Praktische Diabetologie im Krankenhaus

Transkript

1 Praktische Diabetologie im Krankenhaus Aufbau-Kurs zur Diabetes-Behandlung - Eine erfolgreiche Diabetestherapie im Krankenhaus Simone van Haag und Frank Merfort Diabetologische Schwerpunktpraxis Grevenbroich Gut Mydlinghoven - Düsseldorf Dezember 2011

2 Programm und Übersicht Referenten der Veranstaltung: Dr. med. Frank Merfort und Dr. med. Simone van Haag Diabetologische Schwerpunktpraxis Grevenbroich Freitag bis 17:00 Anreise und Einchecken 17:30 18:00 Uhr Get together bei einem kleinen Imbiss 18:00 20:00 Uhr Begrüßung Einstieg in das Thema Fallbeispiele der Teilnehmer: Was haben Sie auf Station seit dem Basics - Seminar erlebt? Refresher glykämische Interventionsstrategien: von Metformin über Inkretin zum Insulin Kurzes Update DDP-4-Hemmer und Inkretinmimetika Samstag, :30 10:00 Uhr Vertiefende Betrachtung diabetischer Szenarien des Klinikalltags anhand von Fallbeispielen - Erstmanifestation des Diabetes, Zufallsbefund - Behandlung der Hypo- und Hyperglykämie - Diabetologische Notfälle - Behandlung des Diabetikers auf der Intensivstation 10:00 10:30 Uhr Kaffeepause 10:30 12:00 Uhr Gestationsdiabetes und Diabetes in der Schwangerschaft 12:00 13:00 Uhr Mittagspause 13:00 14:30Uhr Das Diabetische Fußsyndrom (DFS) 20:00 Uhr Abendessen im Hotel

3 Was haben Sie auf Station seit dem Basics - Seminar erlebt? Hat das Grundseminar Ihnen für Ihre alltägliche Tätigkeit im Krankenhaus wirklich etwas gebracht? Was hat es Ihnen gebracht? Warum haben Sie davon nicht profitieren können? Warum konnten Sie Anregungen und eigene Vorstellungen nicht umsetzen? Gibt es für Sie andere Probleme im Alltagsgeschäft mit dem Diabetes? Fallbeispiele? Erfahrungsgemäß kommt hier (bei Hausärzten) nichts! - zumindest keine erwünschten Fallbeispiele

4 Repititorium und Ergänzung

5 Prinzipielle Interventionsstrategien bei Diabetes mellitus Typ 2 Strukturierte Schulung Bewegungstherapie Diätetische Maßnahmen Orale Antidiabetika Insulintherapie

6

7 Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, Metformin Bei KI / UV für Metformin zunächst reine nicht-pharmakologische Therapie Zielwert: HbA1c < 6,5% HbA1c > 6,5% nach 3-6 Monaten Glukosidase-Inhibitoren, Pioglitazon, Repaglinid, SH HbA1c > 6,5 < 7,5% nach 3-6 Monaten HbA1c > 7,5% nach 3-6 Monaten OAD-Kombinationstherapie bzw. OAD / Exenatide: Metformin/Acarbose Metformin/DPP-4-Inhibitor Metformin/GLP-1-Analoga Metformin/Pioglitazon Metformin/SH Metformin/SHA HbA1c > 6,5% nach 3-6 Monaten Intensivierung der Insulintherapie ICT, CT in Kombination mit Metformin ICT, CT in Kombination mit Pioglitazon CSII OAD / Insulin-Kombinationstherapie: OAD (insbes. Metformin) + Basalinsulin OAD (insbes. Metformin) + prandiale Insulintherapie HbA1c > 6,5% nach 3-6 Monaten

8 Ursachen der Hyperglykämie bei Typ 2-Diabetes KH-Digestion Hormonelle Aktivität Lipolyse freie Fettsäuren Insulinsekretion Glukoseaufnahme Glukoseproduktion Hyperglykämie Hunger - und Sättigungsgefühl

9 Ansatzpunkte und Hauptwirkungen der Antidiabetika Lipolyse freie Fettsäuren Insulin, Glitazone Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin Insulinsekretion Glukosidase- Hemmer, Inkretine KH-Digestion Hormonelle Aktivität Insulin, (Metformin), Glitazone Glukoseaufnahme Insulin, Metformin Glitazone Glukoseproduktion Ziel: Normoglykämie Rimonabant, Inkretine Hunger - und Sättigungsgefühl

10 Ansatzpunkte und Hauptwirkungen der Antidiabetika Lipolyse freie Fettsäuren Insulin, Pioglitazone Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin Insulinsekretion Glukosidase- Hemmer, Inkretine KH-Digestion Hormonelle Aktivität Insulin, (Metformin), Pioglitazone Glukoseaufnahme Insulin, Metformin Pioglitazone Glukoseproduktion Ziel: Normoglykämie Exenatide Liraglutide Hunger - und Sättigungsgefühl

11 Welche oralen Antidiabetika gibt es? Sulfonylharnstoffe Glibenclamid = Euglucon Glimepirid = Amaryl β-zytotrope Substanzen Glinide Repagnilide = NovoNorm Nateglinide = Starlix Inkretin-Mimetika, Inkretin-Analoga DPP-4-Inhibitoren Exenatide = Byetta Exenatide QW = Bydureon Liraglutide = Victoza Sitagliptin = Januvia, Xelevia Vildagliptin = Galvus Saxagliptin = Onglyza Linagliptin = Trajenta Keine orale Applikation Indirekt β-zytotrop Nicht β-zytotrope Substanzen Biguanide Glukosidase-Hemmer Glitazone, Thiazolidin-Derivate, Insulin-Sensitizer Ballaststoffe Metformin = Glucophage Acarbose = Glucobay Miglitol = Diastabol Pioglitazon = Actos Guar = Glucotard

12 Antihyperglykämische Therapie des Typ2-Diabetes Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinien DDG 2008 Aussagen in der Präambel: Der HbA1c-Zielbereich wird mit 6,5 % empfohlen. Der Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen wie schwerer Hypoglykämien und ausgeprägerter Gewichtszunahme kommt eine essentielle Bedeutung zu.

13 Probleme der oralen Antidiabetika Sulfonylharnstoffe Glibenclamid = Euglucon Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie Glimepirid = Amaryl β-zytotrope Substanzen Nicht β-zytotrope Substanzen Glinide Repagnilide = NovoNorm Nateglinide Hypoglykämie, = Starlix Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie Inkretin-Mimetika, Inkretin-Analoga DPP-4-Inhibitoren Biguanide Glukosidase-Hemmer Glitazone, Thiazolidin-Derivate, Insulin-Sensitizer Ballaststoffe Exenatide = Byetta Exenatide QW = Bydureon Liraglutide = Victoza Sitagliptin = Januvia, Xelevia Vildagliptin = Galvus, Jalra Saxagliptin = Onglyza Linagliptin = Trajenta Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Diarrhoe),Laktatazidose Metformin = Glucophage Gastrointestinale Acarbose = Glucobay Nebenwirkungen (Flatulenz, Diarrhoe) Miglitol = Diastabol Gewichtszunahme, Rosiglitazon = Avandia Ödeme, Herzinsuffizienz Pioglitazon = Actos Guar = Glucotard Keine orale Applikation Indirekt β-zytotrop Rosiglitazon: BfArM ordnet Vertriebseinstellung an bis Pioglitazon: Ab nicht mehr erstattungsfähig

14 Gewichtszunahme mit zunehmender Diabetesdauer Change in weight (kg) Years from randomisation UKPDS Gewichtszunahme bis zu 8 kg über 12 Jahre ADOPT study Gewichtszunahme mit Rosiglitazon 4.8 kg über 5 Jahre Conventional treatment (n=411)* Insulin (n=409) Glibenclamide (n=277) Metformin (n=342) *Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG >15 mmol/l UKPDS 34. Lancet 1998:352: n=at baseline; Kahn et al, (ADOPT), NEJM

15 Übersicht Intervention HbA1c Vorteil Nachteil Kosten Lifestyle 1-2 % zahlreiche Effekte Effekt nur ca. 1 Jahr ( ) Metformin 1,5 % Gewicht keine Hypos Glibenclamid Glimepirid GI-NW sehr selten Laktazidose 1,5 % Gewicht Hypoglykämien Acarbose 0,5-0,8 % Gewicht keine Hypos GI-NW häufig 3x tgl. Glinide 1,0-1,5 % kurze Wirkdauer 3x tgl. Hypoglykämien, Gewicht Glitazone 0,5-1,4 % Lipide verbessert keine Hypos DPP4-Inhibitoren 0,8 % keine Hypos Gewicht Inkretin-Mimetikum Inkretin-Analogon 0,5-1,4 % Gewicht keine Hypos Insulin 1,5-2,5 % kein Dosislimit verbessert Lipide Flüssigkeitsretention, Gewicht, Frakturen?, kardiales Risiko? wenig Erfahrung Injektion, wenig Erfahrung, häufige GI-NW Injektionen, Hypoglykämien, Gewicht - Nach: D. Nathan et al. Diabetes Care 29, 8, ; Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:

16 Grenzen bisheriger Therapien: Unzureichende Wirkung auf die Inselzelldysfunktion Insulinresistenz (beeinträchtigte Insulinwirkung) Dysfunktion der Pankreasinselzellen Unzureichende Glukagonsuppression (Alphazelldysfunktion) Unzureichende Insulinsekretion (Betazelldysfunktion) Fortschreitende Abnahme der Betazellfunktion Metformin Glitazone Sulfonylharnstoffe Glinide Modifiziert nach DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24 S40.

17 Kann eine Inkretin-basierte Therapie das Problem des Typ 2- Diabetes lösen?

18 Was sind Inkretine? Inkretine sind Darmhormone Sie werden vom GIT während der Nahrungsaufnahme sezerniert und binden an Rezeptoren des Pankreas Inkretine stimulieren das endokrine Pankreasorgan, insbesondere zur Insulinsekretion (Inkretin-Konzept) Die Familie der Inkretine umfasst: Sekretin, GIP, VIP, Glukagon, Glukagon-like Peptide, GLP-1, GLP-2, Glicentin, Oxyntomodulin Die Inkretine sind für etwa 60 % der Insulinsekretion verantwortlich Hansotia, Regul Peptides 2005; 128: ; Kieffer u. Habener, Endocrine Rev 1999; 20:

19 Die enteroinsulinäre Achse der Darm spricht mit dem Pankreas (R. Unger 1969) CHO = Kohlenhydrate AA = Aminosäuren FA = Fettsäuren H + = Säure Darm Insel mod. nach: Creutzfeldt, Diabetologia 1979, 16: 75-85

20 Inkretine (GLP-1 und GIP) regulieren die Glukosehomöostase durch Einwirkung auf die Inselzellfunktion Nahrungsaufnahme GI Trakt Freisetzung von Inkretin- Darmhormonen Aktive GLP-1 and GIP Pankreas Betazellen Alphazellen glukoseabhängig Insulin aus Betazellen (GLP-1 und GIP) Glukoseaufnahme und -speicherung in Muskeln und Fettgewebe Verbesserte Glukosekontrolle GLP-1 hat eine Halbwertzeit von nur 1-2 Minuten! Glukagon aus Alphazellen (GLP-1) glukoseabhängig Glukosefreisetzung in die Blutbahn und die Leber Brubaker PL, Drucker DJ, Endocrinology 2004, 145: ; Zander M et al., Lancet. 2002, 359: ; Ahrén B., Curr Diab Rep. 2003, 3: ; Drucker DJ, Diabetes Care 2003, 26:

21 Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1): Ein wichtiges Inkretin-Hormon Produkt der intestinalen L-Zellen Freisetzung von GLP-1 erfolgt als schnelle Antwort auf eine Nahrungsaufnahme Potentes insulinotropes Hormon Bei gestörter Glukosetoleranz (IGT) und Typ 2 Diabetes vermindert Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:

22 Physiologische Wirkung GLP-1 GLP-1 Hansotia T et al., Regul. Peptides 2005, 128:

23 GLP-1 nahe am idealen Antidiabetikum? Insulinsekretion: Folgen des Diabetes gestört GLP-1-Wirkungen gesteigert - Schnelle Antwort: fehlt wiederhergestellt - Inkretin-Effekt: vermindert ersetzt Glukagon: Betazellmasse: Appetit / Gewicht: Magenentleerung: Hypersekretion vermindert gesteigert normal / beschleunigt? Suppression gesteigert (Tierexperimente) vermindert verlangsamt

24 Physiologie und Pathophysiologie der Inkretine Was liegt näher, als die positiven Eigenschaften des Inkretin-Hormons GLP-1 durch Substitution therapeutisch auszunutzen? Was steht dem im Weg? GLP-1 ist als Peptid nicht oral wirksam GLP-1 wird innerhalb von wenigen Minuten durch die DPP-4 gespalten und inaktiviert GLP-1 müsste kontinuierlich zugeführt werden Eine Dauerinfusion ist nicht praktikabel!

25 Degradation von GLP-1 DPP-4 Enzymatische Spaltung von GLP-1 durch DPP-4, inaktiviert GLP-1 GLP Des-HA-GLP-1 (inaktiv) mod. nach: Drucker, Curr Pharm Design 2001; 7: ; Mentlein, Gallwitz, Schmidt, Eur J Biochem; 1993, 214: ; Gallwitz et al., Eur J Biochem 1994, 225:

26 Die Inkretin-basierten Therapien Humane GLP-1 Analoga, z. B. Liraglutid GLP-1-Mimetika, z. B. Exenatid GLP-1 Rezeptor- Agonisten DPP-4 Inhibitoren, z. B. Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin Imitieren die Wirkung von GLP-1 Inkretinbasierte Therapien Verlängern die Aktivität von physiologischem GLP-1

27 Medikamente: Inkretin-Mimetika, GLP-1- Analoga und DPP-4-Inhibitoren natürlich vorkommende Inkretin-Mimetika mit DPP-4-Resistenz Exendin-4 (biogen) synthetisches Exenatide (BYETTA ) Exenatide LAR (long acting release) (BYDUREON ) Lang wirksame DPP-4-resistente GLP-1-ähnliche Peptide mit Wirkung am GLP-1- Rezeptor ( = GLP-1-Analoga) Liraglutide (Novo/Nordisk) (VICTOZA ) (97% Homologie zu GLP-1, Acylierung mit C16-Fettsäure, hohe Albuminbindung, HWZ 13 h) DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) Sitagliptin 100 mg JANUVIA, XELEVIA MSD, Berlin-Chemie Vildagliptin 50 mg GALVUS, JALRA Novartis, Schwarz Pharma Saxagliptin 5 mg ONGLYZA Bristol-Myers Sqibb/Astra Zeneca Linagliptin 5 mg TRAJENTA Lilly/Boehringer Ingelheim

28 Rechtliche Vorgaben Inkretinmimetika und analoga Adipositas: BMI > 30 kg/m 2 Keine ausreichende BZ-Kontrolle unter Metformin und/oder Metformin+SH Kombination mit Insulin unter bestimmten Voraussetzungen Klinischer Befund der Insulinresistenz ( z.b. BU > 88 cm bei, > 102 cm bei ) HOMA-Index = Insulin (nüchtern, µu/ml) x Blutzucker (nüchtern, mg/dl) / 405 Nü-BZ-Werte < 200 mg/dl

29 Rechtliche Vorgaben DPP-4-Inhibitoren Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses Die über zugelassenen die Einleitung Anwendungsgebiete eines Stellungnahmeverfahrens beschränken zur sich auf Änderung Patienten, der Arzneimittel-Richtlinie bei denen einer Diät (AM-RL) und in Bewegung Anlage IV: keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erzielt wurde. Außerdem wird grundsätzlich der vorrangige Einsatz von Therapiehinweis zu Gliptinen bzw. DPP-4 Inhibitoren Metformin vorausgesetzt. Vom 7. Dezember 2010

30 Liraglutid: größere Homologie zum humanen GLP-1, weniger Antikörperbildung Humanes GLP-1 Liraglutide 97% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 Exenatide 53% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1

31 Vergleich Exenatide und Liraglutide Wirkstoff EXENATIDE LIRAGLUTIDE Handelsname Byetta Victoza Dosis/applikation Start mit 2 x 5yg, Nach 4 Wochen 2 x 10 yg Start mit 1x 0,6 mg, dann 1,2 mg, ggf. 1,8 mg Sequenzhomologie 53 % 97 % HWZ 2,4 Std Std. Max. Wirkung nach 2-3 Std Std. NW dosisabhängig dosisabhängig Antikörperbildung % ca. 9 % Zulassung bei Nierenfunktionsstörung GFR > 30 ml/min GFR > 60 ml/min Preis 2x 10 yg 118,19 1,2 mg 118,88

32 Vergleich Exenatide und Liraglutide Wirkstoff EXENATIDE LIRAGLUTIDE Handelsname Byetta Victoza Magenentleerung 2 Std. verzögert 15 Min. verzögert Gewichtsabnahme kontinuierlich über Jahre Plateau nach 12 Wochen Übelkeit Stärker Schwächer Erweiterte Zulassung in Kombination mit Insulin Gabe von Byetta zum (primär eingesetzten) Insulin Glargin Gabe von Detemir zum (primär eingesetzten) Victoza

33 Vergleich Exenatide und Liraglutide Liraglutide Woche 26 Exenatide Woche 26 In der LEAD-6-Studie wurde durch Exenatide eine signifikant stärkere Reduktion der postprandialen Werte nach dem Frühstück und Abendessen beobachtet, während es unter Liraglutide zu einem signifikant stärkeren Absinken des Nüchternglukosewerts kam

34 Die Exenatide-Therapie (BDI) führt zu einer stabilen HbA 1c -Senkung auch nach 3 Jahren 10 Baseline: 8,2 ± 0,1 % 9 8 Woche 156-1,0 % (95 %-KI: -1,1 bis -0,8 %) HbA 1c (%) n = 217 Mittelwert ± Standardfehler Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008;24: Behandlungswoche

35 Die Exenatide-Therapie führt zu einer Senkung des Körpergewichts auch nach 3 Jahren n = 217 Mittelwert ± Standardfehler Gewichtsveränderung vs. Baseline (kg) Baseline: 99,3 ± 1,2 kg Woche 156-5,3 kg (95 %-KI: -6,0 bis -4,5 kg) Behandlungswoche Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

36 Die Entwicklung von Exenatide Once Weekly Kontinuierliche Verfügbarkeit von Exenatide über den Tag, anstatt nur zu den Mahlzeiten, könnte zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle führen Eine länger wirksame Formulierung von Exenatide würde auch die Anzahl von Injektionen für den Patienten reduzieren. - Exenatide Once Weekly reduziert die Anzahl der wöchentlichen Injektionen von 14 auf 1. - Eine Reduzierung der Injektionen kann die Compliance verbessern. 1. American Association of Diabetes Educators. The Injection Impact Report Fact Sheet. Nachzulesen auf: Accessed December 10, 2008.

37 Mechanismus der Freisetzung aus Microspheres PLGA Poly-(D,L-Milchsäure-Co-Glykolsäure) ist ein gängiges, biologisch abbaubares medizinisches Polymer, das als resorbierbares Nahtmaterial und in Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung eingesetzt wird, da es eine schrittweise, kontrollierte Freisetzung ermöglicht 1 Exenatide an oder in der Nähe der Oberfläche löst sich und diffundiert aus den Mikrospären (initiale Freisetzung) 2 Hydration Diffusion Degradation Erosion PLGA wird abgebaut, bildet dabei Poren für die Exenatide-Diffusion und -Freisetzung aus den Mikrosphären 2 PLGA = poly D,L lactic-co-glycolic acid 1. Tracy MA, et al. Biomaterials. 1999;20: Bartus RT, et al. Science. 1998;281:

38 Kontinuierliche Freisetzung von Exenatide durch Microsphere-Technologie Exenatide, das sich direkt an der Oberfläche des Polymers befindet, wird sofort freigesetzt. Mit Beginn der biologischen Degradierung durch Aufspaltung der Polymerketten wird Exenatide langsam, dauerhaft und kontinuierlich freigesetzt. Nach acht bis zehn Wochen haben sich die Microspheres vollständig und rückstandslos aufgelöst. Tracy MA, Ward KL, Firouzabadian L et al. Biomaterials 1999;20(11): PLG = polylactide co-glycolide

39 Kontinuierliche Freisetzung von Exenatide durch Microsphere-Technologie Typical pinched raisin shape DeYoung MB, Diabetes Technology & Therapeutics 2011;13(11)

40 Exenatide im Plasma (pg/ml) Plasmaspiegel von Exenatide erreicht zwischen Woche 6 und 7 das Fließgleichgewicht Phase der Studientherapie Letzte Injektion Zeit (Wochen) ITT-Kollektiv; Exenatide QW 0,8 mg: n = 16; Exenatide QW 2,0 mg: n = 15 ; Mittelwert ± SD. Kim D, et al. Diabetes Care. 2007;30: Nachbeobachtungsphase Exenatide QW 0,8 mg Exenatide QW 2,0 mg

41 Kontinuierlicher Aufbau der Exenatide- Konzentrationen bis zum Steady State Plasma Exenatide (pg/ml) Erhalt des Steady State ohne Spitzenspiegel Zeit (Wochen) Es werden kontinuierliche Plasmaspiegel von etwa pg/ml erreicht Exenatide-Konzentrationen von mehr als pg/ml, die häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen führen, werden i. d. R. nicht erreicht Kim D et al. Diabetes Care 2007;30(6):

42 Selbstgemessene 7-Punkt Blutglukoseprofile nach 30 Wochen Mittelwerte (SF) Plasmaglukose (mmol/l) Vor Nach Vor Nach Vor Nach Frühstück Mittagessen Abendessen Exenatide QW 2,0 mg, n=129 Exenatide BID 2x10yg n=130 03:00 Auswertbare Population N=259. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:

43 Änderung der Nüchtern-Plasmaglukose (NPG) vom Ausgangswert bis 30 Wochen Änderung der NPG (mmol/l) LS Mittelwerte 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5 * * Exenatide QW, n = 148, Ausgangswert 9,9 mmol/l Exenatide BID, n = 147, Ausgangswert 9,2 mmol/l *p 0,0001, QW vs. BID; ITT, N=295 * * * * * -1,4 mmol/l (-24,5 mg/dl) -2,3 mmol/l (- 40,3 mg/dl) -3, Zeit (Wochen) Drucker DJ, et al. The Lancet. 2008; 372:

44 Wirksamkeit von Exenatide QW versus Exenatide BID: Änderung des HbA 1C vom Ausgangswert über 30 Wochen Änderung des HbA1C (%) LS Mittelwerte (SF) 0.0 Exenatide QW, N=148, BL=8.3% Exenatide BID, N=147, BL=8.3% *p = 0,0023, QW vs. BID * * * -2.0 * * * -1,5% -1,9% -2.5 Drucker DJ, et al. The Lancet. 2008; 372: Zeit (Wochen)

45 Änderung des Körpergewichtes vom Ausgangswert über 30 Wochen LS Mean (SE) Change in Body Weight (kg) Exnatide QW, 2 mg N=148, BL=102 kg Exenatide BID, 2x 10 yg N=147, BL=102 kg ITT, N= ,6 kg -3,7 kg Drucker DJ, et al. The Lancet. 2008; 372: Zeit (Wochen)

46 Gewichtsreduktion von Exenatide 1x wöchentlich und Liraglutide im Vergleich aller Zulassungsstudien Schematische Darstellung der mittleren Gewichtsreduktion in den jeweiligen Zulassungsstudien (mit Ausnahme von DURATION 6 keine direkten Vergleichsstudien) von Liraglutide (Lead 1 6) und Exenatide 1x wöchentlich (DURATION 1 6) über alle Studien hinweg. DURATION 1-6: Drucker DJ et al. Lancet 2008;372(9645): ; Bergenstal RM et al. Lancet 2010;376(9739): ; Diamant M et al. Lancet 2010; 375(9733): ; Russell-Jones D [Vortrag]. ADA, San Diego, Juni 2011, 280-OP; Blevins T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: ; Buse JB et al [Vortrag]. EASD, Lissabon, September 2011, 75-OP. Lead 1-6: Marre M et al. Diabetic Medicine 2009; 26: ; Nauck M et al. Diabetes Care 2009; 32(1): 84 90; Garber A et al. Lancet 2009; 373: ; Zinman B et al. Diabetes Care 2009; 32(7): ; Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009; 52: ; Buse JB et al. Lancet 2009; 374:

47 Unerwünschte Ereignisse unter Exenatide Once Weekly Unerwünschtes Ereignis Placebo QW n=13 n (%) Exenatide QW 0,8 mg n=16 n (%) Exenatide QW 2,0 mg n=15 n (%) Übelkeit 2 (15) 3 (19) 4 (27) 48% Gastroenteritis 0 (0) 3 (19) 2 (13) Hypoglykämie 0 (0) 4 (25) 0 (0) Arthralgie 1 (8) 1 (6) 2 (13) Diarrhö 1 (8) 2 (13) 1 (7) 15% Hämatom an der Injektionsstelle Pruritus an der Injektionsstelle 0 (0) 2 (13) 1 (7) 2 (15) 1 (6) 1 (7) ITT-KollektivKim et al. Diabetes Care, 30 (6): Exenatide BID

48 Bydureon (Exenatide 1x wöchentlich) Gastrointestinale Nebenwirkungen im Vergleich zu Liraglutide 1,8 mg Exenatide 1x wöchentlich (n=461) (%) Liraglutide 1,8 mg (n=450) (%) Übelkeit Diarrhoe Erbrechen Abdominale Schmerzen Abdominale Beschwerden Dyspepsie Schmerzen im oberen Abdomen Gastroenteritis Abdominale Distension Gastritis Refluxösophagitis Dysphagia Erosive Gastritis Virale Gastroenteritis Gastrointestinale Schmerzen Gastrointestinale Infektion Buse JB et al [Vortrag]. EASD, Lissabon, September 2011, 75-OP.

49 Welcher Patient ist ein Bydureon-Patient? Bydureon in der Klinik? Beim Hausarzt? Bydureon Byetta Victoza Orientierung: Gewicht, NW, Anzahl der Injektionen, Sicherheit der Applikation, Bequemlichkeit, Schulungsaufwand Wie sieht der Beginn der Therapie aus?

50 Wirkung der DPP-4-Inhibitoren Bauchspeicheldrüse Mahlzeit GLP-1 GLP-1-Wirkung auf Alpha- und Betazellen Aktives GLP-1 DPP-4 inaktives GLP-1 (> 80% des Pools) GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase 4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:

51 DPP-4-Inhibitoren sind eine verträgliche orale Therapieoption beim Typ-2-Diabetes DPP-4-Inhibitoren hemmen den Abbau von GLP-1 und verlängern so die Inkretinwirkung, wodurch die postprandiale Insulinantwort positiv beeinflusst wird 1 Referenzen: 1. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin 2007; 23(4): / 2. Modifiziert nach Gallwitz B et al. Pharmakologie unserer Zeit 2010; 39:

52 Linagliptin Ein DPP-4-Inhibitor mit Xanthin-basierter Struktur Linagliptin DPP-4-Inhibitoren unterscheiden sich in ihren chemischen Strukturen und können daher nicht unmittelbar miteinander verglichen werden (insbesondere hinsichtlich Dosierung und Halbwertszeit) 1 Referenzen: 1. Matthaei S et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009; 117(9): / 2. Deacon CF Diabetes Obes Metab 2011; 13: 7-18.

53 Linagliptin weist eine hohe Selektivität für DPP-4 auf verglichen mit anderen DPP-4-Inhibitoren Linagliptin 1,0 nm nm nm nm Linagliptin nm > nm > nm Linagliptin hatte eine mind fache Selektivität für DPP-4 gegenüber DPP-8,-9 und QPP/DPP-2 1,2 Bisher ist die Funktion von DPP-8/-9 unbekannt, einige präklinische Studien haben gezeigt, dass die Inhibition von DPP-8/-9 mit Toxizitäten assoziiert sein könnte 3 Referenzen 1. Modifiziert nach Thomas L et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 325(1) p / 2. Modifiziert nach Deacon, CF et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: / 3. Lankas GR et al. Diabetes 2005; 54:

54 Im August 2011 wurde Linagliptin von der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassen. Die Tablette ist in einer Dosis von 5 mg zugelassen als Monotherapie beim Diabetes mellitus Typ 2, wenn für Metformin eine Unverträglichkeit besteht oder Metformin aufgrund einer Niereninsuffizienz kontraindiziert ist. Zugelassen ist auch die Kombination mit Metformin und Metformin plus Sulfonylharnstoff. In Deutschland wird das Medikament 2011 noch nicht auf den Markt gebracht, da die Hersteller sich aufgrund von Streitigkeiten im Rahmen des Arzneimittelneuordnungsgesetzs (AMNOG) nicht auf einen Verkaufspreis einigen konnten.

55 Sitagliptin (Januvia, Xelevia ) Bezeichnung des Arzneimittels: Januvia 100 mg Filmtablette; Xelevia 100 mg Filmtablette Stoffgruppe: Wirkmechanismus: Nebenwirkung: Diabetes-Beeinflussung: Vorteil: DPP-4-Inhibitor hemmt die DPP-4 und erhöht dadurch die Konz. des natürlich sezernierten GLP-1 stimuliert Insulinsekretion nur bei Hyperglykämie stellt die erste und zweite Phase der Insulinsekretion wieder her vermindert die Glukagonsekretion bei Hyperglykämie Entleerung des Magens und Sättigungsgefühl kaum beeinflusst keine (Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis) senkt den Nü- und pp-bz und das HbA1c gewichtsneutral orale Applikation

56 Sitagliptin (Januvia, Xelevia ) Indikation: Behandlung des Typ 2-Diabetes mellitus in der Monotherapie, in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen oder Thiazolidin-Präparat und in Kombination mit Insulin Dosierung: 1 x tgl. 100 mg p.o. Besonderheiten: ansonsten keine BZ-Kontrolle erforderlich keine Dosisreduktion bei leichter Niereninsuff. oder Leberinsuff. keine Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen und Schwangeren Tagestherapie-Kosten: 1,95 (1 x tgl. 100 mg)

57 Zugelassene Anwendungsgebiete Monotherapie Orale Zweifachkombination Orale Dreifachkombination Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin z.b. Januvia, Xelevia z.b. Galvus, Jalra z.b. Onglyza 1x 100 mg; ggf. Dosisreduktion mit SH/Insulin Diät und Bewegung allein nicht ausreichend und Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet Diät und Bewegung plus andere Monotherapie nicht ausreichend oder aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie nicht ausreichend 2x 50 mg; 1x 50 mg mit SH nein Diät und Bewegung plus andere Monotherapie nicht ausreichend oder aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet nein 1 x 5 mg; ggf. Dosisreduktion mit SH nein Diät und Bewegung plus andere Monotherapie nicht ausreichend oder aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet nein Zusätzlich zu Insulin Diät und Bewegung sowie stabile Insulindosis (mit oder ohne Metformin) nicht ausreichend nein nein

58 Zwei von fünf Typ-2-Diabetes-Patienten weisen bereits manifeste Nierenfunktionsstörungen auf Etwa 40% der Typ-2-Diabetes-Patienten zeigen klinische Marker für oder leiden bereits an Nierenfunktionsstörungen 1 Nierenfunktionsstörungen werden oft erst spät oder gar nicht erkannt, da die Diagnosemarker nicht immer eindeutig sind 2 Referenzen: 1. Modifiziert nach Koro CE et al. Clin Ther 2009; 31(11): / 2. Middleton RJ et al. Nephrol Dial Transplants 2006; 21:

59 Viele bisherige orale Antidiabetika sind nur begrenzt einsetzbar bei abnehmender Nierenfunktion Die meisten oralen Antidiabetika werden über die Niere ausgeschieden und sind daher bei abnehmender Nierenfunktion nicht empfohlen oder müssen in der Dosis angepasst werden. 1-8 Referenzen: 1. Modifiziert nach Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis 2002, 39: S46 und Hasslacher C. et al. Diabetologie und Stoffwechsel 2010; 5: S113-S116. / 2. Fachinformation Metformin (Glucophage ), Oktober / 3. Fachinformation Sitagliptin (Januvia ), November / 4. Fachinformation Vildagliptin (Galvus ), Januar / 5. Fachinformation Saxagliptin (Onglyza ), Juli / 6. Fachinformation Glibenclamid (Glib-ratiopharm ), August / 7. Fachinformation Gliquidon (Glurenorm ), Mai / 8. Fachinformation Glimepirid (Glimegamma ), März / 9. Nationale Versorgungsleitlinie Nierenerkrankungen bei Diabetes im Erwachsenenalter Langfassung. Version nvl 001/d,

60 Linagliptin ist eine verträgliche Therapieoption auch bei multimorbiden Patienten Keine Dosisanpassung erforderlich Keine Dosisanpassung erforderlich Keine Einschränkung Keine Dosisanpassung erforderlich Linagliptin erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen und kann auch bei älteren Patienten und Patienten mit Herzinsuffizienz eingesetzt werden 1 Referenzen: 1. Fachinformation Linagliptin (Trajenta ), August / 2. Fachinformation Sitagliptin (Januvia ), November / 3. Fachinformation Vildagliptin (Galvus ), Januar / 4. Fachinformation Saxagliptin (Onglyza ), Juli 2011.

61 Linagliptin beeinträchtigt nicht die Nierenfunktion Linagliptin Linagliptin Linagliptin Linagliptin In klinischen Studien blieb die glomeruläre Filtrationsrate nach Behandlung mit Linagliptin bei Patienten mit normaler und abnehmender Nierenfunktion überwiegend unverändert 1,2 Gepoolte Analyse von 3 Phase-III-Studien (normale Nierenfunktion, milde bis moderate Nierenfunktionsstörungen) und Einzelanalysen (schwere Nierenfunktionsstörungen) Referenzen: 1. Modifiziert nach Cooper M. et al. ADA 71st Scientific Sessions, San Diego, CA, June 24 28, 2011; Poster Nr.1068-P. / 2. Modifiziert nach Sloan L et al. ADA 71st Scientific Sessions, San Diego, CA, June 24 28, 2011; Poster Nr. 413-PP

62 Inkretin-Mimetika im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren Parameter Inkretin-Mimetika DPP-4-Inhibitoren Pharmakologie: Wirkweise GLP-1 selektiv 1 Beeinflussung aller DPP-4- Substrate (z.b. GLP-2, GIP, NPY, PYY, PACAP) 2 GLP-1 / Äquivalent Konzentration: ~ 5 fache Steigerung Erreichung pharmakologischer Wirkspiegel 3 GLP-1 Wirkungen: Nachahmung aller GLP-1 Wirkungen 5-9 Preis Insulinsekretion: deutlich stimuliert (GLP-1 selektiv) 11,12 stimuliert 13 ~ 2 fache Steigerung Wiederherstellung physiologischer Wirkspiegel 4 etwa 4 etwa 2 nur GLP-1 vermittelte Effekte auf Insulin-, Glukagonsekretion, Betazellmasse 10 Wiederherstellung der schnellen Antwort (1. Phase): ja 12,14 ja HbA1c Senkung um 0,8-2,0% 15 Senkung um 0,5-1,0% 15 Glukagonsekretion (hepatische Glukoseproduktion): supprimiert 16 supprimiert 10 Körpergewicht: signifikant vermindert 15,17-20 kaum beeinflusst ( gewichtsneutral ) 15 Appetit: Vermindert 21,22 kaum beeinflusst Magenentleerung: Verzögert 23,24 kaum beeinflusst 25,26 Verabreichung: subkutane Injektion oral (Tabletten) Nebenwirkungen: häufig gastrointestinale Nebenwirkungen selten 28 (v.a. Übelkeit) 27 Modifiziert nach Gallwitz B (Hrsg.). GLP-1 als Therapieprinzip bei Typ 2-Diabetes: Inkretin-Mimetika und DPP-4-Inhibitoren, UNI-MED Verlag AG, 2. Auflage 2006, Seite 98.

63 Inkretin-Mimetika im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren Plasma GLP-1 Konzentration Übelkeit Erbrechen Diarrhö Bauchschmerzen Magenentleerung Insulinsekretion Glukagonsekretion Appetit Essensaufnahme Gewicht Plasma Glukose GLP-1 Effekte GLP-1 bei Behandlung mit DPP-4- Inhibitoren GLP-1 bei Behandlung mit GLP-1- Analoga Nach: Madsbad S. Lancet. 2009;373:438-9

64 Therapieziele Welcher Typ 2-Diabetiker erreicht (auf Dauer) unter einer Therapie mit oralen Antidiabetika diese Ziele? HbA1c < 6,5 % Wann wird die Insulintherapie notwendig? Erklären Sie dem Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, dass Insulin eine mögliche Therapieoption ist, und dass es sich herausstellen kann, dass es die beste und eventuell einzige (und deshalb notwendige) Therapie ist, den BZ längerfristig im Normbereich zu halten.

65 Therapieziele Eine dauerhafte Senkung des HbA1c < 7,0 % ist mit einer GLP-1-basiertenTherapie nicht möglich

66 Erklären Sie dem Patienten, dass die Insulintherapie keine Strafe ist!