Die CALISTO-Studie R. M. Bauersachs Medizinische Klinik IV, Max Ratschow Klinik für Angiologie, Klinikum Darmstadt GmbH

Transkript

1 Übersichtsarbeiten Die CALISTO-Studie R. M. Bauersachs Medizinische Klinik IV, Max Ratschow Klinik für Angiologie, Klinikum Darmstadt GmbH Schattauer Schlüsselwörter oberflächliche Venenthrombose, Thrombo - phlebitis, Fondaparinux, placebo-kontrollierte Studie, venöse Thromboembolie Zusammenfassung Die oberflächige Venenthrombose (OVT) tritt häufiger als die tiefe Venenthrombose (TVT) auf und betrifft Frauen doppelt so häufig wie Männer. Bei Patienten mit einer isolierten OVT, d.h. ohne gleichzeitige TVT oder Lungenembolie (LE), besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen. Bislang gab es nur wenige randomisierte Studien zur OVT, und keine einzige mit ausschließlich klinischen Endpunkten. Daher war das Ziel der CALISTO-Studie, mit einem randomisierten, doppelt-blinden, placebo-kontrollierten Design die Wirksamkeit und Sicherheit einer 45-tägigen Behandlung mit Fondaparinux bei Patienten mit isolierter OVT zu untersuchen im Hinblick auf klinische thromboembolische Endpunkte (Kombination von Tod, symptomatischer VTE, symptomatische Ausdehnung der OVT in die Crosse oder symptomatische Rezidive). Der primäre Endpunkt trat bei 0,9 % unter Fondaparinux, und bei 5,9 % unter Plazebo auf (RRR 85 %; %; P<0,001). Es gab in jeder Gruppe jeweils eine schwere Blutung, ernste unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen vergleichbar (0,7 versus 1,1 % unter Plazebo). Die einmal tägliche Gabe von 2,5 mg Fondaparinux über 45 Tage war effektiv und sicher in der Behandlung von Patienten mit akuter, symptomatischer, isolierter OVT und hatte im Vergleich zu keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Es handelt sich damit um die erste evidenzbasierte antithrombotische Therapie der OVT. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Rupert M. Bauersachs Medizinische Klinik IV Max-Ratschow Klinik für Angiologie, Klinikum Darmstadt GmbH Grafenstrasse 9, Darmstadt Tel / , Fax Rupert.Bauersachs@Klinikum-Darmstadt.de Keywords superficial vein thrombosis, fondaparinux, thrombophlebitis, venous thromboembolism, placebo-controlled trial Summary Superficial vein thrombosis (SVT) of the legs is a common condition which occurs more frequently than deep vein thrombosis (DVT), and affects twice as many women than men. Patients with isolated SVT, i.e. without concomitant DVT or PE, are at risk for subsequent symptomatic VTE complications. There are only very few randomized studies on SVT, and none has assessed clinical endpoints. Therefore, the CALISTO study was conducted as a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess the benefits of a 45 day treatment with 2.5 mg Fondaparinux in patients with isolated SVT with respect to clinical thromboembolic endpoints (Composite of death or symptomatic VTE, or symptomatic extension into the sapheno-femoral junction or symptomatic recurrence at day 47). The main safety outcome was major bleeding. The primary efficacy outcome occurred in 13 of patients (0.9 %) in the fondaparinux group and 88 of 1500 patients (5.9 %) in the placebo group (RRR 85 %; %; P<0.001). Major bleeding occurred in one patient in each group. The incidence of serious adverse events was 0.7 % with fondaparinux and 1.1 % with placebo. Fondaparinux at a dose of 2.5 mg once a day for 45 days was effective in the treatment of patients with acute, isolated, symptomatic SVT and did not have serious side effects. The CALISTO-study Phlebologie 2011; 40: Received: January 4th 2011 Accepted: January 11th 2011 Hintergrund Definition Unter einer Thrombophlebitis versteht man die Entzündung einer oberflächlichen Vene im Zusammenhang mit der Bildung eines Thrombus, wobei sich klinisch Fälle mit primärer Thrombusbildung und sekundärer Entzündungsreaktion (zum Beispiel bei der Varikothrombose) von solchen mit primärer Entzündungsreaktion und sekundärer Thrombusbildung (zum Beispiel im Zusammenhang mit Autoimmun- oder Tumorerkrankungen) differenzieren lassen (1). Häufig ergeben sich aber fließende Übergänge zwischen diesen klinischen Bildern, und Schwierigkeiten, den primären und sekundären Stellenwert von Venenwandveränderungen und Thrombusbildung zu differenzieren (2). Daher variiert die Nomenklatur erheblich und ist umstritten, und es wird eine Vielzahl von Bezeichnungen verwendet, zum Beispiel Phlebitis oder Thrombophlebitis (superficialis), Varikothrombose oder als allgemeiner Terminus, unabhängig von der unsicheren pathophysiologischen Zuordnung, oberflächliche Venenthrombose (OVT) in Analogie zur Bezeichnung der tiefen Venenthrombose (TVT). Epidemiologie Es existieren keine verlässlichen, bevölkerungsbezogenen Zahlen zur Inzidenz der OVT, aber die Häufigkeit der OVT in der Allgemeinarztpraxis scheint höher zu sein als die der TVT (3). Wie bei der TVT zeigt sich eine Zunahme der Inzidenz mit höherem Lebensalter und es bestehen gemeinsame Risikofaktoren (4). Daher ist verständlich, dass die OVT als unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE) zu betrachten ist, wie auch vice versa eine stattgehabte venöse Thromboembolie (VTE) einen Risiko- Phlebologie 2/2011

2 80 R. M. Bauersachs: Die CALISTO-Studie Tab. 1 Studien zur antithrombotischen Therapie bei Patienten mit oberflächlichen Venenthrombosen. Design Behandlung Dauer Behandlung Titon 1994 (12) Offen n=117 Nadroparin vs. Naproxen Belcaro 1999 (13) Offen n=444 UFH + VKA vs. Nadroparin + VKA Marchiori 2002 (14) Offen n=60 Low dose -UFH vs. High dose -UFH Lozano 2003 (15) Offen n=84 Enoxaparin vs. Operation STENOX 2003 (6) Doppel-blind vs. n=427 Enoxaparin (niedrig/hoch) vs. Tenoxicam v.s VESALIO 2005 (7) Doppel-blind n=164 Low dose - Nadroparin vs. high dose 6 Tage 3 Monate 30 Tage 4 Wochen 8 12 Tage 4 Wochen Dauer 8 Wochen 3 Monate 6 Monate 6 Monate 12 Wochen 12 Wochen DAPS 2009 (16) Doppel-blind vs. n=276 Dalteparin vs. 14 Tage 12 Wochen Randomisierung multizentrisch n = 164 Akute SVT R Nadroparin 0,3 ml (Prophylaxe) 1 Monat 6,1% 2,4% 10 Tage 1 Monat therapeutisch 1 /2 therapeutisch Nadroparin FU 3 Monate 8,6% Progression/ TVT 7,2% Abb. 1 Vesalio-Studie zur antithrombotischen Therapie der Thrombophlebitis (7), Design und Ergebnisse der Studie. Verglichen wird der Effekt einer hohen, initial therapeutischen Dosis von niedermolekularem Heparin mit einer Prophylaxedosis auf das Auftreten von Ultraschall-dokumentierter Progression oder tiefen Venenthrombosen (klinisch oder asymptomatisch beim Ultraschall-Screening). % Ereignisse Primärer Wirksamkeits-Endpunkt HR, 0,14 (95% Cl, 0,08 0,26; ) Behandlungsende Fondaparinux Tage Abb. 2 Ergebnisse der CALISTO-Studie zur Behandlung der oberflächlichen Venenthrombose mit Fondaparinux: Kaplan-Meier Kurven für das Auftreten des primären Endpunkts (Kombination aus Tod jeglicher Ursache, symptomatischer Lungenembolie, symptomatischer Thrombose oder symptomatischer Ausdehnung an das tiefe Venensystem (<3 cm) oder symptomatisches Rezidiv). Gezeigt sind 95%-Konfidenzintervalle (11). faktor für eine spätere OVT darstellt. Im Unterschied zur TVT betrifft die OVT doppelt so häufig Frauen wie Männer (3), und die Varikose ist ein klarer Risikofaktor für das Auftreten einer OVT. Komplikationen Seit Kurzem liegen erstmals verlässliche Daten über thromboembolische Komplikationen im Zusammenhang mit OVT vor: Die POST-Studie (5), eine französische Beobachtungstudie an über 800 Patienten, umfasst einerseits eine Querschnittsanalyse über die Häufigkeit von VTE bei Erstvorstellung von OVT-Patienten, und andererseits einen prospektiven Follow-up von Patienten mit isolierter OVT. Es zeigte sich, dass 4 % der OVT-Patienten bereits initial eine symptomatische Lungenarterienembolie (LAE) aufwiesen und 24 % eine gleichzeitige TVT hatten, die allerdings in über 40 % nicht unmittelbar anatomisch mit der OVT verbunden war. 586 Patienten mit isolierter OVT, das heißt ohne initiale symptomatische VTE, wurden anschließend nach Maßgabe der betreuenden Ärzte behandelt und prospektiv über drei Monate nachverfolgt. Knapp zwei Drittel der Patienten erhielten eine therapeutische Dosis von niedermolekularem Heparin (NMH), zur Hälfte über eine Dauer von mehr als 11 Tagen, 37 % erhielten eine prophylaktische Dosis über einen Median von 11 Tagen, und 17 % erhielten einen Vitamin-K-Antagonisten (mediane Therapiedauer: 81 Tage). Trotz dieser Phlebologie 2/2011 Schattauer 2011

3 R. M. Bauersachs: Die CALISTO-Studie 81 Therapiemaßnahmen kam es im 3-Monats- Follow up bei 3,3 % der Patienten zu einer LAE oder TVT, in 1,9 % zu einem Rezidiv der OVT und in 3,3 % zu einer symptomatischen Ausdehnung der OVT. Datenlage zur Therapie Die Registerdaten aus der POST-Studie (5) spiegeln die Behandlungsrealität in Frankreich wider, die in etwa auch der Praxis in Deutschland entsprechen dürfte. Trotz der Häufigkeit der Erkrankung gibt es bisher nur wenige Studien, darunter nur drei randomisierte kontrollierte Studien und lediglich eine publizierte Studie mit Plazebokontrolle (6) ( Tab. 1). Das Design und die Ergebnisse der letzten publizierten Studie sind in Abbildung 1 zusammengefasst (7). In dieser Studie wurde eine therapeutische Dosis von NMH mit einer prophylaktischen NMH-Dosis verglichen. Es ergab sich nach einem Monat ultrasonographisch eine geringere Progression bei der höheren NMH-Dosierung, allerdings war dieser Vorteil nach drei Monaten nicht mehr nachweisbar (14). Allen bisherigen Studien ist gemeinsam, dass sie zu klein sind, um Auswirkungen der Therapie auf klinische Endpunkte bewerten zu können. Dies ist der Hauptkritikpunkt an allen bisherigen Studien (8). Ein aktueller Cochrane-Review zur medikamentösen Therapie der Thrombophlebitis (9) konnte insgesamt nur 24 Studien zu diesem Krankheitsbild identifizieren, wobei die Qualität der Studien als schlecht eingestuft wurde. Die Behandlung reichte von NMH über NSAR und lokalen Maßnahmen bis hin zu operativen Eingriffen. Es gibt keine Daten über den Effekt dieser Behandlungmodalitäten im Hinblick auf die Verhinderung von thromboembolischen Komplikationen. Nebenwirkungen der Therapie wurden in den Studien nicht ausreichend diskutiert und verschiedene Fragen bleiben ungelöst. Insbesondere die Dauer der Therapie ist ungeklärt, da eine einwöchige Behandlung mit NMH zu kurz erscheint, und wahrscheinlich eine Behandlungsdauer von mindestens einem Monat erwogen werden sollte (9). Auch die amerikanischen ACCP-Leitlinien (10) geben aufgrund der Datenlage nur sehr Symptomatische Ereignisse (%) 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 p = 0,03 0% n = 5 n = 0 RRR 83,4% 1,2% n = 18 0,2% n = 3 Abb. 3 Ergebnisse der CALISTO-Studie: Auftreten symptomatischer sekundärer Endpunkte unter der Therapie mit Fondaparinux (blaue Säulen) und (graue Säulen). LE: Symptomatische Lungenarterienembolie, TVT: Symptomatische Tiefe Venenthrombose, SVT-Ausdehung: Symptomatische Ausdehnung der Thrombophlebitis bis an (<3 cm) oder in das tiefe Venensystem; SVT-Rezidiv: symptomatische neue Thrombophlebitis (11). schwache und vage Empfehlungen und schlagen bei spontaner OVT eine prophylaktische oder intermediäre Dosis von NMH für mindestens vier Wochen vor, und raten von der Kombination von NSAR mit Antikoagulanzien ab. Auch die Möglichkeit LE TVT RRR 92,2% n = 4 3,4% n = 51 SVT Ausdehnung RRR 79,2% n = 5 1,6% n = 24 SVT Rezidiv einer vierwöchigen Therapie mit VKA, initial überlappend mit Heparin wird erwähnt. Somit sind klinischer Nutzen und Risiko der bisherigen medikamentösen Behandlung ungesichert und es verbleibt die Forderung nach großen randomisierten, Tab. 2 Sicherheitsendpunkte in der CALISTO-Studie bis zum Tag 47 (Ende der Studienmedikation). Blutungen Fondaparinux (N = 1499) (N = 1488) n % n % Schwer 1 0,1 1 0,1 Tödlich 0 0 Symptomatisch, in ein kritisches Organ 1 0,1 0 0 mit einem Abfall des Hämoglobins um 2 g/dl oder Notwendigkeit einer Transfusion von 2 Einheiten ,1 Klinisch relevante nicht-schwere Blutung 5 0,3 8 0,5 Kleine Blutung 9 0,6 6 0,4 Jegliche Blutung 15 1,0 14 0,9 Arterielle thromboembolische Komplikationen 0 3 0,2 Unerwünschte Wirkungen , ,4 medikamentenbezogene unerwünschte Wirkungen 56 3,7 49 3,3 nicht tödliche, ernste unerwünschte Wirkungen 10 0,7 16 1,1 zum Abbruch der Studienmedikation führend 18 1,2 29 1,9 zum Abbruch der Studie führend 2 0,1 1 0,1 Schattauer 2011 Phlebologie 2/2011

4 82 R. M. Bauersachs: Die CALISTO-Studie VKA Dauer Tiefes Venensystem Crosse < 3 cm Abb. 4 Übersicht über das Management der oberflächlichen Venenthrombose, in Abhängigkeit von der Ausdehnung (Vom Befall des tiefen Venensystems am linken Ende des Spektrums bis zu einer sehr kleinen oberflächlichen Venenthrombose auf der rechten Seite, die durch lokale Behandlungen alleine, und bei Bestehen eines Thromboserisikos durch Thromboseprophylaxe behandelt werden. Im mittleren Bereich die Behandlung einer oberflächlichen Venenthrombose durch eine 4- bis 6-wöchige Therapie mit Fondaparinux, 2,5 mg s.c. einmal täglich ). placebo-kontrollierten Studien mit klinischen Endpunkten. Die CALISTO-Studie Da klinischer Nutzen und Risiko der bisherigen medikamentösen Behandlung ungesichert war, wurde wiederholt eine placebo-kontrollierte Studie mit klinischen Endpunkten gefordert. Diesen Forderungen kam die CALISTO-Studie (11) nach, eine internationale multizentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie mit klinischen Endpunkten. Klinische Endpunkte erfordern im Vergleich zu Ultraschall-Endpunkten eine wesentlich größere Studienpopulation, und es wurden Patienten randomisiert. Der Plazeboarm erforderte aus ethischen Gründen den Ausschluss von Hochrisikopatienten (z.b. gleichzeitige symptomatische oder asymptomatische TVT und/oder LE, Ausdehnung der Thrombophlebitis bis <3 cm an die Crosse, Patienten mit dokumentierter TVT/PE innerhalb der letzten 6 Monate oder aktivem Malignom, Indikation für eine Crossen-Ligatur). Die Patienten erhielten 45 Tage lang einmal täglich 2,5 mg Fondaparinux s.c. oder Plazebo, jeweils in Kombination mit Basistherapie (Kompressionsstrümpfen, topische nicht-steroidale Antirheumatika und/oder Schmerzmedikation). Primärer kombinierter Endpunkt Fondaparinux 2,5 mg ausgedehnter Thrombus Basistherapie: Kompression, Gehen, NSAIDs distale OVT NMH/Fondaparinux Therapiedosis TVT- Risiko > 3 Monate 6 4 Wochen solange Risiko Prophylaxe Fazit für die Praxis Es sind nunmehr erstmals verlässliche Daten über die Komplikationsraten und die Behandlung der oberflächlichen Venenthrombose verfügbar. Für das klinische Management ( Abb. 4) von Patienten mit OVT hat die CALISTO-Studie mehrere wichtige Konsequenzen: 1. Vor Behandlungsbeginn soll eine möglicherweise inapparente tiefe Venenthrombose ausgeschlossen werden; dies ist in etwa einem Viertel der Fälle zu erwarten. 2. Die proximale Ausdehnung der OVT, die klinisch regelmäßig unterschätzt wird, soll mittels Ultraschalluntersuchung dokumentiert werden. Eine Ausdehnung näher als 3 cm an das tiefe Venensystem war bei der CALISTO-Studie ausgeschlossen und sollte wie eine tiefe Venenthrombose behandelt werden. 3. Für kleine Thrombophlebitiden kommen lokale Maßnahmen und ggf. NSAR in Betracht. 4. Der Zulassungstext erlaubt eine gewisse Variabilität bei der Behandlungsdauer ( mindestens über 30 Tage und bei einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen maximal bis zu 45 Tage ). 5. Die große Mehrzahl der Patienten in der CALISTO-Studie erhielt eine konsequente Kompressionstherapie. war die Rate an Todesfällen, objektivierten symptomatischen LAE oder TVT, symptomatischen Rezidiven oder symptomatischen Ausdehnungen der Thrombophlebitis bis (<3 cm) zum tiefen Venensystem. Die Ergebnisse zeigen, dass unter Fondaparinux der primäre Endpunkt signifikant seltener auftritt als unter Plazebo (0,9 % versus 5,9 %; absolute Risikoreduktion [ARR] 5 %; 95%-Konfidenzintervall [CI] 3,7 6,3, p <0,001; Abb. 2). Ein Catch-up-Phänomen nach Beendigung der Studienmedikation war nicht zu beobachten. Alle symptomatischen sekundären Endpunkte zeigen eine konsistente Risikoreduktion durch die Gabe von Fondaparinux ( Abb. 3). Die Nebenwirkungen der Therapie sind in Tab. 2 zusammengefasst : Schwere Blutungen (jeweils 0,1%), Blutungen insgesamt (1,0% vs. 0,9%) und Nebenwirkungen insgesamt (3,7% vs. 3,3%) unterschieden sich nicht zwischen Fondaparinux und (11). Schlussfolgerung CALISTO ist die erste große randomisierte klinische Studie, die die Wirksamkeit eines Antithrombotikums zur Behandlung der OVT untersucht: Einmal täglich Fondaparinux 2,5 mg für 45 Tage ist wirksam, gut verträglich und einfach anwendbar bei der Behandlung von Patienten mit symptomatischer oberflächlicher Venenthrombose der unteren Extremitäten, die mindestens 5 cm lang ist und ohne gleichzeitigen Nachweis einer tiefen Venenthrombose oder einer symptomatischen Lungenembolie. Der Nutzen von Fondaparinux hält bis über das Behandlungsende hinaus an. Aufgrund dieser Daten wurde Arixtra 2,5 mg (1,5 mg für Kreatinin-Clearance ml/min) zur Therapie akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombosen >5 cm Länge und einer Entfernung von mind. 3 cm zur Crossenregion ohne begleitende tiefe Venenthrombose zugelassen. Die Behandlung sollte entsprechend der Fachinformation mindestens über 30 Tage, bei Patienten mit hohem Risiko thromboembolischer Komplikationen maximal bis zu 45 Tagen, durchgeführt werden. Phlebologie 2/2011 Schattauer 2011

5 R. M. Bauersachs: Die CALISTO-Studie 83 Interessenkonflikt Prof. Bauersachs ist Mitglied der Studienleitung der CALISTO-Studie sowie Leiter der klinischen Prüfung in Deutschland; er erhielt Beratungshonorare von Sanofi- Aventis, Pfizer, und GlaxoSmithKline. Literatur 1. Blattler W, Schwarzenbach B, Largiader J. Superficial vein thrombophlebitis serious concern or much ado about little? Vasa 2008; 37(1): Partsch H. Diagnostik und Therapie der Thrombophlebitis unter besonderer Berücksichtigung niedermolekularer Heparine. Hamostaseologie 2002; 22(4): Di Minno G, Mannucci PM, Tufano A et al. The first ambulatory screening on thromboembolism: a multicentre, cross-sectional, observational study on risk factors for venous thromboembolism. J Thromb Haemos 2005; 3(7): Marchiori A, Mosena L, Prandoni P. Superficial vein thrombosis: risk factors, diagnosis, and treatment. Semin Thromb Hemost 2006; 32(7): Decousus H, Quere I, Presles E et al. Superficial venous thrombosis and venous thromboembolism: a large, prospective epidemiologic study. Ann Intern Med 2010; 152(4): A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nonsteroidal antiinflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163(14): Prandoni P, Tormene D, Pesavento R. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3(6): Bounameaux H, Righini M, Gal GL. Superficial thrombophlebitis of the legs: still a lot to learn. A rebuttal. J Thromb Haemost 2006; 4(1): 289; author reply Di Nisio M, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg. Cochrane Database Syst Rev 2007(2): CD Kearon C et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 454S-545S. 11. Décousus H, Leizorovicz A, Bauersachs R et al. Fondaparinux for the treatment of superfical-vein thrombosis in the legs N Engl J Med 2010; 363(13): Titon JP, Auger D, Grange P et al. Therapeutic management of superficial venous thrombosis with calcium nadroparin. Dosage testing and comparison with a non-steroidal anti-inflammatory agent. Ann Cardiol Angiol (Paris) 1994; 43(3): Belcaro G, Nicolaides AN, Errichi BM, et al. Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized, controlled, follow-up study. Angiology 1999; 50(7): Marchiori A, Verlato F, Sabbion P, et al. High versus low doses of unfractionated heparin for the treatment of superficial thrombophlebitis of the leg. A prospective, controlled, randomized study. Haematologica 2002; 87(5): Lozano FS, Almazan A. Low-molecular-weight heparin versus saphenofemoral disconnection for the treatment of above-knee greater saphenous thrombophlebitis: a prospective study. Vasc Endovascular Surg 2003; 37(6): Rabe E, Bauersachs R, Pannier F. Dalteparin in patients with superficial leg vein thrombophlebitis (SVT) in addition to compression treatment a placebo-controlled phase III study. 50. Union Int Phlebologie, Monaco 2009.