Therapie der tiefen Beinvenenthrombose. Keywords Heparin, low-molecular-weight heparins, pulmonary embolism, phebography, thrombus regression

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1 111/ Schattauer GmbH H. K. Breddin Internat. Institut für Thrombose- und Hämostaseforschung, Frankfurt Schlüsselwörter Heparin, niedermolekulare Heparine, Lungenembolie, Phebographie, Rückbildung der Thrombose Zusammenfassung Neben der Kompressionsbehandlung ist die Antikoagulation die wichtigste Maßnahme bei der Behandlung akuter tiefer Beinvenenthrombosen. Niedermolekulare Heparine (NMH) sind in der Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose genauso wirksam oder etwas wirksamer als unfraktioniertes Heparin (UFH). Inzwischen haben sich die NMH in der Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose weitgehend durchgesetzt. Diskutiert wird allerdings noch über den Wirkmechanismus, die optimale Dosis und die optimale Therapiedauer. Zunehmend häufiger werden Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose schon nach kurzer stationärer Behandlung entlassen oder auch ausschließlich ambulant behandelt. Vorteile der NMH sind in diesen Fällen ihre bessere Bioverfügbarkeit und die deutlich einfachere Handhabung der Anwendung als s.c. Gabe. Neue Medikamente werden in Kürze verfügbar sein. Hierzu gehören besonders das Pentasaccharid und oral wirksame Thrombinhemmer wie Melagatran. Es bleibt abzuwarten, ob diese neuen Wirkstoffe die weiter verbessern können. Die fibrinolytische Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose ist bisher mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Neue Fibrinolytika und neue Applikationsformen könnten dieser Therapieform wieder zu einem höheren Stellenwert verhelfen. Primäres Ziel der Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen ist die Verhütung einer tödlichen Lungenembolie. Auf lange Sicht sollen Spätrezidive und ein postthrombotisches Syndrom verhindert werden. Die kurzfristige Wirksamkeit dieser Standardbehandlung ist durch Plazebo-kontrollierte Studien belegt (3, 4, 23). Seit etwa 1970 ist die Antikoagulation die medikamentöse Standardtherapie der akuten tiefen Beinvenenthrombosen. Die Keywords Heparin, low-molecular-weight heparins, pulmonary embolism, phebography, thrombus regression Summary Besides compression bandaging anticoagulation ist the most important part of treatment of acute deep venous thrombosis. Low-molecular-weight heparins (LMWH) are equally effective in the treatment of deep vein thrombosis as unfractionated heparin (UFH). Meanwhile LMWH have become the treatment of choice for acute deep venous thrombosis. The optimal dose, the optimal duration of treatment and the mechanism of action of LMWH are still under discussion. Increasingly patients with deep vein thrombosis treated with LMWH are discharged from hospital early or even primarily treated as outpatients. Advantages of LMWH are the increased bioavailability, the easier handling and the possibility of early mobilisation. New drugs will soon be available. Among those pentasaccharide and oral thrombin inhibitors as melagatran are currently studied. It remains to be seen whether these new anticoagulants may further improve the treatment of patients with deep venous thrombosis. Fibrinolytic treatment of acute deep venous thrombosis is connected with an increased bleeding risk. New fibrinolytic agents and new forms of application may increase the role of fibrinolytic treatment of deep venous thrombosis in the future. Treatment of deep venous thrombosis Hämostaseologie 2001; 21: Zeit bis zum Einsetzen der vollen Wirkung von oralen Vitamin-K-Antagonisten wurde durch die intravenöse Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) überbrückt. Diese Heparinisierung wurde in der Regel stationär durchgeführt, da während der Behandlung regelmäßige Kontrollen der Gerinnungswerte erforderlich waren. Sehr viel später wurde klar, dass UFH auch subkutan (3 mal täglich) verabreicht werden kann (25). Aber auch hier ist eine Laborüberwachung unerlässlich. Diagnostik der tiefen Beinvenenthrombose Klinische Zeichen einer tiefen Beinvenenthrombose sind Schwellung, Zyanose oder eine rötliche Verfärbung des betroffenen Beins. Diese Zeichen sind unzuverlässig. Auch Schmerzen in der Fußsohle oder bei der Dorsalflexion des Sprunggelenks, die sog. Warnvenen (vermehrte Venenfüllung im Vergleich zum kontralateralen Bein), subfebrile Temperaturen und Zunahme der Herzfrequenz sind unspezifisch. Der Lowenberg-Test (Anlegen einer Blutdruckmanschette an der Wade, Schmerz beim Aufpumpen bis 80 mmhg) hat einen geringfügig höheren Stellenwert. Bei der Mehrzahl der frischen tiefen Beinvenenthrombosen fehlen die klinischen Zeichen. Aus diesem Grunde ist beim geringsten Verdacht auf eine Thrombose eine weiterführende apparative Diagnostik notwendig. Hierzu eignen sich besonders Ultraschallverfahren wie die Duplex- Sonographie oder farbkodierte Duplex- Sonographie. Die fehlende Komprimierbarkeit einer thrombosierten Vene ist hierbei das wichtigste Zeichen für eine Thrombose. Im Bereich der Oberschenkelvenen ist die Duplex-Sonographie ein zuverlässiges Verfahren. Im Bereich der Unterschenkel ist viel Erfahrung und auch Zeit für die Thromboseerkennung erforderlich. Die aszendierende Phlebographie der Beinvenen nach Rabinov und Paulin (45) und Hach (17) gilt immer noch als Standard für die Thrombosediagnostik. Neuere Verfahren wie die Computertomographie nach Kontrastmittelgabe oder die Kernspintomographie haben bestimmte Vorteile, z. B. Thrombosenachweis im kleinen Becken, sind aber keine Routineverfahren. Nuklearmedizinische Verfahren, z. B. zur Erfassung besonders frischer Thromben, be-

2 112/39 finden sich in verschiedenen Entwicklungsphasen. Die apparativen diagnostischen Verfahren eignen sich gut zur Erfassung klinisch stummer Thrombosen. In den letzten Jahren spielt der D- Dimer-Test für die allgemeine Thrombosediagnostik eine zunehmende Rolle. Sein negativer Ausfall schließt eine Beinvenenthrombose weitgehend aus, ein positiver D-Dimer-Test ist aber keineswegs spezifisch für eine tiefe Beinvenenthrombose. Grundlagen der Behandlung einer tiefen Beinvenenthrombose Die Behandlung einer tiefen Beinvenenthrombose soll das Fortschreiten der Thrombose verhindern und Lungenembolien verhüten. Eine wichtige physikalische Maßnahme ist der Kompressionsverband. Hierzu eignen sich besonders Kurzzugbinden mit einem hohen Anlagedruck. Nach 1 2 Tagen muss der Verband wegen des rückläufigen Ödems erneuert werden. Nach konsequenter Kompressionsbehandlung für 1 2 Wochen ist in der Regel ein passender Kompressionsstrumpf der Kompressionsklasse II III für einige Wochen bis Monate erforderlich. Neben der medikamentösen Behandlung ist die Kompressionsbehandlung immer notwendig. Im Gegensatz zu der früher üblichen, z.t. lang dauernden Immobilisation der Patienten mit frischen Beinvenenthrombosen ist man in den letzten Jahren zur Frühmobilisation übergegangen. Bei stationären Patienten bzw. bei Patienten, die ambulant zur Diagnostik kommen, startet man sofort die Mobilisation und Behandlung mit Kompression und Heparin zur Verhütung von Lungenembolien (42). Niedermolekulare Heparine bei tiefer Beinvenenthrombose NMH haben eine deutlich bessere Bioverfügbarkeit als UFH. Wie bei der Thromboseprophylaxe ist auch bei der Therapie venöser Thrombosen eine Laborüberwachung in der Regel nicht erforderlich. Es sind aber 2- bis 3-mal höhere Dosen der NMH erforderlich als zur Prophylaxe. In zahlreichen klinischen Studien wurden NMH im Vergleich mit UFH bei der Therapie tiefer Beinvenenthrombosen geprüft (u.a. Tab. 1). NMH i.v. wurde in 2 klinischen Studien mit UFH i.v. verglichen (1, 32). Es ergab sich kein Vorteil einer intravenösen Verabreichung der NMH. Zahlreiche klinische Studien haben überzeugend gezeigt, dass NMH bei der Therapie tiefer Beinvenenthrombosen in fixer Dosierung (31) oder in Körpergewichtsadaptierter Dosierung (2, 7, 8, 9, 10, 12, 27, 28, 33, 36, 39, 43, 46, 48) mindestens so wirksam waren wie UFH. In einigen Studien wurde das NHM einmal täglich (12, 20, 27, 38), in anderen zweimal täglich (5, 7, 8, 32, 33, 36, 43, 48) subkutan verabreicht, während das UFH als i. v. Dauerinfusion mit Dosisanpassung aufgrund der Ergebnisse der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit gegeben wurde. Endpunkte in diesen Studien waren Rezidivthrombosen, Änderungen des Phlebogramms und Blutungen. In einer kürzlich veröffentlichten neuen Studie mit verblindeter Beurteilung der Endpunkte erhielten die Patienten entweder Reviparin s.c. für 5 7 Tage zweimal täglich, einmal täglich für 28 Tage oder Heparin i. v. 5 7 Tage lang (5). Alle Patienten erhielten einen Vitamin-K-Antagonisten für mindestens Tab. 1 Niedermolekulare Heparine im Vergleich zu UFH bei der tiefen Beinvenenthrombose

3 113/40 Breddin 90 Tage. In den Patientengruppen, die mit UFH oder Reviparin zweimal täglich behandelt wurden, begann die Gabe des Vitamin-K-Antagonisten am ersten Studientag. Bei den Patienten, die Reviparin einmal täglich erhielten, wurden Vitamin- K-Antagonisten erst ab dem 21. Tag verabreicht. Eine Dosis-Adjustierung entsprechend dem Körpergewicht war vorgesehen. Die niedrigste Dosis von 7500 IU-aXa erhielten jedoch nur 8 Patienten mit einem Gewicht von kg und die zweitniedrigste Dosis von 8400 IU-aXa erhielten nur 65 Patienten mit einem Körpergewicht von kg. Die übrigen 687 Patienten (90%) erhielten IU-aXa/Tag. Primärer Endpunkt war eine Änderung der Thrombusgröße zwischen den Phlebogrammen bei Aufnahme und Tag 21, beurteilt nach dem Marder-Score. Ein Patient wurde als Responder definiert, wenn sich der Score um 30% oder mehr verbesserte. Sekundäre Endpunkte waren symptomatische Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien, die durch Phlebographie oder Duplex-Sonographie bzw. Lungenszintigraphie gesichert waren. Von den 1137 Patienten erhielten 375 UFH, 388 Reviparin zweimal täglich und 374 Reviparin einmal täglich. Die phlebographischen Responderraten betrugen 40,8% in der UFH-Gruppe. In der Gruppe, die Reviparin zweimal täglich erhielt, betrug die Responderrate 53,5% und in der Gruppe, die Reviparin einmal täglich erhielt, 53,9%. Die Unterschiede der Responderraten zwischen der UFH- und den Reviparin-Gruppen waren signifikant. Die klinische Rethromboserate einschließlich Lungenembolie lag bei 6,4% der Patienten in der UFH-Gruppe, bei 1,8% der Patienten in der Gruppe, die Reviparin zweimal täglich, und bei 3,5% der Patienten, die Reviparin einmal täglich erhielten. In einer weiteren Studie (32) erhielten 131 Patienten intravenös UFH, 128 Patienten das NMH Certoparin intravenös, sowie 128 Patienten 2-mal täglich 8000 IE Certoparin subkutan. Alle Patienten erhielten das jeweilige Heparin für Tage. Die Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten wurde zwischen dem 7. und 10. Tag nach Aufnahme in die Studie begonnen. Bei 167 Patienten wurden Perfusionsszintigraphien am Studienbeginn und an den Tagen gewonnen. Die Auswertung der Szintigraphien bei Aufnahme in die Studie ergab eine Lungenemboliehäufigkeit von 35,5%, die bis zum Tag auf 18,3% abgenommen hatte. Neue Lungenembolien traten in den beiden Gruppen, die NMH erhielten, mit 6,3% bzw. 7% deutlich seltener auf als in der UFH- Gruppe mit 12,6%. Blutungskomplikationen waren am häufigsten in der Gruppe, die NMH i. v. erhielt, am seltensten in der Gruppe, die Certoparin subkutan erhielt. Auch zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer Lungenembolie liegen neue Studien vor (28, 35, 41, 42, 49). In der jüngst veröffentlichten Studie (28) wurden Rezidive durch NMH signifikant besser verhütet als durch UFH. Offen geblieben ist bisher, ob eine einmal tägliche oder zweimal tägliche Gabe des NMH vorzuziehen ist. Die bisher vorliegenden Studien mit NMH haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung von NMH zur eine verkürzte stationäre Behandlung möglich macht, weil viele Patienten die subkutane Verabreichung selbst vornehmen können. Eine laborabhängige Dosierung der NMH zur Thrombosetherapie ist nur gelegentlich erforderlich, etwa bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder bei Behandlung im Kindesalter. Eine Kontrolle der Thrombozytenzahl ist wie bei UFH vom 5. Behandlungstag ab notwendig. Enoxaparin (Clexane ), Nadroparin (Fraxiparin ) und Tinzaparin (Innohep ) sind derzeit in der Bundesrepublik zur Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen zugelassen. Ambulante Thrombosebehandlung? Besonders drei Studien haben die Diskussion darüber angeregt, ob tiefe Beinvenenthrombosen auch ambulant behandelt werden können bzw. von welchem Zeitpunkt ab eine ambulante Therapie ohne besonderes Risiko möglich ist (8, 33, 36). Die nach gleichem Protokoll durchgeführte Tasman- Studie mit Nadroparin (33) und die von Levine et al. publizierte Studie mit Enoxaparin (36) ergaben, dass Patienten mit gesicherter tiefer Beinvenenthrombose meist sehr früh in eine ambulante Therapie entlassen werden konnten, wobei die klinisch feststellbaren Rezidive thromboembolischer Ereignisse in der Tasman-Studie 8,6% unter UFH und 6,9% unter NMH betrugen, während die entsprechenden Zahlen in der von Levine publizierten Studie bei 6,7% für UFH und 5,3% für NMH lagen. In der Tasman-Studie erhielten die Patienten 2-mal 85 IE Nadroparin/kg KG täglich, in der Levine-Studie 2-mal 1 mg Enoxaparin/kg KG/Tag. Das Blutungsrisiko war in der Tasman- Studie für niedermolekulares Heparin mit 0,5% gegenüber 2% unter unfraktioniertem Heparin geringer; in der Levine-Studie mit 2% unter NMH im Vergleich zu 1,2% unter UFH etwas höher. In der COLUMBUS-Studie (8) wurden 510 Patienten mit einer Körpergewichtsadaptierten Dosis von Reviparin (z. B IE 2-mal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht >60 kg) behandelt, während 511 Patienten UFH intravenös erhielten. Bei je 138 Patienten in den beiden Behandlungsgruppen bestanden bei Eintritt in die Studie klinische Zeichen einer Lungenembolie. In der NMH-Gruppe traten 5,3% klinisch erfasste und objektiv bestätigte thromboembolische Komplikationen auf im Vergleich zu 4,9% in der UFH-Gruppe. Auch in dieser Studie war die mittlere stationäre Behandlungszeit mit 6,4 Tagen kürzer als mit 9,4 Tagen in der UFH-Gruppe. Schwere Blutungen waren in der NMH-Gruppe mit 3,1% etwas häufiger als in der UFH-Gruppe mit 2,3%. Gerade die letzten Studien haben eine Reihe von Fragen aufgeworfen: 1. Welche Patienten können primär ambulant behandelt werden? 2. Bei welchen Patienten ist eine frühzeitige Entlassung aus der stationären Behandlung ohne besonderes Risiko möglich? Die ambulante Behandlung kommt besonders für Patienten mit Unterschenkelvenenthrombosen infrage. Wie bei Patienten mit proximaler Thrombose ist die Versorgung mit einem Kompressionsverband fast so wichtig wie die Behandlung mit NMH. Bei

4 114/41 Patienten mit tiefen Oberschenkelthrombosen ohne ausgeprägte Schwellung ist eine frühzeitige Entlassung mit anschließender ambulanter Behandlung möglich, jedoch ist hier eine Abwägung im Einzelfall notwendig. Patienten mit Beckenvenenthrombosen und Patienten mit ausgeprägten Schwellungen bedürfen einer längeren stationären Behandlung. Die ambulante Behandlung setzt engmaschige klinische Kontrollen voraus. Bezüglich der Dauer der nachfolgenden oralen Antikoagulation zeigen die letzten Studien eine Tendenz zu einer eher etwas länger dauernden Behandlung, d. h. mindestens 3 Monate für Unterschenkelvenenthrombosen und mindestens 6 Monate bis zu einem Jahr nach Oberschenkelvenenthrombosen. Endpunkte zur Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit in klinischen Studien bei Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose Die bestgeeigneten Endpunkte zur Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit verschiedener Behandlungsformen der akuten tiefen Beinvenenthrombose werden heute noch lebhaft diskutiert. Die tödliche Lungenembolie kommt als Endpunkt kaum in Frage wegen der sehr großen Zahl von Patienten, die für eine solche Studie notwendig wären und wegen der in Mitteleuropa niedrigen Autopsieraten. Deshalb werden oft klinische Variable wie die rekurrente symptomatische Beinvenenthrombose oder eine symptomatische neue Lungenembolie als Zielgrößen verwendet, um Behandlungseffekte zu vergleichen. Aber neue symptomatische Beinvenenthrombosen sind viel weniger häufig als die Thromboseraten, die mit objektiven Methoden nachgewiesen werden können. Dies ist durch zahlreiche Thrombosepräventionsstudien bei Hochrisikopatienten gesichert (9, 31). Solche Diskrepanzen sind noch stärker ausgeprägt im Bereich der Lungenembolie. Bis zu 40 50% der Patienten mit einer akuten tiefen Beinvenenthrombose haben bereits eine asymptomatische Lungenembolie bei Diagnosestellung (10, 32, 35). Die phlebographisch erfasste Thrombusgröße während der Behandlung ist ein Surrogat-Marker. Sie erlaubt aber Behandlungseffekte bei jedem Patienten, von dem ein zweites Phlebogramm gewonnen wird, zu beurteilen. Die Verwendung der phlebographischen Responderrate ist deshalb wahrscheinlich die sehr viel objektivere Methode, um Ergebnisse von Studien mit antithrombotischen Medikamenten zu beurteilen als die klinische Thromboseoder Lungenembolierate. Der Marder Score erlaubt die Definition von Regression, Progression oder einer unveränderten Thrombose. Eine Responderdefinition (Verminderung des Marder-Score um 30% oder mehr) wurde in mehreren Studien verwendet (5, 32). Wenn die Zahl der Patienten, die in eine solche Studie aufgenommen werden, ausreichend groß ist, sollten klinische und phlebographische Endpunktergebnisse übereinstimmen. Die generelle Akzeptanz einer solchen Endpunktdefinition würde in Zukunft die in diesen Studien notwendigen Patientenzahlen verringern. Anstelle der Phlebographie ist auch die Duplex-Sonographie zur Beurteilung des Therapieerfolgs prinzipiell geeignet. Die Duplex-sonographische Sicherung einer symptomatischen Rethrombose wird heute auch allgemein akzeptiert. Klinische Studien, in denen diese Methode bei allen Patienten zur Beurteilung der Progression oder Regression der Thrombose eingesetzt wird, liegen aber leider bisher nicht vor. Körpergewichts-adaptierte oder fixe NMH-Dosierung Übergewichtige Patienten in der CORTES- Studie hatten keine höhere Thromboseinzidenz als Normalgewichtige. Bei sehr untergewichtigen Patienten ist wahrscheinlich eine Reduktion der NMH-Dosis sinnvoll. Aber die Diskussion über eine gewichtsadaptierte oder standardisierte Dosierung der NMH ist noch nicht abgeschlossen. Tiefe Beinvenenthrombosen und Karzinome In einer relativ großen Studie von Hull und Mitarbeitern (27) an 432 Patienten waren in der Nachbeobachtungsphase von 90 Tagen Rethrombosierungen in der NMH-Gruppe signifikant seltener als unter UFH. Die Mortalität nach 3 bzw. 6 Monaten betrug unter NMH 6%, unter UFH 10%. Von der NMH-Behandlung profitierten in erster Linie Karzinompatienten. Auch in der COLUMBUS-Studie (8) wurde eine ähnliche Reduktion der Mortalität bei den Karzinompatienten beobachtet, wobei jedoch darauf hingewiesen werden muss, dass in den bisherigen Studien keine Stratifizierung oder Randomisierung nach Art und Stadium der Krebserkrankung erfolgte, sodass es fraglich ist, ob NMH wirklich einen Einfluss auf die Karzinommortalität haben. In der CESAT- und der CORTES- Studie (5, 32) wurde keine Reduktion der Mortalität bei Karzinom-Patienten beobachtet. Sehr wahrscheinlich profitierten Patienten mit einem Karzinom besonders von einer länger dauernden Behandlung mit NMH, weil diese die häufigen thrombotischen Komplikationen verhindern kann. Komplikationen bei der Behandlung mit Heparinen Außer Blutungen (bei Überdosierung) ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) vom sog. Typ II eine gefürchtete Komplikation der Heparinbehandlung. Im Gegensatz zu ihr tritt die harmlose Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ I kurz nach Beginn der Therapie auf, verschwindet aber bei Weiterbehandlung mit Heparin und ist wahrscheinlich nicht immunologisch bedingt. Ihr Entstehungsmechanismus ist bisher nicht aufgeklärt. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) ist eine seltene gefährliche Komplikation, die besonders nach Gabe von UFH beobachtet wird. Zu ihrer Häufigkeit gibt es sehr unterschiedliche Angaben. Dies liegt vielleicht auch an unterschiedli-

5 115/42 Breddin chen Risiken, abhängig vom untersuchten Kollektiv. Verantwortlich für die Entstehung der HIT II ist die Bildung von Antikörpern gegen ein Antigen aus plättchenspezifischen Proteinen (z.b. PF4) im Komplex mit Heparin (16, 52). Wahrscheinlich reagieren diese Antikörper außer mit den Plättchen auch mit Endothelzellen und führen auf diese Weise zu den multiplen thrombotischen Gefäßverschlüssen, die für diese Komplikation besonders charakteristisch sind. HIT II tritt unter NMH wesentlich seltener auf als unter UFH. Für die Diagnose der Heparin-induzierten Thrombozytopenie ist die klinische Beobachtung entscheidend. Bei Absinken der Thrombozytenzahlen sollte stets mit dieser Komplikation gerechnet werden. Die Erkennung einer Thrombozytopenie in Verbindung mit neuen thrombotischen Komplikationen sichert die Diagnose. Die inzwischen verfügbaren immunologischen Verfahren zum Nachweis der Antikörper sind recht sensitiv, aber noch viel zu wenig spezifisch zur Diagnosestellung. Für die Behandlung der Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II eignen sich besonders die hierfür zugelassenen Medikamente Hirudin (47) und Danaparoid (Orgaran ) (40). Die Behandlung mit diesen Medikamenten sollte über mindestens 1 Woche erfolgen, bevor mit einer oralen Antikoagulation begonnen wird. Es liegen auch erste positive Erfahrungen bei der Behandlung solcher Patienten mit anderen Thrombininhibitoren (Argatroban) (37) und mit Glykoprotein IIb/IIIa-Hemmern (Abciximab) (29) vor. Argatroban ist inzwischen in den USA zur Prophylaxe und Therapie der HIT II zugelassen. Fibrinolytische Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose Eine fibrinolytische Behandlung frischer tiefer Beinvenenthrombosen hat theoretisch einige Vorteile: 3. Eine direkte und schnelle Auflösung eines Thrombus sollte die Symptome der Thrombose rasch beseitigen. 4. Eine schnelle Thrombusauflösung sollte zu weniger Defekten der Venenklappen in den betroffenen Venen führen und so Spätkomplikationen wie das postthrombotische Syndrom verhindern. 5. Eine vollständige Thrombusauflösung könnte die Häufigkeit von Thromboserezidiven reduzieren. Nach einem sehr euphorischen Start in den 60er-Jahren wird die thrombolytische Behandlung heute zunehmend seltener angewandt. Dies liegt zum einen an den häufigen Blutungskomplikationen dieser Therapie, zum anderen am Fehlen größerer positiver klinischer Vergleichsstudien. In einigen randomisierten kontrollierten klinischen Studien wurde eine thrombolytische Behandlung mit der Gabe von UFH bei frischen Beinvenenthrombosen verglichen (18). In sechs Studien wurde Streptokinase, in zwei Studien rt-pa verwendet. 144 Patienten erhielten UFH, 188 eine thrombolytische Behandlung. Die Studien zeigten eine statistisch signifikant bessere Thrombolyse bei den fibrinolytisch behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die UFH erhielten. Schwerwiegende Blutungen traten jedoch bei 13,2% der thrombolytisch behandelten Patienten im Vergleich zu 3,5% der Patienten unter UFH auf. Zu den Langzeiteffekten einer fibrinolytischen Behandlung gibt es bisher nur wenige Untersuchungen. Die vorwiegend zur Thrombolyse verwendeten Medikamente sind Streptokinase, Urokinase und rt-pa. Sie werden in sehr unterschiedlichen Dosierungen intravenös als Dauerinfusion oder auch lokal über einen Katheter bzw. lokoregional am Fußrücken mit und ohne Stau appliziert. Eindeutige Vorteile der verschiedenen Applikationsformen und Dosierungen sind bisher nicht erkennbar [ausführlich bei (51)]. Dagegen ist der Wert einer thrombolytischen Behandlung mit rt-pa bei der akuten Lungenembolie inzwischen weitgehend gesichert. Allerdings wurden auch hier die Mortalität und die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse nicht vermindert (14, 15). Trotz der theoretischen Vorteile ist es heute nicht hinreichend gesichert, dass eine thrombolytische Behandlung bei der akuten tiefen Beinvenenthrombose echte Vorteile bietet. Weitere klinische Studien, besonders zur Wirkung der lokoregionalen Fibrinolyse, sind hier dringend erforderlich. Schlussfolgerungen Zahlreiche große klinische Studien haben sichergestellt, dass NMH in einer Dosierung, die zwei- oder dreimal höher ist als bei der Prophylaxe, mindestens so wirksam, möglicherweise aber deutlich wirksamer ist als i.v. oder s.c. UFH bei der Behandlung der akuten tiefen Beinvenenthrombose. Das Hauptziel einer Antikoagulanzienbehandlung ist die Verhütung tödlicher oder nicht-tödlicher Lungenembolien und rezidivierender tiefer Beinvenenthrombosen. Viele Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose, z. B. solche mit Unterschenkelthrombosen, aber auch ein großer Anteil der Patienten mit proximalen Venenthrombosen können unter NMH s.c. frühzeitig in eine ambulante Behandlung entlassen werden, nachdem die Diagnose gestellt wurde. Patienten, die länger hospitalisiert werden sollten, sind noch nicht gut definiert. In kürzlich publizierten Studien wurden symptomatische neue Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien als primäre Endpunkte verwendet. Wegen ihrer Unzuverlässigkeit hat man derartige Endpunkte in den Prophylaxestudien nicht akzeptiert. Auch in den Behandlungsstudien erleiden viele Patienten eine asymptomatische Beinvenenthrombose oder Lungenembolie. Es gibt bisher keine Daten, die dafür sprechen, dass Patienten mit Symptomen eine schlechtere Prognose haben als Patienten ohne Symptome. Jedoch sollten auch Patienten mit symptomlosen Thrombosen einer Behandlung zugeführt werden. Auch in Zukunft werden objektive Endpunkte wie die Phlebographie oder wahrscheinlich auch die Duplex-Sonographie besser geeignet sein als symptomatische Rethrombosen für den Vergleich verschiedener Behandlungsregime bei der tiefen Beinvenenthrombose.

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