 65 9 zunehmenden Risiko von akuten Lungenembolien sowie in der Vermeidung von Thromboserezidiven und postthrombotischem Syndrom. Von den verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten stellt die Antikoagulanzientherapie die optimale Behandlungsmodalität für die meisten Patienten dar, nur in Einzelfällen ist die Thrombolysetherapie, die chirurgische Thrombektomie oder Kavasperrmanöver d. h. meist Kavaschirm-Implantation eine sinnvolle Therapiemaßnahme. Bereits nach Objektivierung der klinischen Verdachtsdiagnose einer venösen thromboembolischen Erkrankung durch Duplex-Sonographie, Phlebographie, Lungenperfusion und Ventilation, Spiral-CT oder ähnlichen Untersuchungen, sind Überlegungen zur Pathogenese im individuellen Patienten angezeigt, da diese das therapeutische Vorgehen beeinflussen können z. B. durch Diagnose eines operationsbedürftigen Malignoms. Im weiteren ist das Vorgehen bei der häufigsten Lokalisation tiefer Venenthrombosen, bei Beinvenenthrombosen dargestellt. Für tiefe Venenthrombosen der oberen Extremität und Organvenenthrombosen liegen aufgrund des viel selteneren Vorkommens weniger gesicherte Daten zum optimalen Vorgehen vor, hier orientiert sich die Behandlung mit gewissen Abweichungen am Vorgehen bei tiefen Beinvenenthrombosen. Initialbehandlung der tiefen Beinvenenthrombose Akute Antikoagulation Bei dringendem Verdacht, bzw. gesicherter tiefer Venenthrombose sollte der Patient immobilisiert und die akute therapeutische Antikoagulation unmittelbar begonnen werden. Die Notwendigkeit einer raschen, effektiv therapeutischen Antikoagulation wurde in früheren prospektiven Studien sowie in retrospektiven Auswertungen eindrücklich belegt. Dabei zeigte sich, daß die verzögert einsetzende volle Antikoagulation bei Kumarintherapie verglichen mit initialer Heparingabe zu einer eindrücklichen Verschlechterung mit Steigerung der klinischen Thromboseprogredienz von 6,7 auf 20,0% führte (1, 3, 14). Darüber hinaus wurde deutlich, daß bei unzureichender Antikoagulation im Sinne einer unzureichenden Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aptt) eine erhöhte Inzidenz an Thromboseprogredienz und klinischen Lungenembolien zu beobachten ist.

2 66/82 Riess, Loew Niedermolekulare Heparine unterscheiden sich neben pharmakokinetischen Aspekten, insbesondere durch das geringere Ausmaß von AT-III-unabhängigen Interaktionen von unfraktionierten Heparinen, woraus eine deutlich bessere Vorhersehbarkeit des dosisabhängigen antikoagulatorischen Effektes resultiert. Dem entspricht, daß in einer Vielzahl prospektiv randomisierter Studien eine körpergewichtsbezogene ein- bis zweimal täglich subkutan applizierte Gabe niedermolekularer Heparine, trotz Verzicht auf ein Labormonitoring, einer meist kontinuierlich intravenös verabreichten aptt-kontrollierten Therapie mit unfraktionierten Heparinen tendenziell in Metaanalysen signifikant überlegen ist (18-21, 33, 34). Diese Überlegenheit führt zu einer verglichen mit unfraktioniertem Heparin niedrigeren Rate an thromboembolischen Komplikationen und auch niedrigeren Rate an Blutungskomplikationen. Erste vorläufige Mitteilungen legen auch eine der üblichen Therapie mit unfraktionniertem Heparin mindestens gleichwertige Wirksamkeit einer weitgehend körpergewichtsunabhängigen fixen therapeutischen Dosis eines niedermolekularen Heparins nahe. Die klinisch bedeutsame laboranalytische Kontrolle der therapeutischen Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin wird darüber hinaus im klinischen Alltag durch die unterschiedliche Heparinabhängigkeit der verschiedenen aptt-reagenzien erschwert, so daß der empfohlenen 1 1 / 2 - bis 3fachen Verlängerung der aptt reagenzabhängig unterschiedliche Intensitäten der Antikoagulation mit ihrem jeweiligen Thromboembolie- und Blutungsrisiko entsprechen (1). Darüber hinaus zeigt sich im klinischen Alltag, daß das Erreichen einer adäquaten therapeutischen Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (UFH) sowohl bei Standardvorgehen (5000 E als Bolus i.v., gefolgt von E/24 h), als auch bei körpergewichtsbezogener Dosierung (80 E/kg Körpergewicht Bolus, gefolgt von 18 E/kg Körpergewicht/h) im Einzelfalle kurzfristig nicht sicherzustellen ist (4, 29). Diese klinischen Erfahrungen, die fehlende Standardisierung der aptt sowie die oben angesprochene Studienlage, machen die niedermolekularen Heparine zur überlegenen Primärtherapie der tiefen Venenthrombose. Lediglich in Einzelfällen ist die bessere Steuerbarkeit der UFH-Therapie, aufgrund der kürzeren Halbwertzeit von UFH und der kontinuierlichen intravenösen Applikation, bei einzelnen Patienten zu bevorzugen. Die niedrigere Inzidenz der im Einzelfall lebensbedrohenden heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II), stellt ein weiteres Argument für die Initialtherapie der tiefen Venenthrombose mit niedermolekularem Heparin dar (35). Bei Patienten mit HIT Typ II in der Vorgeschichte, ist bei tiefer Venenthrombose die Antikoagulation mit alternativen Medikamenten, insbesondere Hirudin oder bei fehlender laboranalytischer Kreuzreaktion der Antikörper mit Danaparoid sicher zu erreichen. Auch wenn die therapeutische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen nicht zwingend laboranalytisch kontrolliert werden muß, so ist doch die Verfügbarkeit einer Labormethode zur Messung der Anti-Xa-Aktivität im Patientenplasma zu fordern, um Fehldosierungen oder seltene, bei Nieren- oder Leberinsuffizienz zu erwartende Medikamentenkumulationen zu erfassen. Darüber hinaus ist aufgrund der deutlich geringeren klinischen Erfahrung bei Kindern und Schwangeren eine Laborkontrolle zu empfehlen. Immobilisation Die Immobilisation des Patienten mit frischer tiefer Beinvenenthrombose bis zum Erreichen einer therapeutischen Antikoagulation, wird allgemein empfohlen. Die Erfahrungen der letzten Jahre allerdings legen nahe, daß abhängig von der Beschwerdesymptomatik des individuellen Patienten, bei erreichter therapeutischer Antikoagulation, eine Immobilisation des Patienten nicht empfohlen werden muß (25, 26). Prospektiv randomisierte Studien, die hier definitive Klarheit verschaffen, liegen gegenwärtig nicht vor. Die verfügbaren Untersuchungen ergeben an großen Patientenserien keinen Anhalt, daß eine unterbleibende Immobilisation zu einer erhöhten Rate klinischer, bzw. untersuchungstechnisch nachgewiesener Lungenembolien führt. In diesen Untersuchungen wurde deutlich, daß bereits bei Primärdiagnose der tiefen Beinvenenthrombose mit zunehmend proximaler Thromboseausdehnung eine zunehmende Rate an subklinischen Lungenembolien vorliegt (26). So ist bei Patienten mit tiefer Oberschenkel- und Beckenvenenthrombose in etwa der Hälfte der untersuchten Patienten eine in der Regel klinisch stumme Lungenembolie nachzuweisen. Die Morphologie der Beinvenenthrombose, im Sinne von»flottierenden«thromben ist suggestiv, bei prospektiver Beobachtung unter Antikoagulation allerdings gegenüber»wand-adhärenten«gerinnseln ohne nachweisbar erhöhtes Embolierisiko (25). Die zuverlässige antikoagulatorische Wirksamkeit niedermolekularer Heparine bei fehlender Notwendigkeit der Laborüberwachung zusammen mit dem Fehlen zwingender Indikationen zur Immobilisation, lassen ambulante Behandlungen tiefer Venenthrombosen möglich erscheinen (17, 18, 21). Die vorliegenden Daten zur weitgehenden Sicherheit mobilisierter Patienten mit tiefer Venenthrombose wurden allerdings an Patienten im Krankenhaus erhoben. Die Notwendigkeit einer zuverlässigen Diagnostik und sachgerechten Therapie werden in der Regel einen zeitlich limitierten Krankenhausaufenthalt notwendig machen. Dies gilt insbesondere beim Vorliegen kardiopulmonaler Begleiterkrankungen, bei denen auch nach erfolgter Antikoagulation im Prozentbereich stattfindende kleine Lungenembolien (25, 26) klinisch relevant und lebensbedrohend sein können und eine stationäre Betreuung dieser Patienten notwendig machen. Andererseits ist bei Sachkompetenz des betreuenden Kollegen die ambulante Behandlung unkomplizierter Unterschenkelvenenthrombosen möglich. In diesem Zusammenhang sei auf die Notwendigkeit regelmäßiger Thrombozytenzahlkontrollen, auch bei Verwendung niedermolekularer Heparine, hingewiesen. Prolongierte Antikoagulation Die initial eingeleitete Antikoagulation ist längerfristig aufrechtzuerhalten um Re-

3 67/83 Behandlung der tiefen Venenthrombose zidivthrombose, Thromboseprogredienz und Lungenembolie zuverlässig zu vermeiden. Dabei hat sich gezeigt, daß bei Verwendung unfraktionierter Heparine, bereits innerhalb der ersten 48 Stunden, überlappend mit der oralen Antikoagulation begonnen werden kann und daß nach Erreichen therapeutischer INR-Werte die Heparintherapie sicher beendet werden kann (9, 15). Inwiefern durch eine prolongierte Antikoagulation mit Heparinen, insbesondere niedermolekularen Heparinen, die»spontanlyserate«bei tiefen Venenthrombosen klinisch relevant verbessert werden kann, ist Gegenstand aktueller Studien. Aufgrund dieser Situation und auch mit dem Ziel das Auftreten der immunologisch vermittelten HIT Typ II zu vermeiden, wird heute meist ein früher Beginn der oralen Antikoagulation empfohlen. Dabei sollten initial hohe Kumarindosen aufgrund des damit verbundenen Risikos der Auslösung von sogenannten Kumarinnekrosen unterbleiben. Am zweiten Tag einer therapeutischen INR kann die Heparintherapie beendet werden. Aufgrund älterer kleinerer Therapiestudien wird eine INR von 2,0-3,0 als effektive Antikoagulation zur längerfristigen Vermeidung eines Thromboserezidivs angesehen (13). Die optimale Dauer der Antikoagulanzientherapie für individuelle Patienten ist nicht definitiv geklärt (16, 22). Für Patienten mit Unterschenkelvenenthrombosen sowie Thrombosen im Rahmen zeitlich befristeter Risikokonstellationen (z. B. perioperativ), ist eine Antikoagulanzientherapie für (6 Wochen bis) 3 Monate ausreichend. Bei Fehlen erkennbarer befristeter Risikosituationen wird eine sechsmonatige Antikoagulation empfohlen. Die optimale Dauer einer Antikoagulation für Patienten mit hereditären Risikofaktoren wird kontrovers diskutiert. Insbesondere bei einem zweiten venösen thromboembolischen Ereignis ist unter Abwägung des individuellen, therapieassoziierten Blutungsrisikos eine prolongierte bis lebenslange Antikoagulation zu erwägen (32). Bei Patienten mit seltener, genetisch determinierter Kumarinresistenz, insbesondere aber bei Patienten mit Kumarinkontraindikationen, stellt die prolongierte Heparintherapie eine alternative Behandlungsmöglichkeit dar (12). Die laborkontrollierte Therapie mit subkutan appliziertem unfraktioniertem Heparin ist möglich und in ihrer Wirksamkeit einer Kumarintherapie vergleichbar. Die dabei notwendige zweimal tägliche Applikation sowie das kumulative Osteoporoserisiko, lassen auch hier niedermolekulare Heparine als Therapie der Wahl erscheinen. Offen ist gegenwärtig dabei die zur Rezidivthromboembolieprophylaxe notwendige Dosierung, doch scheint eine»volle therapeutische Dosierung«längerfristig nicht notwendig zu sein. Aufgrund der nur eingeschränkt verfügbaren Studiendaten, scheint eine halbtherapeutische Dosierung mit etwa Anti-Xa-Einheiten täglich subkutan, ohne erhöhtes Blutungsrisiko, eine effektive sekundäre Thromboembolieprophylaxe zu gewährleisten (5, 6, 24, 27). Thrombolytische Therapie der tiefen Venenthrombosen Die thrombolytische Therapie ist in der Lage, bei einem Teil der Patienten mit tiefen Venenthrombosen eine rasche Wiedereröffnung der tiefen Venenstrombahn zu erreichen und damit das Risiko der Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms zu verringern. Abgesehen von Patienten mit massiven Lungenembolien und der sich daraus ableitenden Indikation zur Thrombolyse ist der Stellenwert der thrombolytischen Therapie in der Behandlung der tiefen Venenthrombose unzureichend definiert (8, 10, 11). Obwohl eine verglichen mit alleiniger Antikoagulanzientherapie deutlich gesteigerte Thrombolyse mit Wiederherstellung der tiefen Venenstrombahn bei systemischen Fibrinolysebehandlungen objektiv, meist phlebographisch, nachgewiesen werden konnte, fehlen überzeugende Daten, die eine Reduktion der Frequenz oder des Ausmaßes des postthrombotischen Syndroms nach Fibrinolysetherapie, verglichen mit Antikoagulanzienbehandlung, belegen. Diese Tatsache sowie die seltenen, zum Teil allerdings schwerwiegenden bis tödlichen Blutungskomplikationen unter Fibrinolysetherapie, führten in den letzten Jahren zu einem abnehmenden klinischen Einsatz dieser Therapiemodalität bei tiefen Venenthrombosen. Neues Interesse findet die Thrombolysetherapie der tiefen Venenthrombose seitdem aktuelle Untersuchungen mit lokoregionärer Gabe des Fibrinolytikums zeigten, daß bei guter Thrombolyse schwere Blutungskomplikationen weitestgehend vermieden werden können (30). Doch auch für dieses Vorgehen liegen gegenwärtig keine überzeugenden Studien zum Langzeitnutzen vor. Somit bleibt die Thrombolyse bei tiefer Venenthrombose eine individuelle Entscheidung nach sorgfältiger Abwägung und ausführlicher Aufklärung des Patienten. Bei fehlender Operationsmöglichkeit (vgl. unten) stellt die Thrombolyse einen sinnvollen Therapieversuch zur Behandlung der akuten Phlegmasien mit dem Ziel der Amputationsvermeidung dar. Thrombektomie Die Wiedereröffnung der Venenstrombahn kann auch durch chirurgische Entfernung des verschließenden Thrombus erreicht werden. Ähnlich wie für die systemische Thrombolysetherapie liegen nur unzureichende klinische Studien zu Nutzen und Risiken der venösen Thrombektomie vor. Lediglich bei massiven Thrombosen im Rahmen der Phlegmasien wird heute die chirurgische Intervention empfohlen (28, 31). Kavaschirmfilter Die Plazierung eines Kavaschirmfilters sollte bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko, d. h, Kontraindikation zur Antikoagulation oder/und bei Patienten mit objektiv diagnostizierter, klinisch manifester Lungenembolie trotz adäquater Antikoagulation in Betracht gezogen werden. Trotz des verbreiteten Einsatzes verschiedener Typen von Kavaschirmfiltern fehlen Daten zur Langzeitwirksamkeit und Si-

4 68/84 Riess, Loew cherheit dieses Vorgehens. Eine prospektiv randomisierte Studie bei Risikopatienten mit proximaler tiefer Venenthrombose ergab eine Reduktion von initialen Lungenembolien, die durch rezidivierende, bzw. fortschreitende tiefe Venenthrombosen im weiteren Verlauf aufgehoben wurde (7). Bei etwa 200 Patienten in jeder Behandlungsgruppe ergab sich keine Differenz in bezug auf die Mortalität. Da auch die Plazierung von Kavaschirmfiltern zu akuten Problemen wie Blutungen im Punktionsbereich, Filterdislokationen und Perforationen führen können, ist eine zurückhaltende Indikationsstellung zur Implantation permanenter Kavaschirmfilter anzuraten. In Einzelfällen ist die Indikation zur passageren Implantation von Kavaschirmfiltern zu diskutieren. Die dafür verfügbaren Systeme lassen sich nicht nur transvenös plazieren, sondern auch wieder entfernen. Bei passager sehr hohem Embolierisiko und Kontraindikationen zur therapeutischen Antikoagulation kann ihre Verwendung hilfreich sein. Als Beispiel sei hier der Politraumapatient mit Beckenvenenthrombose und Indikation zum operativen Eingriff, anderseits mit Kontraindikation zur therapeutischen Antikoagulation, genannt. Externe Kompression Während die Wirksamkeit der externen Kompression mit Erhöhung des venösen Rückflusses in tiefen Beinvenen als primäre Thromboseprophylaxe perioperativ, insbesondere in Form der intermittierenden pneumatischen Kompression, wirksam ist, wird die Bedeutung der Kompressionsbehandlung bei akuter tiefer Venenthrombose kontrovers diskutiert. So wird einerseits eine Förderung der Wandadhärenz tiefer Venenthrombosen mit Reduktion des Thromboembolierisikos postuliert, andererseits eine Steigerung des Venenflusses in den tiefen Beinvenen als förderlich für die Propagation der körpereigenen Fibrinolyse angesehen. Insbesondere bei deutlicher ödematöser Schwellung der betroffenen Extremität wird die externe Kompression von vielen Patienten angenehm empfunden, ein Beitrag dieser Kompression zur Abschwellung erscheint naheliegend. Prospektive Untersuchungen zur Art, zum Zeitpunkt und zur Wirksamkeit der externen Kompression im Behandlungskonzept der akuten tiefen Venenthrombosen liegen nicht vor. Demgegenüber ist die Wirksamkeit der externen Kompression meist in Form von individuell angepaßten Kompressionsstrümpfen der Klasse II zur langfristigen Prophylaxe des postthrombotischen Syndroms zweifelsfrei belegt (2). Die Indikationsstellung zur externen Kompression kann dabei anhand der Thromboseausdehnung und dem davon abhängigen Risiko eines klinisch relevanten postthrombotischen Syndroms (»empirisch«), bzw. aufgrund von wiederholter Venenfunktionsuntersuchungen gestellt werden. Ausblick Die Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose akut mit Heparinen und längerfristig mit Kumarinen stellt gegenwärtig das Standardvorgehen dar. Bereits verfügbare Akutantikoagulanzien wie Danaparoid und Hirudin sind insbesondere bei Patienten mit HIT Typ II von klinischem Interesse. Der Antithrombin-III-unabhängige Mechanismus der Hirudine läßt zukünftig eine verbesserte therapeutische Effizienz der Antikoagulanzientherapie erhoffen (23). Die Bedeutung neuerer und zukünftiger Antikoagulanzien wie hochspezifischer Faktor-Xa-Inhibitoren und des»tissue-factor-pathway-inhibitor«können zukünftige Alternativen für die Antikoagulanzientherapie darstellen. Literatur 1. Basu D, Gallus A, Hirsh J, et al. A prospective study of the value of monitoring heparin treatment with activated partial thromboplastin time. N Eng J Med 1972; 287: Brandjes DP, Büller HR, Heijober H, et al. A randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. 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