Hyponatriämie, SIAD, und die Vaptane, eine neue Arzneimittelgruppe

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1 Hyponatriämie, SIAD, und die Vaptane, eine neue Arzneimittelgruppe Fallvorstellung Medizinische Universitätsklinik 12. August 2008 PD Dr. med. Klaus Mörike Universitätsklinikum Tübingen Institut für Pharmakologie und Toxikologie Abteilung Klinische Pharmakologie Fallbericht Herr S.L., 76 Jahre, am überwiesen vom Hausarzt Anamnese: unklarer Gewichtsverlust (10 kg in ca. 12 Tagen), Appetitlosigkeit, Durchschlafprobleme, Atemgeräusche, Bronchialinfekt vor 6 Wochen, Ex-Nikotinabusus 40 py Körperl. Befund: exspirator. Giemen bds., Hyperpigmentierung der Handinnenflächen CT: V.a. auf zentrales Bronchialcarcinom T3 N3 M1, ausgeprägte Lebermetastasierung, multiple retroperitoneale und pararenale Metastasen, Knochenmetastase re. Os ilii. Bronchoskopie: exophytischer, kontaktvulnerabler Tumor mit subtotaler Stenosierung am Abgang des Mittellappenbronchus re. Leberpunktion: kleinzelliges neuroendokrines Carcinom 1

2 Fallbericht Klin. Chemie NSE 427 µg/l (<12,5) Cytokeratin-Frag. 19 6,9 µg/l (<3,3) Natrium Serum 121 mmol/l ( ) Osmolalität Serum 254 mosm/kg ( ) Osmolalität Urin 828 mosm/kg ( ) Chlorid Serum 86 mmol/l (96-110) Kalium Serum 4,3 mmol/l (3,5-4,8) GOT/AST 80 U/l (<50) GPT/ALT 62 U/l (<50) LDH 621 U/l (<250) -GT 291 U/l (<60) Bilirubin 0,8 mg/dl (<1,1) Hyponatriämie bei Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion Fallbericht Verlauf Flüssigkeitsrestriktion, 1. Zyklus Chemotherapie (Carboplatin und Etoposid), Entlassg Wiedereinweisung wg. Na mmol/l, Pneumonie bei Aplasie (Leukoz. 190 µl -1 ), Thrombozytopenie µl -1 Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/d, Substitution mit hyperosmolarer NaCl-Lösung, darunter langsamer Anstieg der Na + -Serumkonzentration, G-CSF, antibiotische Therapie, 4/08: 2. Zyklus Chemotherapie (Carboplatin und Etoposid), erneute Aufnahme zunehmende Vigilanzminderung, Verwirrtheit, Na mmol/l poststenotische Pneumonie, Autoimmunthrombozytopenie antibiotische Therapie, Entlassung

3 Hyponatriämie Häufigste Elektrolytstörung bei hospitalisierten Patienten: <135 mmol/l bei 15-22% bei hospitalisierten, 7% bei ambulanten Patienten <130 mmol/l bei 1-7% bei hospitalisierten Patienten Symptome bei Hyponatriämie - Kopfschmerz - Lethargie - Schwindel - Ataxie - Verwirrtheit - Psychose - Krampfanfälle - Koma - häufig keine Symptome Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ 170, (2004) 3

4 Hyponatriämie Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) SIADH ist die häufigste Ursache einer Hyponatriämie. Aber Hyponatriämie tritt oft auch in Verbindung mit ECF-Volumendepletion auf. SIADH wurde erstmals bei Patienten mit Bronchialcarcinom beschrieben, bei denen ein physiologischer Stimulus für die ADH-Freisetzung fehlte ( inadäquate ADH-Sekretion). Antidiuretisches Hormon (ADH) = Arginin-Vasopressin (AVP). Zunächst Annahme, dass AVP-Sekretion bei SIADH unabhängig von der Plasma-Osmolalität erfolgt. Dies trifft bei etwa einem Drittel der SIADH- Patienten zu. 4

5 Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) Erstbeschreibung Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC: Am J Med 23, (1957) Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) (Schwartz-Bartter-Syndrom) pathologisch erhöhte ADH-Sekretion mit Wasserretention und Verdünnungshyponatriämie Diagnostisch wegweisend: Hyponatriämie + Hypoosmolarität des Serums + Hyperosmolarität des Urins Seiderer J, Rust C, Menth M, Pusl T, Jung M: Vigilanzminderung und ausgeprägte Hyponatriämie bei einer 67-jährigen Patientin. Internist 47, (2006) 5

6 Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) bzw. Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD) Nicht alle SIADH-Patienten haben erhöhte AVP-Serumkonzentrationen Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD) Inadäquate Antidiurese + exzessive Wasseraufnahme durch nichtosmotische Stimuli Hyponatriämie Typen des Syndroms der inadäquaten Antidiurese (SIAD) Typ A: Typ B: Typ C: Typ D: unregulierte AVP-Sekretion erhöhte Basal-Sekretion trotz normaler Regulation durch Osmolalität reset osmostat AVP nicht messbar normale AVP-Plasmakonzentration 6

7 Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD) Maligne Erkrankungen Lungenerkrankungen ZNS-Erkrankungen Arzneimittel Ursachen angeborene (gain-of-function-mutationen im Vasopressin-V 2 -Rezeptor) idiopathische vorübergehende (Ausdauerübungen, Allgemeinnarkose, Übelkeit, Schmerz, Stress) Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) Opiate Auslösende (Arznei-)Mittel Barbiturate Antidepressiva SSRI Fluoxetin, Sertralin, Citalopram, Paroxetin Trizyklika Amitriptylin MAO-Inhibitoren Moclobemid, Selegilin Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin Neuroleptika Butyrophenone Haloperidol Phenothiazine Thioridazin Thioxanthene Thiothixen Dopaminagonisten Bromocriptin Dopaminantagonisten Metoclopramid Analgetika nichtsteroidale Antiphlogistika, Paracetamol Fibrate Clofibrat Sulfonylharnstoffe Protonenpumpenhemmer Omeprazol Chemotherapeutika Vinca-Alkaloide, Cisplatin, Cyclophosphamid, Ifosamid Exogene Hormonzufuhr Vasopressin, Desmopressin, Oxytocin Drogen MDMA ( ecstasy ), GHB ( liquid ecstasy ) Seiderer J, Rust C, Menth M, Pusl T, Jung M: Vigilanzminderung und ausgeprägte Hyponatriämie bei einer 67-jährigen Patientin. Internist 47, (2006) Dendorfer U, Mann J: Volumen- und Elektrolytstörungen bei medikamentöser Therapie. Internist 47, (2006) Liechti ME, Mathys J: Komatöses Zustandbild bei 21-jährigem Partygänger. Internist 44, (2003) Reynolds RM, Seckl JR: Hyponatremia for the clinical endocrinologist. Clin Endocrinol 63, (2005) 7

8 Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD) Diagnose Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD) Diagnose 8

9 SIAD Behandlung (1) Beseitigung der auslösenden Ursache (2) Beurteilung der Dringlichkeit: Schwere, Dauer, Symptome ja/nein Akute (<48 h) symptomatische Hyponatriämie: Anheben der Na + -Serumkonzentration um 1-2 mmol/l/h durch NaCl 3% Infusion, in den ersten 24 h um nicht mehr als 8-10 mmol/l, Furosemid (?). Reduzierte Korrekturgeschwindigkeit, wenn die neurologischen Symptome der Hyponatriämie verschwinden. SIAD Behandlung Hyponatriämie von langer oder unbekannter Dauer: Wenn Na + -Korrektur >12 mmol/l/24 h, Risiko der osmotischen Demyelinisierung: Zentrale pontine und extrapontine Myelinolyse: Zunächst Lethargie und affektive Störungen, dann Mutismus oder Dysarthrie, spastische Quadriparese, Pseudobulbärlähmung. Deshalb langsamere Korrektur: 0,5 1,0 mmol/l/h, max. 8 mmol/l/24 h und 18 mmol/l/48 h, Häufige (alle 2-3 h) Kontrollen, evtl. CT (Hirnödem) 9

10 SIAD Behandlung Asymptomatische Patienten mit chronischer Hyponatriämie: Langsame Korrektur. Flüssigkeitsrestriktion, nach Abschätzung aufgrund der Urin- und Plasma-Elektrolyte. Demeclocyclin 2 x mg/d. Hemmt AVP-Wirkung, nephrogener Diabetes insipidus. Effekt variabel, nephrotoxisch. Li + nicht mehr empfohlen. Conivaptan (Vaprisol ), FDA-Zulassung für euvolämische (2005) und hypervolämische (2007) Hyponatriämie. Behandlung der Hyponatriämie bei SIAD Ellison DH, Berl T. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, (2007) 10

11 Lesson of the week Osmotic demyelination syndrome 42-j. Patient, chron. Alkoholismus, Hyponatriämie 105 mmol/l, 212 mosm/kg, korrigiert mit NaCl 0,9% auf 119 mmol/l (nach 18 h) bzw. 132 mmol/l (am 4. Tag). 10 Tage nach Aufnahme: Abbott R, Silber E, Felber J, Ekpo E: BMJ 331, (2005) Arginin-Vasopressin reguliert die Osmolalität durch Kontrolle von Urin-Volumen und Zusammensetzung, wird sezerniert als Antwort auf - Plasma-Osmolalität (sehr empfindlicher Stimulus), - Plasma-Volumen (weniger empfindlicher Stimulus) Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) Bankir L: Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interaction between V1a and V2-receptor-mediated effects. Cardiovasc Res 51, (2001) 11

12 Arginin-Vasopressin-Rezeptoren gehören zur großen Familie der Rhodopsin-artigen G-Proteingekoppelten Rezeptoren V1a V1b V2 Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) Vasopressin-V1-Rezeptor-(V 1 R) Aktivierung Bindung von AVP an seinen V 1 R Stimulation eines G-Proteins (Gq) Stimulation einer membrangebundenen Phospholipase (PLC B ) 1.) Bildung von Inositoltriphosphat (IP 3 ) Mobilisierung von intrazellulärem Ca 2+ 2.) Diacylglycerol (DAG) Phosphokinase (PKC) downstream effects incl. - Vasokonstruktion glatter Muskelzellen, - ACTH-Freisetzung, - Thrombozytenaggregation V1a (vascular) V1b (pituitary) - glatte Gefäßmuskelzellen - corticotrophe Zellen des HVL, Pankreas, Nebennierenmark Finley JJ, Konstam MA, Udelson JE: Arginine vasopressin antagonists for the treatment of heart failure and hyponatremia. Circulation 118, (2008) 12

13 Vasopressin-V2-Rezeptor-(V 2 R) Aktivierung Bindung von AVP an seinen V 2 R Stimulation eines G s -Proteins (G s ) Aktivierung einer Adenylylcyclase camp-produktion Aktivierung von Proteinkinase A (PKA) Steigerung der Exocytose (und Hemmung der Endocytose) von Aquaporin-Wasserkanalenthaltenden Vesikeln (AQWCV) Steigerung der Bildung von Aquaporin 2 (AQ 2 ) Kanälen und ihres Einbaus in die apikale Membran Steigerung der Wasserpermeabilität aus dem Sammelrohr( CD) V2 (renal) - basolaterale Membran der Sammelrohr- (CD-) Zellen Finley JJ, Konstam MA, Udelson JE: Arginine vasopressin antagonists for the treatment of heart failure and hyponatremia. Circulation 118, (2008) Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2 (AVPR2) Struktur-Funktions-Studien Rot: loss-of-function-mutationen nephrogener Diabetes insipidus Grün: gain-of-function-mutationen nephrogenes SIAD Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) Fujiwara TM, Bichet DG: Molecular biology of hereditary diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 16, (2005) 13

14 Vasopressin-Antagonisten ( Vaptane ) Finley JJ, Konstam MA, Udelson JE: Arginine vasopressin antagonists for the treatment of heart failure and hyponatremia. Circulation 118, (2008) Oral wirksame Nicht-Peptid Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) 14

15 Oral wirksame Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten nichtselektiver V1a/V2- Rezeptorantagonist selektiver V2- Rezeptorantagonist Hays RM: Vasopressin antagonists progress and promise. N Engl J Med 355, (2006) Lemmens-Gruber R, Kamyr M: Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci 63, (2006) Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2 (AVPR2) Struktur-Funktions-Studien Theorie zum Mechanismus der antagonistischen Aktivität der Vaptane: AVP kontaktiert sowohl die extrazellulären Schleifen und interhelikale Tasche, Vaptane interagieren tief in der Tasche, während sie mit AVP konkurrieren. Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) Macion-Dazard R, Calahan N, Xu Z, Wu N, Thibonnier M: Mapping the binding site of six non-peptide antagonists to the human V2-renal vasopressin receptor. J Pharmacol 316, (2006) 15

16 Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten ( Vaptane ) Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten ( Vaptane ) Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) 16

17 Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten ( Vaptane ) Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, (2008) Vasopressin-Antagonisten Conivaptan, ein nichtselektiver Vasopressin-Antagonist, eine Option für mäßige bis schwere Hyponatriämie mit Symptomen, aber ohne Krampfanfälle, Delir oder Koma, bei hospitalisierten Patienten. UAW: Lokale Reaktion an Infusionsstelle (50%). Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie: Anstieg der Na + -Serumkonzentration um 6 mmol/l. Oral anwendbare selektive V 2 -Antagonisten werden entwickelt. 17

18 Conivaptan bei Hyponatriämie randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie, 74 Patienten, 5 Tage Ghali JK et al. for the Conivaptan Study Group: J Clin Endocrinol Metab 91: (2006) 18