Inhibitoren,, small molecules, Antikörper

Transkript

1 Metastasiertes Melanom: Tyrosinkinase-Inhibitoren Inhibitoren,, small molecules, Antikörper etc. Dirk Schadendorf Skin Cancer Unit (DKFZ) & Medical Center Mannheim

2 Hintergrund Metastasiertes Melanom ohne Hoffnung auf Heilung Standardtherapie ohne Fortschritt Mittleres Überleben nach erster Fernmetastase: 9 Monate ABER: Fortschritte im Verständnis der Biologie Eröffnen neue GEZIELTE Therapieansätze ( targeted therapy )

3 Targeted Therapy Gezielt auf alletumorentitäten allgemeines Krebsmittel definierte Tumorentität z.b. DFSP Tumor-spezifisches Therapeutikum einzelnen Tumor individualisierte Therapie ( personalized medicine )

4 Das Melanom ist ein heterogener Tumor

5 Targeted Therapy Möglichst selektiver Angriffspunkt des Therapeutikums durch Identifikation eines bestimmten Moleküls oder Stoffwechselwegs, der im spezifisch im Tumorgewebe, nicht jedoch im Normalgewebe aktiviert ist (Tumor)-spezifisches Oberflächenmolekül (Tumor)-spezifischer Signaltransduktionsweg Regulator der Tumor-Immunantwort Apoptose- Regulation

6 Melanom eine Erkrankung oder viele Gesichter? J Nat Cancer Institute 2003; 95:

7 Melanom & Risikogruppen Keltische Abstammung, helle Komplexion Hohe Sonnenempfindlichkeit Sommersprossen UV-Exposition Intermittierend-exzessiv Frühkindliche Sonnenbrände MM in der Eigen- bzw. Familienanamese (familiäres MM) Hohe Anzahl von Nävi (>50): RR 5x erhöht Mehrere dysplastische Nävi (>5) Aktinische Lentigenes Geographische Lokalisation/Wohnort

8 Regulation des melanocortin-1 1 receptor (MC1-R) signaling

9 MC1R variants and risk of melanoma MC1R gene Cases Controls OR (95% CI) P-value* (N=974) (N=892) No-variant (referent) < Variant** ( ) 2 or more variants ( ) 1 RHC variant*** ( ) 2 RHC variants ( ) R142H ( ) R151C ( ) R160W ( ) D294H ( ) *Global P-value; **any MC1R variant; RHC variants included R151C, R160W and D294H variants

10 Melanom eine Erkrankung oder viele Gesichter? Melanom bei Hauttyp I/II Melanom bei normalem Hauttyp Melanom auf chronisch sonnenexponierter Haut Melanom auf nicht sonnenexponierter Haut Schleimhaut-Melanom Intestinales Melanom Uvea-Melanom Akrales Melanom Klarzell-Sarkom Biologie & genetische Signatur divers

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12 Curtin, NEJM intermittierende UV-Exposition viele Naevi häufig BRAF-Mutationen NRAS-Mutationen PTEN- Verlust - chronische UV-Exposition - sowie akrale Lokalisation - Schleimhautlokalisation wenige Naevi selten BRAF-Mutationen p53-mutationen zusätzliche Cyclin D1-Genkopien

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14 Melanom Die Melanomerkrankung eine Erkrankung hat oder viele viele Gesichter? Gesichter!! KIT RAS/RAF CSD : chronic sun-damaged Curtin et al.:

15 Wieso sind diese Entwicklungen bedeutsam? - präzisere Klassifikation

16 Verschiedene genetische Signaturen bei unterschiedlichen Melanomtypen Klarzell-Sarkom: T(12;22), EWS/ATF1 Akrale MM, mukosale MM, MM in lichtexponierter Haut: KIT, NRAS, BRAF Uvea-MM: Chr. 3p25 MM in nicht lichtexponierter Haut: NRAS, BRAF Curtin et al.:

17 Genetisches Profil hat großen Einfluß auf Prognose Uvea MM

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19 Erstmaliger klinischer Einsatz von mrna Prognose-Signaturen beim Melanom (4 Jahre Überleben; Supervised Classification) keine Metastasen ca 254 Gene sind diskriminierend Metastasen überexprimiert unterexprimiert Winnepenninckx et al., JNCI (2006)

20 Wieso sind diese Entwicklungen bedeutsam? - neue Therapieoptionen

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23 Antikörper mit Perspektiven in der Melanomtherapie Anti-Integrin Antikörper - CNT095 - Abegrin/Vitaxin Antikörper zur direkten Modulation des Immunsystems - CTLA-4 Antikörper (Ipilimumab, Tremelimumab) - CD137 - PDL-1 Antikörper - Ox40 - Ontak

24 Antikörper mit Perspektiven in der Melanomtherapie Anti-Integrin Antikörper - CNT095 - Abegrin/Vitaxin Antikörper zur direkten Modulation des Immunsystems - CTLA-4 Antikörper (Ipilimumab, Tremelimumab) - CD137 - PDL-1 Antikörper - Ox40 - Ontak

25 Integrin Adhesion Receptors

26 α v Integrin Blockade inhibiert Angiogenese und Tumorwachstum Activated Endothelial Cells α v β 3 α v β 5 Tumor Cells α v β 3 α v β 5 α v β 1 α v β 6 α v β 8 = CNTO 95 = vitronectin Angiogenesis Tumor Growth and Metastasis Proliferation & Invasion

27 Anti-Integrin Therapies in Oncology Product Type Target Integrins Development CNTO 95 (Centocor) Fully Human Ab α v integrins (α v β 1, α v β 3, α v β 5, α v β 6, α v β 8 ) Ph 2 Melanoma Ph 2 HRPC Abegrin/Vitaxin (MedImmune) Humanized Ab α v β 3 Ph 2 Melanoma Ph 2 HRPC Cilengitide (Merck KGAa) Small molecule inhibitor α v β 3 /α v β 5 Ph 1/2 Glioblastoma, Ph 2 Melanoma Ph 2 HRPC Volociximab (Protein Design Labs) Chimeric Ab α 5 β 1 Ph 2 Melanoma Ph 2 Renal

28 α Integrine v wird von vielen Tumorentitäten ten exprimiert Immunohistochemische Färbung von humanen Tumorgeweben Tumor Melanom Mamma- Ca Prostata- Ca Ovarial Ca Nieren-Ca Lungen-Ca Pancreas- Ca αv Reactivität 7/ / / / / / / ** +++ ist definiert als Färbung von mindestens 50% der Tumorzellen

29 CNTO 95 Inhibits M21 Melanoma Cell- Induced Angiogenesis in Nude Rats 20 Number of Microvessels p< Control IgG CNTO 95 Single IV dose, n=10 10 mg/kg 10 mg/kg

30 Melanoma Phase 1/2: Phase 2 Objective: compare efficacy of CNTO 95, singly and in combination with DTIC, to DTIC control Population: stage IV metastatic melanoma, chemo-naïve 5 countries: US, Germany, UK, Canada, Austria Design: DTIC + placebo n=30 5 mg/kg CNTO 95 n=30 10 mg/kg CNTO 95 n=30 DTIC + 10mg/kg CNTO 95 n=30 Given every 3 weeks/cycle, scans every 2 cycles (6 weeks) Primary endpoint: PFS Status: enrollment completed (129 pts) 30

31 Phase 1 Evidence of Activity of CNT0 95 in Melanoma CT, : 2.1 cm CT, : 1.4cm CR: CT and PET images PET, PET,

32 Phase 2 Evidence of Activity of CNTO 95 in Melanoma 11/14/06 1/15/07 Patient receiving 10 mg/kg CNTO 95 alone has a PR (pulm met) 32

33 Abegrin/Vitaxin (MEDI-522) a v ß 3 Anti-Tumormechanismus wurde als ADCC postuliert Randomisierte Phase 2 Studie mit 112 Patienten im Stadium IV Design: Abegrin Monotherapie versus Abegrin plus DTIC Ergebnisse: Abegrin Mono:12.7 Monate medianes Überleben Abegrin+DTIC: 9.4 Monate medianes Überleben (Hersey et al., ASCO 2006) Entscheidung der Firma in 2007: keine Phase III Zulassungsstudie

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35 The Importance of the RAS Pathways in Cell Proliferation RTK: PDGFR, EGFR, VEGFR IGF-IR Integrins Cell Cell membrane PI3K Receptor SHC GrB2 GEF PLCε RAS 20% 60% RAF RalGDS BAD Akt PDK1 AGC protein kinases RAC-GEFs RAC PKC MEK1/2 ERK1/2 Ral Cdc42/Rac PLD1 BcL-XL Survival Translation/transcription Calcium signaling Transcription Cell-cycle progression Cell-cycle progression Vesicle transport Hilger RA et al. Onkologie. 2002;25: Downward J. Nat Rev Cancer. 2003;3:11-22.

36 Inhibition of BRAF Inhibits MAPK Signaling and Tumor Growth in Human Melanoma BRAF sirna Effects on Colony Formation Assay in Melanoma Cell Line sirna WT BRAF Sorafenib Inhibition of MAPK Pathway and Cell Proliferation in V599E BRAF and Ras Transformed Melanoma Cell Lines sirna mutant BRAF Hingorani SR, et al Cancer Res. 63: BRAF sirna Effects on. Tumor Growth Sumimoto H, et. al 2004 Oncogene. 36: Wellbrock C, et. al Cancer Res. Vol. 64::

37 Inhibitor verschiedener Rezeptor- Tyrosinkinasen, inklusive FGFR In präklinischen Studien direkte Aktivität gegen Tumorzellen und Tumor-Vaskularisierung beobachet Gute Verträglichkeit in klinischen Studien alles orale TK- Inhibitoren TKI hemmen (FGFR), VEGFR, (PDGFR), KIT, (FLT-3) Diese Rezeptoren spielen eine Rolle u.a. bei AML, MM, Prostata-, Lungen-, Mamma-, Kolon-, Ovarial-Ca

38 TKI: Wirkmechanismus Tumorzelle Ras Raf Kinase MEK ERK Endothelzelle VEGFR-1 (Flt-1) VEGFR-2 (KDR, Flk-1) VEGFR-3 (Flt-4) PDGFR

39 RAF265 Small-moleculemolecule inhibitor von mutiertem B-Raf- und VEGFR-Kinasen Hypothese: Blockade des mutierten Signaltransduktionswegs führt zur verringerten PROLIFERATION und verstärkten APOPTOSE

40 Sorafenib Cl CF 3 N H O N H O N O N H Kinase assays IC 50 C-RAF 2 nm mvegfr2, VEGFR nm wt B-RAF, V599E B-RAF nm p38, PDGFR nm FLT-3, c-kit nm EGFR, MEK, ERK Inactive at 10 mm Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.

41 Sorafenib plus Carboplatin/Paclitaxel Phase II-Studie, Ansprechraten Best Response: Partial response (PR) 20 (37%) Stable disease (SD) 26 (48%) Progression of disease (PD) 5 (9%) Discontinuation other than PD 3 (6%) Progression-free survival > 6 months = 63% N=54 > 9 months = 40% N=50 > 12 months = 22% N=41 K. Flaherty, et al. Perspectives in Melanoma, Sept 2004

42 L7 Sorafenib (BAY ) - Nexavar Phase III-Studie (PRISM) MM-Stadium: Voraussetzung: Stadium IV Stadium III (nicht resezierbar) Progredienz nach Chemotherapie mit DTIC oder TMZ Second-line Therapie Therapieplan: Sorafenib 400 mg 2x/Tag + Paclitaxel und Carboplatin (alle 3 Wo) oder Placebo + Paclitaxel und Carboplatin

43 Folie 42 L7 Chemotherapiezyklen: alle 3 Wochen Zyklus 1-4: Paclitaxel 225 mg/m2 + Carboplatin AUC6 an Tag 1 Sorafenib Tag 2-19 Zyklus 5-10: Reduktion der Chemo auf Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC5 an Tag 1 Sorafenib Tag 2-19 Insgesamt also 10 Zyklen alle 3 Wochen vorgesehen Achtung: mindestens 30 Minuten vor Paclitaxel-Gabe 20 mg Dexamethason (wenn nur 20 min vor Beginn der Chemo gegeben, steigt die Gefahr eines anaphylaktischen Reaktion erheblich! weitere Prämedikation: H1/H2-Blocker, Antiemetikum Loquai;

44 Sorafenib (Nexavar ) bei Melanom Stadium IV, 2 nd line Wiederholung alle 3 Wochen Staging alle 6 Wochen D2-19 Sorafenib/placebo D1: Carboplatin/ Paclitaxel Sorafenib/Placebo weiter bis Progression der Erkrankung bis zu 10 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel Woche 1 Woche 2 Woche 3

45 Sorafenib (Nexavar ) bei Melanom Stadium IV, 2 nd line - Studienergebnisse - Progressionsfreies Überleben Hauschild et al.: J. Clin. Oncol., submitted

46 Sorafenib (Nexavar ) bei Melanom BAY /11718 MELANOMA FIGURE 1 KAPLAN-MEIER CURVES FOR OVERALL SURVIVAL TIME 1.00 Stadium IV, 2 nd line - Studienergebnisse - 23MAY07 Survival Distribution Function Gesamtüberleben Days From Randomization STRATA: treatment=placebo Censored treatment=placebo treatment=sorafenib Censored treatment=sorafenib Hauschild et al.: J. Clin. Oncol., submitted

47 Sorafenib (Nexavar ) bei Melanom Stadium IV, 2 nd line Onyx Press Release (December 4th, 2006)... did not meet its primary endpoint of improving PFS. The treatment effect was comparable in each arm. Data from the study will be presented at an upcoming scientific congress...

48 Sorafenib (Nexavar ) bei Melanom Stadium IV, 2 nd line - Studienergebnisse - Placebo + C/P (n = 135) Sorafenib + C/P (n = 135) Progression-free survival, n (%) PFS events, n (%) 100 (74) 97 (72) Median PFS, weeks (99% CI) 17.9 ( ) 17.4 ( ) a PFS rate at Day 180, % Best response (RECIST), n (%) Partial response Stable disease 15 (11) 16 (12) 62 % bzw. 66% Stabilisierung der Erkrankung b durch Taxol / Carboplatin 69 (51) +/- Sorafenib 73 (54)! c Progressive disease 48 (36) 39 (29) Hauschild et al.: J. Clin. Oncol., submitted

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50 Inhibitoren des Akt/mTOR mtor-pathway

51 BEZ235 Ein neuer Inhibitor der PI3K* PI3K* ist eine Kinase im PI3-K/Akt Signalweg In Krebszellen ist der mtor-weg oft dereguliert (Funktionsverstärkung, Funktionsverlust, erhöhte Aktivität einzelner Kinasen) Phase I Studien sind geplant in Patienten mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, Glioblastom und Prostata-Karzinom * Phosphoinositide-3 kinase

52 mtor Is a Central Regulator of Cancer Cell Growth and Metabolism Growth & Proliferation Nutrients Mutations In Cancer Protein Synthesis Angiogenesis Growth Factors Bioenergetics mtor is an intracellular kinase activated by mutations in cancer mtor is a central regulator that senses changes in Growth factor signaling 1,2 Nutrients and energy 1,2,3 mtor activation promotes Cell growth and proliferation 3 Angiogenesis 4 Cancer cell bioenergetics: Increased nutrient uptake and utilization 3,5 1. Harris and Lawrence. Sci STKE. 2003;(212):re Huang. Cancer Biol Ther. 2003;2(3): Wullschleger. Cell. 2006;124(3): Dirk Schadendorf 4. Humar. FASEB J. 2002;16(8): Skin Cancer Unit (G300) Medical Center Mannheim 5. Edinger and Thompson. Mol Biol Cell. 2002;13(7):

53 Oxygen, energy, and nutrients Ras/Raf pathway kinases mtor is an intracellular kinase activated by mutations in cancer TSC2 Cell growth Growth factors IGF-1, VEGF, ErbB PTEN TSC1 PI3-K Akt/PKB mtor Protein Synthesis X X Cell division Ras/Raf, Abl, ER RAD001 Angiogenesis X In cancer cells, mtor is often deregulated by Excessive growth factor signaling Gain-of-function mutations in up-stream kinases, eg, PI3-K and Akt Loss of function of the negative regulators PTEN, TSC1/2, and LKB1 Increased activity of kinases that stimulate the PI3-K/Akt pathway, eg, Ras/Raf, Abl, ER mtor inhibition counters many common defects in cancer cells

54 RAD001 - Inhibits Angiogenesis by Two Mechanisms RAD001 blocks the secretion of angiogenic growth factors (VEGF) RAD001 is a downstream inhibitor of growth factor-induced proliferation within vascular cells HIFs RAD001 RAD001 Tumor Growth Growth & & Proliferation Proliferation Vascular Pericytes/ Endothelial Cells Cancer Cell Dirk Schadendorf Skin Cancer Unit (G300) Medical Center Mannheim

55 Lösliche Angiogenese-Faktoren korrelieren mit Prognose 1,0 0,8 probability of overall survival 0,6 0,4 n=18 n=47 0,2 0 log-rank p=0, days after blood withdrawal Helfrich et al., submitted

56 RAD001- An Oral mtor Pathway Inhibitor Rapamycin derivative H O O O O N O OH O O O O O OH O O Oral Daily or weekly dose Cyp3A4 metabolism Broad antitumor activity Inhibits cell growth, angiogenesis, and bioenergetics Enhances activity of chemotherapy, radiation, and molecular therapeutics RAD001 (everolimus) 10 mg 5 mg

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58 Elesclomol (STA-4783) Elesclomol induziert oxidativen Stress (relativ selektiv) in Tumorzellen Dadurch kommt es zur Akkumulation von freien Radikalen und schließlich zur Apoptose der Tumorzellen Zusätzlich wird die Empfindlichkeit der Tumorzelle gegenüber anderen Chemotherapeutika gesteigert

59 Elesclomol (STA-4783)

60 Elesclomol (STA-4783) - Ergebnisse der Phase II Studie - TTP

61 Elesclomol (STA-4783) - Ergebnisse der Phase II Studie -

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63 Therapieansätze Apoptose zu überwinden Substanzkategorien Name der Substanzen Mode of Action Proteasomeninhibitoren PS341/Velcade NK-κB Inhibition Aktivierung der IAPs Stimulation der mitochondrialen Kaskade a) Antisense gegen Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1 b) Cisplatin/Doxorubicin c) Vincristine, Taxol d) Fludarabin/Actinomycin Senkung der Bcl-2,Bcl-XL und/oder Mcl-1 Level Steigerung der Bax-Level via p53 (Noma, Puma) Freisetzung von Bim, Bmf Senkung XIAP, IAP 1,2 Immunmodulatoren Vakzine gegen Antiapoptotische Moleküle Senkung der Level von antiaptotischen Targets z.b. Survivin,Mcl-1, Bcl-2, Bcl-XL Histondeacetylase-Inhibit. a) Suberic Bishydroxamate b) MS275 Senkung von anti-apopt. + Steigerung proapopt. Proteine

64 Therapieansätze Apoptose zu überwinden Substanzkategorien Name der Substanzen Mode of Action Proteasomeninhibitoren PS341/Velcade NK-κB Inhibition Aktivierung der IAPs Stimulation der mitochondrialen Kaskade a) Antisense gegen Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1 b) Cisplatin/Doxorubicin Senkung der Bcl-2,Bcl-XL und/oder Mcl-1 Level Steigerung der Bax-Level via p53 (Noma, Puma) c) Vincristine, Taxol d) Fludarabin/Actinomycin Freisetzung von Bim, Bmf Senkung XIAP, IAP 1,2 Immunmodulatoren Vakzine gegen Antiapoptotische Moleküle Senkung der Level von antiaptotischen Targets z.b. Survivin,Mcl-1, Bcl-2, Bcl-XL Histondeacetylase-Inhibit. a) Suberic Bishydroxamate b) MS275 Senkung von anti-apopt. + Steigerung proapopt. Proteine

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66 DTIC versus DTIC plus bcl-2 antisense (mit freundlicher Genehmigung von Genta)

67 Chemotherapie plus bcl-2 2 Antisense Zelltod Kein Zelltod Chemo- therapie Chemo- therapie Apoptose- Kaskade bcl-2 Apoptose- Kaskade Chemo- therapie + bcl-2 antisense bcl-2 Apoptose- Kaskade Zelltod

68 Bcl-2 Antisense: Phase III Studie im Stadium IV größte randomisierte Studie im Stadium IV beim Melanom Multicenter (139 Center, 9 Länder), open-label Primäres Studienziel: Gesamtüberleben Sekundäre Studienziele: progression-freies Überleben; Antitumor Response (RECIST); Safety N = 771 (January 2003) Bis zu 8 Zyklen alle 3 Wochen RANDOMIZATION Genasense TM 7 mg/kg CIVI x 5 days followed by DTIC 1000 mg/m² on day 6 DTIC 1000 mg/m² on day 1

69 Antitumor response (RECIST) GNS DTIC (N = 386) DTIC (N = 385) p value N (%) N (%) ORR (CR + PR) 45 (11.7) 26 (6.8) Antitumor response + SD Progressive disease (41.7) 132 (39.4) 178 (34.3) (46.2) Non-evaluable 73 (18.9) 75 (19.5) Durable response* 13 (3.4) 5 (1.3) Ongoing response 23 (6.0) 14 (3.6) * Response lasting >6 months

70 Proportion surviving Overall survival: patients with >12 months follow-up (N = 520) Median survival GNS DTIC = 9.9 months DTIC = 7.8 months Hazard ratio = 0.84 p = Mo p< Mo p< Mo p< Days

71 Genasense Phase III melanoma efficacy results ITT analysis Endpoint Genasense TM + dacarbazine Dacarbazine alone P-value Median survival 9.1 months 7.9 months Median progression-free survival 74 days 49 days <0.001 Antitumor response rate 11.7% 6.8% (Data on file, Genta Incorporated)

72 LDH ein wichtiger prognostischer Parameter ULN 1.1 x ULN 12% Expected median 8% Percent 4% 0% LDH

73 Overall Survival: All Patients by Treatment and LDH Status Normal LDH Elevated LDH Proportion of Progression-Free Subjects Median Events/N G+DTIC /261 DTIC /247 G+DTIC /122 DTIC / Months from Randomization

74 LDH ein wichtiger prognostischer Parameter Genta-Studie (JCO 2006) EORTC-Studie (JCO 2005)

75 LDH ein wichtiger prognostischer Parameter Genta-Studie (JCO 2006)

76 300 Patienten; 1:1 Randomisierung Studienendpunkte: PFS, OS Studienleiter: Prof. C. Garbe

77 Antikörper mit Perspektiven in der Melanomtherapie Anti-Integrin Antikörper - CNT095 - Abegrin/Vitaxin Antikörper zur direkten Modulation des Immunsystems - CTLA-4 Antikörper (Ipilimumab, Tremelimumab) - CD137 - PDL-1 Antikörper - Ox40 - Ontak

78 Wirkung von CTLA-4 DC MHC B7-1 B7-2 TCR CD28 CTLA- 4 T Zelle + - TH1 MDX010 Zellteilung

79 Ipilimumab-Assoziierte Hautinfiltration bei Melanompatienten Ipilimumab stimulated melanocyte immune recognition (A) Reticular erythematous rash (B) Peri-vascular lymphocyte infiltrate extending into epidermis (C) CD4+ T cells apposed to dying melanocytes (D) CD8+ T cells apposed to dying melanocytes 1. Hodi SF, et al. Proc Natl Acad Sci. 2003;100:

80 Gastrointestinale Nebenwirkungen von Ipilimumab Diarrhoe ist häufigster IBE 1,2 zumeist mild oder moderat Teilweise wässrig-blutig Bioptisch: entzündliche Colitis Management-Algorithmus erprobt Zumeist gutes Ansprechen auf sympt. Therapie oder Steroide seltene GI-Perforation (<1%) beschrieben 2 1. Attia P, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Beck K, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

81 IBEs: Correlation with Clinical Response Autoimmunity Correlates With Tumor Regression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 56 patients treated in 2 cohorts 2 CR and 5 PR Overall response rate : 13% 14 patients with grade 3/4 autoimmune toxicity 5/14 patients experienced a clinical response (36%) 42 patients without autoimmune toxicity 2/42 patients experienced a clinical response (5%) p=0.008 Attia P, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

82 Correlation Between IBEs and Clinical Response Enterocolitis in Patients With Cancer After Antibody Blockade of Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen patients treated [Metastatic melanoma (MM) and Renal cell carcinoma (RCC)] Overall objective response rate : 14% 21% of patients had grade 3-4 autoimmune toxicity Objective tumor response rate in MM patients with colitis 36% p= without colitis 11% Objective tumor response rate in RCC patients with colitis 35% Without colitis 2% p= Beck K, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

83 MDX Study Design MDX plus/minus peptide vaccine Primary objective is objective response rate Secondary objectives include overall survival Recruitment closed to target (2/08)

84 Ipilimumab in Combination with a Peptide-Based Vaccine in Advanced Melanoma Patients (NCI) Baseline Post-Treatment Complete Response *Investigator-reported Patient 13 experienced complete resolution of abdominal subcutaneous nodule and lung lesion. Patient previously failed chemotherapy, immunotherapy, and surgery. Phan GQ, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2003;100: Copyright 2003 by the National Academy of Sciences

85 A Multi-Center Single Arm Phase II Study of MDX-010 Monotherapy in Patients with Previously Treated Unresectable Stage III or IV Melanoma (BMS ) SCREENING INDUCTION MAINTENANCE F/U N=150 Refractory Advanced Melanoma IPILIMUMAB 10mg/Kg Q 3 Wk. IPILIMUMAB 10mg/Kg Q 3 Mo. BORR OS N=150 Monotherapy: 10 mg/kg every 3 weeks, then every 3 months thereafter Primary Endpoint: Best Overall Response Rate (BORR) Additional Endpoints: duration of response, disease control rate, major durable response rate, PFS rate at week 12, time to response, PFS, and OS Status: ASCO 2008

86 A Randomized, Double-Blind, Multi-Center, Phase II Fixed Dose Study of Multiple Doses of Ipilimumab Monotherapy in Patients with previously Treated Unresectable Stage III or IV Melanoma (BMS ) SCREENING INDUCTION MAINTENANCE F/U IPILIMUMAB IPILIMUMAB N= mg/kg Q 3 Wks 10 mg Q 3 Mths Pre-treated Advanced Melanoma 3 mg Q 3 Wks 3 mg Q 3 Mths RR PFS OS 0.3 mg Q 3 Wks 0.3 mg Q 3 Mths Status: recruitment achieved 1/07, results at ASCO 2008

87 Phase III Study in Patients with Untreated Unresectable Stage III or IV Melanoma Receiving Dacarbazine and Ipilimumab vs. Dacarbazine with Placebo (BMS-024) SCREENING INDUCTION MAINTENANCE F/U DTIC Q 3 Wks N=500 10mg/Kg IPILIMUMAB Q 3 Wk IPILIMUMAB 10mg/mg Q 3 Mths Untreated Advanced Melanoma PFS OS DTIC Q 3 Wks PLACEBO Q 3 Wk PLACEBO Q 3 Mths Status: recruitment achieved in 6/07, results expected at ASCO 2008??

88 Weitere Antikörper in der Entwicklung

89 Randomized open phase II study of immunization with the recombinant MAGE-3 protein combined with adjuvant ASO2B or AS15 in patients with unresectable and progressive metastatic cutaneous melanoma EORTC study GSK e-track e /008

90 Tumor stage Registration TRIAL DESIGN Screening phase MAGE-3 status Randomization, if MAGE-3 positive + all eligibility criteria fulfilled Stratification: by stage (stage III in transit/other stage III/stage IV) by center Arm A (34 patients): MAGE-3 + adjuvant AS15 Arm B (34 patients): MAGE-3 + adjuvant ASO2B > 4 responses treatment regimen active < 4 (possibly) vaccine-related grade ¾ tox. treatment regimen feasible from safety point of view

91 TRIAL DESIGN First 3 cycles CYCLE 1 6 vaccinations 1x / 2 weeks 4 weeks CYCLE 2 6 vaccinations 1 x / 3 weeks 4 weeks CYCLE 3 4 vaccinations 1 x / 6 weeks Long treatment for responders 3 months 4 vaccinations 1x / 3 months 6 months 4 vaccinations 1 x / 6 months

92 EORTC study Vakzination mit rek.. MAGE-3 Klin. Ergebnisse werden beim ASCO 2008 präsentiert Gensignatur assoziiert mit positivem Ansprechen auch noch nicht publiziert (IP) Nachfolgende Studien zur Validierung der Signatur als auch des klein. Ansprechens durch GSK derzeit in Vorbereitung

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94 Andere targeted Therapies Proteasominhibitoren: PS-341 (Bortezomib, Velcade ) hemmen u.a. NF-κB Phase II Poly ADP-Ribose Polymerase (PARP)-Inhibitoren: INO-1001 Phase II Histondeacetylaseinhibitoren: SAHA (Vorinostat), MS-275 Phase II Immunotoxine: Denileukin diftitox (Ontak), RFT5-dgA, LMB-2 hemmen CD25 (hochaffiner IL-2R) Phase II

95 Die derzeitige Standard-Therapie bei metastasiertem Melanom ist die gleiche wie vor 30 Jahren: DTIC-Monotherapie 850/1000 mg/m 2 1 x alle 28(21) Tage: OR ca. 5-15% 200/250 mg/m 2 an 5 Tagen alle 28 Tage: OR ca %

96 Targeted Therapy was gibt s Neues? Für die Praxis: nichts! aber sehr viele Substanzen in der klinischen Prüfung.

97 Zukunftsperspektiven für die Therapie des Melanoms Neue Substanzen in der klinischen Prüfung für Stadium IV Multikinase-Inhibitoren: Sorafenib Angiogeneseinhibitoren: PTK-ZK, CNTO 95 Immuntherapeutika: Anti-CTLA4 Apoptose-Sensibilisatoren: Oblimersen, Eclesclomol Histon-Deacetylase-Inhibitoren: MS-275, Vorinostat M-TOR Antagonisten: Evirolimus, Temsirolimus Chemoresistenztestung und viele weitere

98 Zusammenfassung kutane Neoplasien sind durch hohe Therapieresistenz gekennzeichnet neue Marker/Antigene bzw. Verständnis von physiologischen Abläufen werden zu innovativen Diagnostik- und Therapiekonzepten führen Identifikation von Subgruppen wird durch neue Technologien möglich Innovative Konzepte basierend auf Fortschritten der Zell- und Molekularbiologie sowie Bioinformatik werden entwickelt werden