Dr. Ernst Groechenig Chefarzt Angiologie Kantonsspital Aarau.

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1 Dr. Ernst Groechenig Chefarzt Angiologie Kantonsspital Aarau

2 Das Blutgefässystem Arterien: Blutfluss weg vom Herz Venen: Blutfluss zum Herz

3 Thrombosen in Arterien Arterien: Blutfluss weg vom Herz Ursache: meist eine Gefässverkalkung = Atherosklerose Wenn sich eine Thrombose auflagert Athero Thrombose Hauptbeteiligte: Blutplättchen Folgen: je nach Gefässgebiet Herzinfarkt Schlaganfall Darminfarkt Durchblutungsstörung der Beine (Schaufensterkrankheit) oder der Arme

4 Venenthrombose = venöse Thromboembolie Venen: Blutfluss zum Herz Ursachen: Virchoff Trias ( ) Verletzung der Gefässwand Verlangsamung des Blutflusses Erhöhte Blutgerinnung Hauptbeteiligte: Blutgerinnungssystem Folgen: 1. (tödliche) Lungenembolie 2. Schädigung der Venenklappen postthrombotisches Syndrom offenes Bein

5 Wie häufig ist eine venöse Thromboembolie (VTE) F, D, CH, I, S, GB: Thrombosen Lungenembolien Todesfälle durch venöse Thromboembolien Cohen et al.: Thromb. Haemost 2007; 98:

6 Wie häufig ist eine venöse Thromboembolie? Venenthrombosen/ Einwohner Hospitalisierte Patienten Innere Medizin: 10 20% Schlaganfall: 20 50% Rückenmarksverletzungen: - 80% Hüft-/Kniegelenksersatz: 40 60% Geerts WH et al.: Chest 2004; 126, 338S 400 S Geerts WH et al.: Chest 2008, 133, 381S 453S

7 Ursachen für eine venöse Thromboembolie 2/3 der erstmaligen Venenthrombosen haben: Risikofaktoren Chirurgischer Eingriff Bösartiger Tumor Immobilisation Fowkes FJI. et al: Incidence of diagnosed deep vein thrombosis in the general population; systematic review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 25; 1-5

8 Was führt zur venösen Thromboembolie? 1. Verletzung der Gefässwand Unfall, Operation (Hüfte, Knie).. Rudolf Virchoff ( ) 2. Verlangsamung des Blutflusses Narkose, langes Sitzen, langes Liegen, Herzschwäche, Lähmung, Ruhigstellung.. 3. Veränderung der Blutzusammensetzung Angeborene Gerinnungsstörung, bösartige Tumore, Einfluss von Medikamten..

9 Symptome 1. Häufig keine Symptome! Häufigstes Symptom: schmerzhafte Beinschwellung 2. Daran denken beim Vorliegen von Risikofaktoren 3. Grosszügig abklären beim geringsten Verdacht

10 Risikoeinschätzung: Wells Punkteskala Aktives Krebsleiden 1 Lähmung oder Ruhigstellung einer Extremität 1 Bettlägrigkeit > 3d, OP in den letzten 4 Wochen 1 Lokalisierte Spannung entlang dem Venenverlauf 1 Beinschwellung 1 Umfangdifferenz am US > 3 cm 1 Eindrückbares Oedem (Wassereinlagerung) 1 Oberflächliche Umgehungsvenen 1 Wahrscheinlichere Diagnose als venöse Thromboembolie -2 Hohe Wahrscheinlichkeit: 3+ Mittlere Wahrscheinlichkeit: 1 2 Niedrige Wahrscheinlichkeit: 1- Wells et al.: Lancet 1997

11 Labor: D - Dimer Spaltprodukt, das durch die Auflösung von Blutgerinnseln entsteht: Nachweisbar in akut entstandenen Gerinnseln oder älteren Gerinnseln, welche bereits aufgelöst werden Nicht beweisend für venöse Thromboembolien!

12 Erhöhtes D Dimer Nach Operationen Nach Blutung Nach Verletzungen Bei verschiedenen bösartigen Tumoren Im Rahmen von Entzündungen In der Schwangerschaft Etc.

13 Labor: D Dimer Geringe Spezifität für den Thrombosenachweis Hohes D Dimer: Thrombose, Infekt, Verletzung, Schwangerschaft, Tumor, Entzündung.. Negatives D Dimer: Thrombose ist sehr unwahrscheinlich Unterschiedliche Treffsicherheit bei verschiedenen Tests!

14 Labor: D - Dimer Keine Therapieentscheidung! Grösste Aussagekraft in Kombination mit Wells - Punkteskala Neg. D Dimer + Score = 1 - : sicherer Thromboseausschluss

15 Bildgebende Diagnostik 1. Ultraschall (Duplexsonographie) Sensitivität: %, Spezifität: % Andere Diagnosen Ursache 2. Phlebographie (Venenröntgen mit Kontrastmittel)

16 Duplexsonographie

17 Duplexsonographie «Kragenknopfthrombose»

18 Duplexsonographie 48 jährige Frau Schmerzfhafte Beinschwellung rechts D Dimer erhöht Venenthrombose Eierstocktumor

19 Duplexsonographie 52 jährige Frau Beinschwellung rechts D Dimer erhöht Ausweitung (Aneurysma) der Kniearterie

20 Duplexsonographie 58 jährige Frau Schmerz Knie links MR: Tumor CT: Tumor Punktion: blutig Mehrfache Lungenembolien Mehrfache Thrombosen Ausweitung der Knievene

21 Thromboseverdacht Wellskriterien D Dimer negativ Wellskriterien D Dimer Erhöhte Thrombosewahrscheinlichkeit Duplexsonographie Keine Thrombose Keine Thrombose Thrombose

22 Therapie 1. Prophylaxe: Vorbeugen ist besser als heilen Thrombosespritze, Thrombosestrümpfe, frühe Mobilisation 2. Blutverdünnung 3. Filter in der unteren Hohlvene Wenn Blutverdünnung nicht möglich ist (Hirnblutung, schwere Verletzungen, grosse Operationen, Lungenembolie trotz Blutverdünnung

23 Blutgerinnung Äussere Aktivierung Innere Aktivierung Faktor X Faktor Xa Prothrombin (F II) Thrombin (F IIa) Fibrinogen Fibrin

24 Gerinnungshemmung heute Heparine Vit K - Antagonisten

25 Blutverdünnung (Antikoagulation) Unfraktioniertes Heparin Startdosis Tägliche Blutentnahmen (aptt 1.5 bis 2.5fach erhöht) Therapeutischer Bereich bei weniger als 50%! Niedermolekulares Heparin Genauso effektiv und sicher Keine Startdosis Keine routinemässigen Blutentnahmen (ausser Blutplättchen bei länger dauernder Therapie)

26 Blutverdünnung Vitamin K Hemmer Zielwert: INR = 2.0 bis 3.0 Dauer: 6 Monate nach der ersten Thrombose Länger bei ausgedehnten Thrombosen und Lungenembolien 3 Monate bei Einetagenthrombosen und bei Thrombosen, welche z. B. durch eine OP ausgelöst wurden (provozierte Thrombose)

27 Blutverdünnung Langzeit Blutverdünnung: Wiederholte Thrombose Spontane Thrombose Familiäre Thromboseneigung Angeborene Störung der Blutgerinnung (Thrombophilie) Befristete Blutverdünnung: Lebensalter > 60 Jahre Zustand nach Hirninfarkt, Magen-Darm-Blutung Schwere Begleiterkrankungen Schwierige Steuerung der Blutverdünnung Neu eingetretene Gründe gegen eine Blutverdünnung

28 Vit K - Hemmer Seit > 50 Jahren im Einsatz Ca 1% der Bevölkerung hat Blutverdünnung Präparate Phenprocoumon (Marcoumar) Acenocoumarol (Sintrom) Dicoumarol Warfarin

29 Vit K - Antagonisten Enger therapeutischer Bereich Vielfach Wechselwirkungen mit Lebensmitteln und Medikamenten Unterschiedliche genetische Variatonen unterschiedliche Wirkdosen engmaschiges Monitoring Unter kontrollierten Bedingungen einer klinischen Studie waren nur 50% im therapeutischen Bereich (INR ) Langsamer Wirkungseintritt Überbrückung mit Heparinen notwendig Willey V.J. et al.: Coin Ther 2004; 26:

30 Lungenembolie Die Häufigkeit von Lungenembolien bei symptomatischer Venenthrombose liegt, je nach Beurteilungs-Kriterien, zwischen 40 und 60% Venöse Thromboembolie 1. Meignan F et al. Arch Intern Med 2000;160(2):

31 TVT-Risiko* (% Patienten) Orthopädie: VTE Risiko 30 27% 30.6% % Risiko trotz Prophylaxe 10 Hüftgelenkersatz n=6216, 30 Studien Operation Hüftfraktur n=437, 5 Studien Kniegelenkersatz n=1740, 13 Studien * In randomisierten Studien, mittels Venographie diagnostizierte TVT-Rate. 95% der Patienten, die post-operativ eine symptomatische TVT oder LE entwickelten, hatten präoperativ eine Prophylaxe mit einem NMH erhalten Geerts W et al. Chest, 2001; 119: S. 2. Monreal M et al. J Thromb Haemost. 2004;2(11):

32 Die ideale Blutverdünnung verlässlicher blutverdünnender Effekt Wenig Nebenwirkungen, v.a. geringe Blutungsneigung Breites therapeutisches Fenster Schnell einsetzende und abklingende, sowie gut vorhersehbare Wirkung In Tablettenform und als Spritze verfügbar Keine Laborkontrollen, fixe Dosierung möglich Wenig Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder Nahrungsmitteln Sicheres Gegenmittel verfügbar

33 Gerinnungshemmung Selektive Faktor Xa-Hemmer Faktor X Faktor Xa Direkte Thrombinhemmer Prothrombin (F II) Thrombin (F IIa) Fibrinogen Fibrin

34 Gerinnungshemmung: Faktor Xa Faktor X Faktor Xa Antithrombin Fondaparinux Idraparinux (Sanofi) SSR (BMS) Prothrombin (F II) Thrombin (F IIa) Rivaroxaban Apixaban Otamixaban Betrixaban DU-176b Fibrinogen Fibrin

35 indirekte Faktor Xa-Inhibitoren Idraparinux Pentasacharid Halbwertszeit ca. 80h 1 Injektion/Woche Vorhofflimmern: nicht schlechter als Vitamin K Hemmer, aber mehr Blutungen Fondaparinux

36 Fondaparinux: Wirkmechanismus Innerer Weg Äusserer Weg Antithrombin AT AT Antithrombin Xa Xa Fondaparinux Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin 1. Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.

37 Fondaparinux: VTE Prophylaxe Zur Prophylaxe von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) bei: grösseren orthopädischen Eingriffen Abdominalchirurgie bei hohem Risiko für Thromboembolien Immobilisation aufgrund akuter Erkrankungen mit hohem VTE Risiko Dosierung: Arixtra 2.5 mg 1x täglich s.c. Arixtra 1.5 mg 1x täglich s.c. bei Kreatinin- Clearance ml/min Während mindestens 7±2 Tagen, Risikopatienten Chirurgie: Verlängerung um 24 Tage Kein Thrombozyten-Monitoring nötig 1. Arzneimittelkompendium der Schweiz, 2007,

38 VTE: Therapie Zur Behandlung der akuten Lungenembolie (LE) tiefen Venenthrombose (TVT) Dosierung: Arixtra 7.5 mg 1x täglich s.c., für die grosse Mehrheit der Patienten Während mindestens 5 Tagen und bis zur Etablierung der oralen Antikoagulation (INR 2 3) Kein Thrombozyten-Monitoring nötig 1. Arzneimittelkompendium der Schweiz, 2007,

39 Überblick Behandlung LE & TVT Die Häufigkeit von LE bei symptomatischer TVT liegt, je nach Beurteilungs- Kriterien, zwischen 40 und 60%. In der Behandlung der LE senkte Fondaparinux die LE/TVT-Rezidivrate im Vergleich zu UFH um 24% Die Blutungsraten unter Fondaparinux waren tief. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt. 1. Büller HR, Davidson BL. Ann Intern Med 2004; 140: The Matisse investigators. N Engl J Med 2003; 349:

40 Gerinnungshemmung: Faktor Xa Faktor X Faktor Xa Antithrombin Fondaparinux Idraparinux (Sanofi) SSR (BMS) Prothrombin (F II) Thrombin (F IIa) Rivaroxaban Apixaban Otamixaban Betrixaban DU-176b Fibrinogen Fibrin

41 Wirkmechanismus Rivaroxaban Faktor X Äussere Aktivierung Innere Aktivierung Rivaroxaban Faktor Xa Rivaroxaban hemmt den freien Faktor Xa den Faktor Xa im Prothrombinasekomplex die Faktor-Xa-Aktivität im Thrombus Faktor II (Prothrombin) Faktor IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin

42 Inzidenz (%) Kniegelenksersatz 20 RRR 49% p <0, Rivaroxaban 10 mg einmal täglich Enoxaparin 40 mg einmal täglich 5 RRR 62% p = 0,016 RRR 66% p = 0,005 n.s. 0 18,9% 9,6% VTE gesamt n.s. = nicht signifikant Lassen R et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2007; 110: ,6% 1,0% 2,0% 0,7% schwere VTE symptomatische VTE 0,5% 0,6% schwere Blutungen

43 direkte Thrombinhemmer Faktor X Faktor Xa Prothrombin (F II) Thrombin (F IIa) Hirudin Argatroban Bivalirudin Dabigatran Fibrinogen Fibrin

44 Hirudin Speichel des Blutegels Nachteil: irreversible Bindung an Thrombin Bivalirudin (Angiox) Seit 2004 im Rahmen von PCIs zugelassen REPLACE 2 Studie: gleich gut wie unfraktioniertes Heparin, weniger Blutungen Einsatz: bei Patienten mit HIT im Rahmen einer PCI Lepirudien (Refludan): rekombinantes Hirudin, Zulassung als Antikoagulans bei HIT II. Nachteil: schmales therapeutisches Fenster, erhöhte Blutungsgefahr Argatroban (Argatra): seit 2005 in D für HIT II zugelassen

45 direkte Thrombinhemmer in Tablettenform Ximelagatran: wegen Leberschädigung vom Markt genommen Dabigatran (Pradaxa): in der Prophylaxe nach Knie- und Hüftgelenksersatz zugelassen

46 Dabigatran RE-NOVATE: Hüftgelenksersatz RE-Model: Kniegelenksersatz RE-LY: Schlaganfallprävention bei VHFLI: 2x110mg: Nicht schlechter als Marcoumar, 20% weniger Blutungen 2x150mg: gleiche Blutungsrate, signifikant Reduktion des Risikos für Schlaganfall und systemische Embolien um 34%

47 Mobilisation ja oder nein? Immobilisation beeinflusst weder Häufigkeit noch Schwere von Lungenembolien unabhängig von der Lokalisation Schonung und Hochlagerung des betreffenden Beines

48 Ambulante Behandlung Gleich effektiv und sicher Patient geeignet? Laborkontrollen gewährleistet?

49

50 Medikamentöses Auflösen von Thrombosen Einzelfälle Ausgedehnte Thrombose Lebensalter < 50 Jahre Thrombosealter < 7 Tage (?) Reduktion des postthrombotischen Syndroms (?) Grosse Blutungen bei 15% Intrakranielle Blutungen bei 1.5% Zusätzliche Mortalität im Vgl. zur AK = 1%

51 Operation: Thrombektomie Kein Einfluss auf Lungenembolierate Akute Sterblichkeit = % Grund: Verschluss aller Venen mit Beeinträchtigung der arteriellen Durchblutung

52 Filter in der unteren Hohlvene Cavaligatur (Trousseau 1868) Herzminutenvolumen Massive Beinschwellung Clips: (60er Jahre) Mobbin-Uddin: (transvenöser Filter, 1969) Hohe Verschlussrate Verschleppungsgefahr

53 Verschiedene Typen: z.b. Tulip Filter Entfernung innerhalb von 14 Tagen möglich

54 Indikation: Blutverdünnung nicht möglich Lungenembolie trotz guter Blutverdünnung Fehlende Mitarbeit des Patienten Demenz Prophylaktisch Operativer Eingriff bei VTE

55 Cava Filter und Blutverdünnung AK im Prinzip nicht nötig AK vorteilhaft Wiederkehrenden thromboembolischen Ereignissen Schwere Herz-Kreislauferkrankungen Unterstützung der körpereigenen Auflösung von Lungenembolien Neuerliche Beinvenenthrombose wird verhindert

56 Komplikationen Filter wandert Regelmässige Nachkontrollen Nativröntgen Duplexsonographie CT, MR Gefässverletzung: meist symptomlos Nierenvenenthrombose Verschluss der unteren Hohlvene: 5% Filterbruch Kippen des Filters Technische Fehler (inkomplette Öffnung)

57

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