Edoxaban als potenzielle künftige Therapieoption zur Schlaganfall- und Thromboseprophylaxe

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1 DGK 2015: NOAKs im Fokus Edoxaban als potenzielle künftige Therapieoption zur Schlaganfall- und Thromboseprophylaxe Mannheim (8. April 2015) Seit die Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ihre Alleinstellung in der oralen Antikoagulation verloren haben, stehen Nicht-VKA orale Antikoagulanzien (NOAKs) im Fokus der Prävention und Therapie thromboembolischer Erkrankungen. Im Rahmen der 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) stand bei zwei Symposien zur oralen Antikoagulation der Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban als potenzielle künftige Therapieoption im Fokus. Evidenzbasierte Unterstützung bei der individuellen Entscheidung zur Antikoagulation von Vorhofflimmern-Patienten erhalten Ärzte mit der DGK-App Pocket-Leitlinie Vorhofflimmern. Die kostenfreie App, die sowohl online als auch offline zur Verfügung steht, wird von Daiichi Sankyo als exklusivem Sponsor unterstützt. Antikoagulation Neues zu Edoxaban 1 / 16

2 Die einmal tägliche Gabe des Faktor-Xa-Inhibitors Edoxaban wurde in der randomisierten Doppelblindstudie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective anticoagulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (non-valvular artrial fibrillation, NVAF) in zwei unterschiedlichen Dosis-Regimen (60 mg oder 30 mg) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0 3,0) verglichen.1 Edoxaban erreichte in beiden untersuchten Dosierungen den primären Wirksamkeitsendpunkt, die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Warfarin in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE).2 Gleichzeitig traten unter Edoxaban signifikant seltener schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) auf als unter Warfarin. Die Daten einer Subgruppenanalyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban auch für Patienten mit hohem Blutungsrisiko.1,2 Wie PD Dr. Ingo Ahrens, Freiburg im Breisgau, ausführte, wurde bei Patienten, bei denen aufgrund klinischer Faktoren (eingeschränkte Nierenfunktion*, Körpergewicht 60 kg oder Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren) ein erhöhtes Blutungsrisiko angenommen wurde, die einmal tägliche Edoxaban-Dosis von 60 mg auf 30 mg halbiert.1 Bei diesen Risikopatienten wurden im Plasma erniedrigte Edoxaban-Talspiegel und eine herabgesetzte Anti-Faktor-Xa-Aktivität gemessen. Dies hatte jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit: Die Patienten waren in einem vergleichbaren Ausmaß vor Schlaganfällen und SEE geschützt wie Patienten, bei denen die Dosis nicht reduziert worden war.2 Zusätzlich zeigte sich in den dosisreduzierten 2 / 16

3 Behandlungsregimen eine deutlich größere relative Reduktion des Blutungsrisikos gegenüber Warfarin.2 1 Tablette 1 x täglich: Einfach, wirksam und sicher oder zu einfach? Ein Medikament kann nur dann wirken, wenn es auch tatsächlich eingenommen wird. Was so einfach klingt, erweist sich in der Praxis oft als Problem, so Prof. Dr. Hendrik Bonnemeier, Kiel. Nach den Worten von Bonnemeier werden je nach zugrundeliegender Erkrankung Non-Compliance-Raten von bis zu 70 % angegeben. Non-Adhärenz findet sich demnach vor allem in der Primärprävention, bei einer Langzeittherapie, in der Polypharmakotherapie und bei schlecht aufgeklärten Patienten. Je geringer der Leidensdruck und je komplexer das Dosierungsschema seien, desto ungünstiger wirke sich dies auf die Compliance aus. 3 / 16

4 Als Faktoren, welche die Compliance bzw. Adhärenz günstig beeinflussen, nannte Bonnemeier neben einer deutlich beeinträchtigten Lebensqualität und differenzierten Krankheitskenntnissen seitens des Patienten auch ein einfaches Therapieschema. Eine Schlüsselrolle spielt hier die Dosierungsfrequenz: Die Wahrscheinlichkeit für Compliance korreliert eng mit der Anzahl der einzunehmenden Tabletten.4 Aktuelle Untersuchungen bei Patienten mit NVAF5 bzw. venöser Thromboembolie (VTE)6 bestätigten die bessere Adhärenz bei Einmalgabe über alle untersuchten Zeiträume (drei bis 18 Monate) hinweg. Gemäß Bonnemeier stellt die tägliche Einmalgabe das effektivste und einfachste Instrument für die Sicherstellung einer adäquaten Compliance und Adhärenz dar. Balanceakt Antikoagulation was tun im Notfall? Die Therapie mit einem NOAK erfordert im Gegensatz zur VKA-Therapie kein therapiebegleitendes Monitoring. Dies vereinfacht die Anwendung für Arzt und Patient. Dennoch kann ein spezifisches Monitoring in bestimmten Situationen wünschenswert sein. Prof. Dr. 4 / 16

5 Michael Spannagl, München, nannte hier unter anderem die Abschätzung der Eliminationsdauer der Substanz in der Notfallsituation, wenn bei Blutungen Unklarheit über eine NOAK-Einnahme besteht, oder die Bestimmung des Talspiegels zum Ausschluss einer Kumulation z. B. bei Niereninsuffizienz. Zum Management von Blutungskomplikationen können probatorisch Prothrombinkomplex-Präparate und Faktor VIIa erwogen werden. Für das Vorgehen in der Praxis empfiehlt Spannagl zunächst das übliche Notfallmanagement: Absetzen des Antikoagulanz, Abschätzen des thrombotischen Risikos, Zuwarten und Kontrolle der Nierenfunktion sowie Stabilisieren der Vitalparameter. Antikoagulation und Arzneimittelwechselwirkungen: (Keine) Angst vor Neuem?! 5 / 16

6 NOAKs beeinflussen die enzymatische Wirkung der jeweiligen Gerinnungsfaktoren (Faktor Xa bzw. Thrombin). Im Gegensatz dazu beeinflussen VKA deren Synthese. Dies erklärt die zahlreichen Limitationen der VKA wie ein enges therapeutisches Fenster, vielfältige Interaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln sowie die Notwendigkeit eines Gerinnungs-Monitorings mit individueller Dosisadaption. Auch hängt die klinische Wirksamkeit der VKA stark von der Qualität der INR-Einstellung ab, erinnerte Prof. Dr. Walter E. Haefeli, Heidelberg. NOAKs sind dagegen einfach zu dosieren, wirksam und verträglich. Interaktionen mit häufig verwendeten Arzneimitteln sind selten und ein Monitoring ist nicht notwendig. Die direkte Inhibition von Faktor Xa bzw. Thrombin führt zu einem schnellen Wirkeintritt und die kurze Halbwertszeit erlaubt auch eine perioperative Anwendung und kurzfristige Therapiepausen. Zwischen den verschiedenen NOAKs bestehen allerdings therapierelevante Unterschiede, insbesondere bei renaler Clearance und CYP-Metabolismus, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis beim einzelnen Patienten beeinflussen und Dosisanpassungen erforderlich machen. Wie Haefeli betonte, ermöglicht der Faktor-Xa-Hemmer Edoxaban eine individuelle Dosisanpassung anhand weniger klinischer Kriterien. Diese sind eine eingeschränkte Nierenfunktion*, ein Körpergewicht 60 kg und eine Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren. 6 / 16

7 Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: Edoxaban das New Kid on the Block Die europäischen Leitlinien für das Management von Vorhofflimmern empfehlen die orale Antikoagulation ab einem CHA2DS2-VASc-Score von 1.7 Als erste Wahl gelten heute die NOAKs, konstatierte Prof. Dr. Andreas Goette, Paderborn. Dies gilt auch für Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, da der CHA2DS2-VASc- und der Blutungsscore HAS-BLED eng miteinander korrelieren. Ältere Patienten weisen generell ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Eine erstmals auf dem Amerikanischen Kardiologenkongress (AHA 2014) vorgestellte Subgruppenanalyse der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie zeigte, dass das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Edoxaban bei Patienten mit Vorhofflimmern im Vergleich zu Warfarin unabhängig vom Alter konsistent ist.8 Wie Goette hervorhob, war aufgrund des höheren Risikos für einen Schlaganfall und insbesondere auch für Blutungen der absolute Nutzen von Edoxaban bei älteren Patienten in allen Behandlungsgruppen tendenziell größer. 7 / 16

8 Eine weitere Subgruppenanalyse belegte, dass die relative Wirksamkeit und Sicherheit beider Edoxaban-Dosis-Regime (60 mg bzw. 30 mg) im Vergleich zu gut eingestelltem Warfarin unabhängig von der gleichzeitigen Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern konsistent ist.9 Laut Goette führte eine um 50 % reduzierte Edoxaban-Dosis bei Patienten, die Plättchenhemmer** erhielten, im Vergleich zu Warfarin sogar zu einem höheren klinischen Nettonutzen.9 Wirksamkeit und Sicherheit Ziele, die sich gegenseitig ausschließen? Pro Jahr treten etwa neue Schlaganfälle in Deutschland auf, erklärte PD Dr. Florian Masuhr, Berlin. Damit steht der Schlaganfall auf Platz drei in der Todesursachenstatistik. Wer das akute Ereignis überlebt, hat ein hohes Risiko für eine bleibende Behinderung von 20 % bis 30 %. Nach den Worten von Masuhr ist der Schlaganfall damit die häufigste Ursache einer Behinderung im Erwachsenenalter. 8 / 16

9 Angenommen wird, dass 20 % aller ischämischen Schlaganfälle auf Vorhofflimmern zurückgehen. Bei rund 30 % aller Schlaganfälle ist mit den üblichen diagnostischen Mitteln keine eindeutige Ursache auszumachen. In diesem Fall spricht man von einem ätiologisch ungeklärten oder kryptogenen Schlaganfall. Es sei davon auszugehen, dass etwa 10 % dieser als kryptogen eingestuften Hirninfarkte auf das Konto einer kardialen Embolie gehen, sodass sich die Häufigkeiten hier entsprechend verschieben, so Masuhr. Dies unterstreicht die Bedeutung von Vorhofflimmern für das Schlaganfallrisiko und die Notwendigkeit einer ausführlichen Diagnostik und konsekutiver oraler Antikoagulation, selbst wenn nur eine einzelne NVAF-Episode nachgewiesen wird. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) weisen in der S3-Leitlinie Sekundärprävention des Schlaganfalls darauf hin, dass NOAKs eine Alternative zu den VKA darstellen und aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils bevorzugt zur Anwendung kommen sollten.10 Als ein wichtiger klinischer Vorteil der NOAKs gegenüber den VKA ist die geringere Rate an intrakraniellen Blutungen (ICH) anzusehen, die sich in den großen Zulassungsstudien der NOAKs bei Vorhofflimmern zeigte und in einer aktuellen Metaanalyse erneut bestätigt wurde.11 9 / 16

10 Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie: Edoxaban als zukünftige Therapieoption Jährlich werden in der EU rund Todesfälle durch VTE verursacht.12 Das Rezidivrisiko nach einer symptomatischen ersten VTE ist hoch: Man geht von 30 % bis 40 % innerhalb von zehn Jahren aus.13,14 Zur Rezidivprophylaxe nach VTE haben sich VKA als hocheffektiv erwiesen (Minderung des Rezidivrisikos um 90 %); allerdings steht der Wirksamkeit eine hohe Rate schwerwiegender Blutungen (3,8 % pro Jahr) gegenüber.15 Alternativen sind daher dringend notwendig, betonte Prof. Dr. Christine Espinola-Klein, Mainz. In der Studie HOKUSAI-VTE wurde die einmal tägliche Gabe von Edoxaban in der Dosierung von 60 mg bei VTE untersucht.16 Wie Espinola-Klein erklärte, erlaubte das Studienprotokoll jedoch eine Dosisreduktion auf 30 mg Edoxaban bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (KrCl ml/min), Körpergewicht 60 kg oder Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren.16 Die Phase-3-Studie HOKUSAI-VTE umfasste Patienten mit akuter, 10 / 16

11 symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE). Verglichen wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban mit Warfarin (Ziel-INR 2,0 3,0). Die Studienteilnehmer wurden standardmäßig initial mit Heparin behandelt. Die anschließende orale Antikoagulation erfolgte entsprechend dem klinischen Bild flexibel über drei bis zwölf Monate.16 Die Auswertung der Wirksamkeitsparameter erfolgte unabhängig von der tatsächlichen Behandlungsdauer nach zwölf Monaten.16 Die Studie erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin, sowohl bei TVT als auch bei LE. Klinisch relevante Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) traten unter Edoxaban seltener auf als unter der Vergleichstherapie. Die Ergebnisse waren für ein breites Patientenspektrum konsistent. Dies galt auch für Patienten mit individuell angepasster Dosierung von 30 mg Edoxaban und für Risikopatienten mit schwerer LE.16 DGK-App Pocket-Leitlinie Vorhofflimmern 11 / 16

12 Evidenzbasierte Leitlinien bieten Ärzten eine wertvolle Unterstützung bei der individuellen Therapieentscheidung für ihre Patienten. Deshalb unterstützt Daiichi Sankyo als exklusiver Sponsor die Pocket-Leitlinien-App Vorhofflimmern der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK). Basierend auf den Guidelines der European Society of Cardiology (ESC) veröffentlicht die DGK Pocket-Leitlinien mit allen Therapieempfehlungen in kompakter, praxisrelevanter Form. Die Pocket-Leitlinien stehen auch als App mit interaktiven Tools zum kostenfreien Download zur Verfügung und ermöglichen so eine flexible mobile Nutzung der Informationen sowohl online als auch offline. Kostenfrei Herunterladen Die App steht im Apple App Store und bei Google Play zum kostenfreien Download zur Verfügung. 12 / 16

13 - Weitere Informationen gibt es unter Über Daiichi Sankyo Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem Hybridmodell hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die 13 / 16

14 den unter-schiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll. - Weitere Informationen finden Sie unter Anmerkungen - * Kr-Cl 30 bis 50 ml/min - ** Circa 90 % der Patienten mit Plättchen-Hemmung erhielten eine Aspirin-Monotherapie 14 / 16

15 Referenzen 1. Giugliano R et al., Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: Ruff C et al., Relationship between edoxaban dose, anti-factor Xa activity, and outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. ESC Congress 2014, Abstract-Nr Goette A. Edoxaban vs. warfarin in subjects undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF). In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US) Weng FL et al., Race and electronically measured adherence to immunosuppressive medications after deceased donor renal transplantation. JASN 2005; 16: Laliberté F et al., Impact of daily dosing frequency on adherence to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012; 29(8): Laliberté F et al., Impact of once-daily versus twice-daily dosing frequency on adherence to chronic medications among patients with venous thromboembolism. Patient 2013; 6: Camm AJ et al., Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal 2010; 31: Kato ET et al., Efficacy and safety of edoxaban for the management of elderly patients with atrial fibrillation: Engage AF-TIMI 48. Circulation 2014; 130: Abstract Xu H et al., Concomitant use of antiplatelet therapy with edoxaban or warfarin in patients with atrial fibrillation. Analysis from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial, AHA 2014, Chicago. 10. Endres, M., Diener, H., öther. J. Sekundärprävention des Schlaganfalls In: Diener HC, Weimar C, Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 5. Auflage. Stuttgart: Thieme, 2012 oder 15 / 16

16 11. Ruff CT et al., Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: Cohen AT et al., Venous thomboembolism (VTE) in Europe. Thromb Haemost 2007; 98: Schulman S et al., Post-thrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months. J Thromb Haemost 2006; 4: Prandoni P et al., The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007; 92: Kearon C. A comparison of three month of anticoagualtion with extended anticoagulation for a first episode of idiopathi venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: Büller H et al., Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: Quelle: Daiichi Sankyo, (tb). 16 / 16