Gegenmittel vs. unterstützende Behandlung bei NOAK-assoziierten Blutungen: Die Datenlage

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1 Gegenmittel vs. unterstützende Behandlung bei NOAK-assoziierten Blutungen: Die Datenlage Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing Jeffrey I. Weitz, Dr. med.: Hallo, ich bin Jeff Weitz, Professor für Medizin und Biochemie an der McMaster University in Hamilton, Ontario, Kanada, und geschäftsführender Direktor des Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute. Ich freue mich, Sie zu diesem Programm mit dem Titel Gegenmittel vs. unterstützende Behandlung bei NOAK-assoziierten Blutungen: Was legen die Daten nahe? begrüßen zu dürfen. Gegenmi'el vs. unterstützende Behandlung bei NOAK- assoziierten Blutungen: Was legen die Daten nahe? Gesprächsleiter Jeffrey I. Weitz, Dr. med. Professor für Medizin und Biochemie McMaster University Geschä:sführender Direktor, Thrombosis and Atherosclerosis Research InsDtute Hamilton, Ontario, Kanada Ich freue mich, dazu hier bei der ISTH-Tagung in Toronto Mark Crowther, Professor und Leiter des Instituts für Pathologie und Molekulare Medizin an der McMaster University begrüßen zu dürfen. Herzlich willkommen, Mark. Mark A. Crowther, Dr. med., MSc: Vielen Dank! Dr. Weitz: Außerdem möchte ich Ihnen Peter Verhamme, Professor an der University of Leuven in Belgien, vorstellen. Herzlich willkommen, Peter. Peter Verhamme, Dr. med., PhD: Vielen Dank! Dr. Weitz: Und Jerrold Levy, Professor für Anästhesiologie an der Duke University in Durham, North Carolina, USA. Herzlich willkommen. Jerrold H. Levy, Dr. med.: Danke, Jeff. Dr. Weitz: In diesem Programm wollen wir über die neuesten Daten zu den Gegenmitteln für Nicht-Vitamin-K-Antagonisten-basierte orale Antikoagulanzien (NOAKs) sowie über Strategien für das Management von Blutungen bei Patienten, die diese Medikamente einnehmen, reden. Diskussionsteilnehmer Mark A. Crowther, Dr. med., MSc Professor und Vorsitzender Abteilung für Pathologie und Molekulare Medizin McMaster University Hamilton, Ontario, Kanada Peter Verhamme, Dr. med., PhD Professor University of Leuven Leuven, Belgien Jerrold H. Levy, Dr. med. Professor für Anästhesiologie Duke University Durham, North Carolina

2 Bevor wir anfangen, möchte ich darauf hinweisen, dass dieses Programm eine Diskussion von in der Prüfung befindlichen Wirkstoffen beinhaltet, die von der US Food and Drug Administration nicht für die Verwendung in den Vereinigten Staaten oder anderen Jurisdiktionen zugelassen sind. Bevor wir unsere Diskussion beginnen, nehmen Sie sich bitte einen Moment Zeit und testen Ihr Wissen zu diesem Thema, indem Sie einige Fragen beantworten, die wir Ihnen im Folgenden vorstellen. Am Ende dieser Fortbildungsmaßnahme werden Sie erneut die Möglichkeit zur Beantwortung dieser Fragen haben, damit Sie sehen können, was Sie gelernt haben. Nutzen der Schulung Testen Sie Ihre klinischen Kenntnisse, indem Sie dieses kurze Umfrageformular ausfüllen. Durch die erneute Beantwortung dieser Fragen nach der Fortbildungsmaßnahme können Sie sehen, was Sie gelernt haben, und Ihre Antworten mit denen Ihrer Kollegen vergleichen. Wie häufig sind Blutungen, wenn Gerinnungshemmer eingenommen werden? Dr. Crowther: Blutungen während der Einnahme von Gerinnungshemmern sind ein echtes Problem. Es ist die größte Komplikation der Antikoagulationstherapie. Die Raten variieren in Abhängigkeit von der Art des Gerinnungshemmers und der Population, in der er verwendet wird, erheblich. Bei älteren Patienten mit Komorbiditäten wie Vorhofflimmern liegt die Rate (für Blutungen) mit Warfarin vermutlich im Bereich von 2 bis 5 % pro Jahr, und die Raten für intrakranielle Blutungen liegen zwischen 0,5 und 1 %. Die neuen Wirkstoffe haben ein niedrigeres Gesamtrisiko für schwere Blutungen: im Bereich von 1 bis 3 % oder für einige Kohorten sogar niedriger. Die Raten für intrazerebrale Blutungen sind um ungefähr 50 % gesenkt, in der Größenordnung von knapp über 0,01 bis 0,02 % pro Jahr. [1-4] Dr. Weitz: Peter, warum machen Sie sich so große Sorgen über Blutungen mit Gerinnungshemmern? Dr. Verhamme: Das Ergebnis von Patienten, die unter Einnahme von Warfarin oder der neueren Medikamente Blutungen haben, ist ein ernsthaftes Problem. Todesfallraten mit schweren Blutungen aufgrund von Warfarin liegen in dem Bereich von 15 bis zu 50 % für intrakranielle Blutungen. Auch mit diesen neueren Wirkstoffen, die die Raten für lebensbedrohliche Blutungen gesenkt und die Todesfallraten verbessert haben, sind Blutungen immer noch ein Problem. Wie können wir das NOAK- Studien: Blutungen RE- LY a N = Dabigatran 110 mg P Dabigatran 150 mg P Warfarin Schwere Blutungen, %/Jahr 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ICH, Rate/Jahr, % 0,23 < 0,001 0,30 < 0,001 0,74 ROCKET AF b N = Rivaroxaban Warfarin P Schwere Blutungen, n/100 PT- Jahr 3,6 3,4 0,58 ICH, n/100 PT- Jahr 0,5 0,7 0,02 ARISTOTLE c N = Apixaban Warfarin P Schwere oder CRNM- Blutungen, %/Jahr 4,07 6,01 < 0,001 ICH, Rate/Jahr, % 0,33 0,80 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d N = Edoxaban 60 mg Warfarin P Schwere Blutungen, %/Jahr 2,75 3,43 < 0,001 ICH, Rate/Jahr, % 0,39 0,85 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [1] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [2] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [3] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [4] NOAK- Studien: Gepoolte Analyse Wirksamkeit und Sicherheit Hämorrhagischer Schlaganfall Gesamtmortalität ICH * vs. Warfarin Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383: [5] RR* (95 % CI) 0,49 (0,38 bis 0,64) 0,90 (0,85 bis 0,95) 0,48 (0,39 bis 0,59) P < 0,0001 0,0003 < 0,0001

3 Management dieser Patienten verbessern, die sich mit schweren Blutungen unter Einnahme dieser neueren Wirkstoffe präsentieren? [5] Dr. Weitz: Jerrold, nehmen wir an, wir haben einen Patienten, der sich mit Gerinnungshemmerassoziierten Blutungen präsentiert. Wie behandeln wir diese Patienten heutzutage? Dr. Levy: Das ist eine sehr wichtige Frage. Ich arbeite in einer 32-Betten-Intensivstation für Herz-Thorax-Chirurgie, in der extrakorporale Membranoxygenierung, extrakorporale Unterstützung und Herzunterstützungssysteme zur Verfügung stehen. Jeder Gerinnungshemmer, insbesondere Heparin, präsentiert sich gewöhnlich mit gastrointestinalen Blutungen. Blutungen sind sehr häufig, sogar mit niedermolekularen Heparinen (NMHs). Der Endpunkt der Antikoagulation sind zweifellos Blutungen, und diese kommen bei jedem Gerinnungshemmer vor. Es ist wichtig, diese Patienten zu behandeln. Kliniker müssen elementare Wiederbelebungsmaßnahmen durchführen. Als Erstes muss der Gerinnungshemmer abgesetzt werden und eine Untersuchung der Koagulation erfolgen. Es kann manchmal sehr verwirrend sein, je nachdem, ob sie in die Notaufnahme eingeliefert werden, von außerhalb auf die Intensivstation kommen oder Patienten für Notoperationen sind. Bei dem akut blutenden Patienten ist eine einfache Evaluation erforderlich, der Gerinnungshemmer sollte unterbrochen und, falls nötig, eine hämodynamische Unterstützung zur Verfügung gestellt werden. In einigen schweren Fällen, wenn Patienten unter Schock stehen, ist eine elementare hämostatische Wiederbelebung notwendig. Wenn sie Volumen und Flüssigkeit benötigen, ist eine Zufuhr von Faktoren und auf jeden Fall von Koagulationsprodukten erforderlich. Kliniker müssen also die elementare unterstützende Behandlung, die sie jeden Tag durchführen, bereitstellen und den Gerinnungshemmer absetzen, die Koagulation testen und, abhängig vom Zustand des Patienten, grundlegende hämodynamische und hämostatische Reanimationsmaßnahmen leisten. Management von Blutungen Das AnDkoagulans stoppen KoagulaDonstests Hämodynamische Unterstützung, falls erforderlich Dr. Weitz: Richtig, und welche weiteren Informationen zu den NOAKs, die eine kürzere Halbwertszeit als Warfarin haben, benötigen wir, wenn eine Person, die ein NOAK einnimmt, sich mit einer Blutung präsentiert? Die Zeit, die seit der letzten Dosis verstrichen ist, ist wichtig, und es kann schwierig sein, die gerinnungshemmende Wirkung dieser Medikamente zu bestimmen. Wie bestimmen wir die gerinnungshemmende Wirkung von Thrombininhibitoren vs. Faktor-Xa-Inhibitoren, Mark?

4 Dr. Crowther: Für einige Medikamente gibt es spezifische Tests. Zum Beispiel reagiert die Thrombinzeit oder die Thrombin-Blutgerinnungszeit sehr empfindlich auf Dabigatran. Wenn Sie in einem Krankenhaus arbeiten, in dem dieser Test verfügbar ist, und Sie führen ihn durch, und das Ergebnis ist normal, können Sie sicher sein, dass der Patient kein Dabigatran an Bord hat. Abhängig von der Koagulationsmaschine und dem Reagenz, das Ihr Labor verwendet, ist der Standardtest für das internationale normalisierte Verhältnis (INR) und die partielle Thromboplastinzeit (PTT) möglicherweise für einige der Medikamente empfindlich. Zum Beispiel wird in vielen Krankenhäusern ein verlängertes INR bei Patienten mit signifikanten Mengen von Rivaroxaban zuverlässig beobachtet werden. Eine verlängerte PTT wird bei vielen Patienten mit signifikanten Mengen von Dabigatran beobachtet werden. Bei Edoxaban sind womöglich sowohl das INR als auch die PTT verlängert, während keiner dieser Tests für Apixaban zuverlässig ist. Tests auf NOAK- Spiegel Dabigatran: PTT, Hemoclot, Plasma- verdünnte Thrombinzeit Rivaroxaban und Dabigatran verlängern INR Edoxaban verlängert INR und PTT Für Apixaban ist keiner dieser Tests zuverlässig Es ist wichtig zu erwähnen, dass in einigen Krankenhäusern, die unempfindliche Reagenzien verwenden, ein Patient Rivaroxaban 20 mg oder Edoxaban 60 mg einnehmen könnte und 2 Stunden später mit der maximalen Wirkung kommen und dennoch normale Testergebnisse für die Gerinnung haben könnte. Die Routine-Gerinnungstests haben einen gewissen Wert. Der nützlichste Test auf einen Faktor-Xa-Inhibitor, wenn Ihr Krankenhaus das anbietet, ist ein Anti-Faktor-Xa-Heparinspiegel. Der Heparinspiegel ist für NMHs verfügbar, und wenn er einen anderen Wert als Null hat, dann liegen signifikante Mengen des Faktor-Xa-Inhibitors vor. Der Spiegel selbst ist nicht wichtig. Er ist nicht für Rivaroxaban oder Apixaban kalibriert. Wenn Sie ein sehr spezialisiertes Koagulationslabor haben, haben Sie vielleicht Zugang zu den spezifischen Rivaroxaban-, Apixaban- oder Dabigatran-Spiegeln, aber diese werden nur in sehr ausgewählten Institutionen der tertiären Gesundheitsversorgung verfügbar sein. Dr. Weitz: Für Routinetests wird uns bei Dabigatran die PTT und Thrombinzeit helfen. PTT/INR hilft uns vielleicht bei Rivaroxaban und Edoxaban, aber es ist unwahrscheinlich, dass er bei Apixaban sehr hilfreich sein würde, und für alle Faktor-Xa-Inhibitoren ist der Faktor-Xa-Spiegel, idealerweise mit angemessenen Kalibratoren, am besten geeignet. Bei Dabigatran wird vermutlich der Hemoclot oder die Verdünnung der Thrombinzeit mit Kalibratoren am besten funktionieren. Dr. Crowther: Absolut, und es ist wichtig zu beachten, dass diese spezifischen Kalibratoren und Testsysteme in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen sind, das heißt, sie werden nur in Forschungsinstitutionen verfügbar sein.

5 Dr. Weitz: Peter, wann sollten wir darüber nachdenken, einem Patienten, der NOAK-assoziierte Blutungen hat, ein Prokoagulans zu verabreichen? Welche Prokoagulanzien stehen uns zur Verfügung? Wann sollten wir darüber nachdenken, sie zu verwenden, und welche sollten wir auswählen? Dr. Verhamme: Es ist wichtig, vorbereitet zu sein; Institutionen sollten Richtlinien zu den Protokollen für das Management von Blutungen haben, die eindeutig definieren, welche Schritte erforderlich sind, wenn sich ein Patient mit einem minderschweren, schweren oder lebensbedrohlichen Anfall präsentiert sowie das Spektrum der Maßnahmen, die dann durchgeführt werden müssen. Wenn die Blutungen schlimmer oder lebensbedrohlich werden, wenn sie ein wichtiges Organ betreffen oder nicht konservativ allein mit Flüssigkeiten behandelt werden können, oder wenn sie trotz der Wiederbelebung andauern, dann erwägen wir natürlich die Verwendung von prohämostatischen Medikamenten, die die Blutstillung unterstützen. Wir haben derzeit keine Gegenmittel, aber es gibt Koagulationsfaktoren, die in der Lage sind, die Blutstillung zu unterstützen. Es gibt das Prothrombinkomplex-Konzentrat (PCCs), 4-Faktor- Konzentrate, welche die Koagulationsfaktoren II, VII, IX und X enthalten, und die sehr wirksam dabei sind, die erhöhten INRs bei Patienten, die Vitamin-K- Antagonisten erhalten, umzukehren. Diese enthalten allerdings auch Prothrombin und Faktor X und können, wenn sie in großen Mengen verabreicht werden, die Blutstillung unterstützen und womöglich teilweise die direkte Thrombin- und Faktor-Xa- Inhibition überwinden. Die Beweislage ist nicht immer konsistent, aber es gibt einige Belege dafür, dass die PCCs bei Verabreichung in relativ hohen Dosen von 25 bis 50 Einheiten/kg helfen könnten, die Blutstillung bei Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen einzuleiten. Dann gibt es die aktivierten PCCs. Es stehen etwas weniger Informationen zu aktivierten PCCs in diesen Szenarien zur Verfügung, aber es gibt offenbar gute Gründe dafür, dass, wenn Sie diesen Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen aktivierte Koagulationsfaktoren verabreichen, diese auch einige der gerinnungshemmenden Wirkungen überwinden könnten. Die Richtlinien erwähnen außerdem den aktivierten Faktor VII, aber es sind begrenzte Informationen über den möglichen Nutzen des aktivierten Faktors VII verfügbar. Vier-Faktor-PCCs sind die am meisten verwendeten und am weitesten verbreiteten prohämostatischen Wirkstoffe, die gegenwärtig in Gebrauch sind. Dr. Weitz: Großartig. Jerrold, erzählen Sie uns etwas über die neuen spezifischen Gegenmittel. Alle sind davon begeistert. Welches sind die Wirkstoffe, die sich in der Entwicklung befinden?

6 Dr. Levy: Bei der ISTH-Tagung haben wir viel über die 2 aktuellen Ergebnisse aus den fortgeschrittenen klinischen Studien zu den neuen spezifischen Gegenmitteln gehört, die besonders interessant waren. Ergebnisse der RE-VERSE-AD-Studie zu Idarucizumab und dabei zu einem spezifischen Fab-Fragment, das für sich allein genommen keine gerinnungsfördernde Wirkung hat, aber hochspezifisch ist, wurden im New England Journal of Medicine vorgestellt und veröffentlicht. [6] Es bindet Dabigatran und kehrt seine Wirkung um. Die Daten sind sehr interessant und vielversprechend und hatten sowohl zu Patienten mit akuten Blutungen, als auch zu solchen, die Notoperationen benötigen, sehr beeindruckende Ergebnisse, aber natürlich war dies eine Hochrisikopopulation. RE- VERSE AD Die Wirksamkeit und Sicherheit von IV Idarucizumab bei der Umkehrung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran bei PaDenten, die schwere Blutungen hamen oder dringende Eingriffe benödgten Primärer Endpunkt: maximale prozentuale Umkehrung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung von Idarucizumab, gemessen anhand der verdünnten Thrombinzeit oder der Ecarin- Blutgerinnungszeit Zwischenanalyse von 90 PaDenten Idarucizumab hat die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran innerhalb weniger Minuten vollständig umgekehrt Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med Jun 22. [Epub vor Drucklegung] [6] Die zweite Studie war Marks Vortrag über Andexanet. [7] Der mimetische Faktor-Xa oder der als Köder fungierende Faktor-Xa decoy hat für die verschiedenen Faktor-Xa-Inhibitoren eine hohe spezifische Bindungsaffinität, ebenso wie, interessanterweise, für NMH, das in Krankenhäusern ein allgegenwärtiges Medikament und gelegentlich noch immer eine wichtige Ursache für Blutungen ohne bekannte Gegenstrategie ist. Das ist sehr faszinierend. Wir haben bei dieser Tagung nicht wirklich etwas über das PER977-Molekül von Perosphere gehört, aber die 2 wichtigsten Wirkstoffe, Idarucizumab, das Fab- Fragment, und Andexanet, der als Köder fungierende Faktor-Xa decoy, liefern zunehmend robuste Datensätze, die sehr interessant sind. Dr. Weitz: Und natürlich wird dieses Perosphere- Molekül potenziell die Wirkung von sowohl den Faktor-Xa-Inhibitoren als auch von einigen Thrombininhibitoren wie Dabigatran umkehren. Gegenmi'el Andexanet alfa MimeDscher Faktor Xa mit hoher Bindungsaffinität für Xa- Inhibitoren und NMH Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase- III- Studien: ANNEXA - A a (mit Apixaban) and ANNEXA - R b (Rivaroxaban) laufend PER977 SyntheDsches kleines Molekül (~500 kda) Nicht spezifische Bindung von Xa- Inhibitoren and Thrombininhibitoren a: Clinicaltrials.gov NCT [8] ; b. Clinicaltrials.gov NCT [9] Dr. Levy: Genau. Wir brauchen immer noch viel mehr Daten. Der entscheidende Punkt beim Perosphere-Molekül ist die Möglichkeit, seine Wirkung überwachen zu können. Es ist ein ziemlich einfaches anorganisches polybasisches Molekül mit nicht spezifischer Bindungsfähigkeit, das wird also interessant sein. Noch einmal: Es ist ein drittes Mitglied dieser spannenden Gruppe spezifischer Gegenmittel, die Sie vorschlagen. Dr. Weitz: Im Augenblick haben wir keines dieser spezifischen Gegenmittel, Mark, aber wenn wir sie hätten, wie würden wir sie verwenden? Brauchen wir sie alle?

7 Dr. Crowther: Richtig. Im Moment haben wir auf sie außer im Kontext klinischer Studien keinen Zugriff, aber es gibt eine sehr große Zahl klinischer Zentren, die an diesen Studien teilnehmen, und die auf sie zugreifen können. Die Verfügbarkeit wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen die Vertrautheit der Ärzte mit ihrer Verwendung und die Fähigkeit der Krankenhäuser, ein Produkt mitten in der Nacht schnell zu einem blutenden Patienten zu liefern. Einige dieser Produkte werden wahrscheinlich durch Apotheken vertrieben werden. Andere möglicherweise von Blutbanken geliefert werden. Krankenhäuser werden Mechanismen einrichten müssen, die sie verfügbar machen, denn diese Medikamente neigen dazu, kurze Halbwertszeiten zu haben. Sie müssen wirklich innerhalb von Minuten oder Stunden zur Verfügung stehen, um nützlich zu sein. Die Kosten werden bei diesen Produkten ein großes Problem darstellen, da es rekombinante Proteine sind. Wir haben keine Vorstellung davon, wie viel sie kosten werden, aber man wird bei ihrer Verwendung sicherlich ziemlich zurückhaltend sein, wenn sie mehr als bis US-Dollar kosten werden, was sehr gut der Fall sein kann. Sie werden häufiger bei Patienten verwendet werden, die intrazerebrale oder unmittelbar lebensbedrohliche Blutungen haben. Gegenmi'el in der klinischen Praxis Ärzte werden sich mit ihrer Verwendung vertraut machen müssen Protokolle werden notwendig sein, um das Medikament schnell liefern zu können Sie müssen innerhalb von Minuten oder Stunden verfügbar sein, um nützlich zu sein Die Kosten sind ein großes Problem Die Verwendung wird möglicherweise auf PaDenten mit unmimelbar lebensbedrohlichen Blutungen oder dringende perioperadve SituaDonen beschränkt werden Einschätzung, welches orale AnDkoagulans eingenommen wurde und wann, ist entscheidend PaDenten, die AnDkoagulanzien einnehmen, dazu raten, eine entsprechende IdenDfizierung bei sich zu tragen (z. B. MedicAlert ) Außerdem wird es im perioperativen Bereich einen Markt geben, beispielsweise, wenn eine Person eine Dosis von Apixaban oder Rivaroxaban einnimmt und sich 2 Stunden später mit einem perforierten Darm präsentiert. Diese Person muss in den Operationssaal gehen, und der Chirurg wird zögern, eine Dosis Andexanet zu verabreichen, bevor diese Operation vielleicht das Leben dieses Patienten rettet. Dr. Weitz: Peter, Patienten werden mit verschiedenen Traumata eingeliefert; wie können wir wissen, was sie einnehmen? Dr. Verhamme: Das ist ein schwieriges Problem; Gegenmittel, die für Thrombininhibitoren oder Faktor- Xa-Inhibitoren spezifisch sind, werden natürlich nur funktionieren, wenn ein aktiver Wirkstoff zugegen ist. Eine Einschätzung, welches Medikament vorhanden ist, und wann es das letzte Mal eingenommen wurde, ist entscheidend. Wenn wir das nicht wissen, können uns Labortests eine Orientierungshilfe geben, aber das Ergebnis wird nicht sofort verfügbar sein. Das wäre nur dann eine Option, wenn wir ein universelles Gegenmittel zur Verfügung hätten, so wie mit dem Perosphere-Molekül. Wenn wir es nicht wissen, dann sind Gegenmittel nicht sinnvoll. Dr. Weitz: Wenn wir es mit Patienten zu tun haben, die eine Antikoagulation benötigen, ist es wirklich wichtig, dass wir sicherstellen, dass sie MedicAlert- Informationen, Armbänder oder Karten bei sich tragen, die den Gerinnungshemmer, den sie einnehmen, und seine Dosis anzeigen.

8 Jerrold, lassen Sie uns ein bisschen mehr darauf eingehen, wo Sie einen Einsatz für diese spezifischen Gegenmittel sehen. Wir haben über lebensbedrohliche Blutungen, intrakranielle Blutungen und retroperiotoneale Blutungen gesprochen. Welche andere Arten von Patienten können Sie sich vorstellen, die sie benötigen könnten? Mark hat über den Patienten gesprochen, der eine Operation benötigt; das ist entscheidend. Wo werden sie noch verwendet werden? Dr. Levy: Sie werden, wie Mark dargestellt hat, speziell im perioperativen Bereich verwendet werden, auf der Intensivstation, bei Operationen, aber eines der neuen und interessanten Konzepte, über die wir bei dieser Tagung gehört haben, ist die Überbrückung. Es ist immer noch ein bisschen verwirrend, wann die Gerinnungshemmung gestoppt werden sollte, wann sie begonnen werden sollte, und wann ein anderer Wirkstoff hinzugefügt werden sollte. Meistens wird die Überbrückung mit einem NMH erreicht, das interessanterweise eine ähnliche pharmakokinetische Wirkung wie die NOAKs hat. Dies könnte uns eine neue Überbrückungsstrategie zur Verfügung stellen. Der Patient kommt für eine bestimmte Operation ins Krankenhaus, das Medikament wird fortgeführt, er wird in den Operationssaal geschoben, die Wirkung des Medikaments wird umgekehrt, die Operation wird beendet, und dann, innerhalb einer Zeitspanne von 24 oder 48 Stunden, beginnen wir wieder mit der Gerinnungshemmung. Wenn spezifische Gegenmittel entwickelt werden, werden wir in der Lage sein, ein einzigartiges Paradigma aufzustellen, das wir vorher nicht hatten. Warfarin hat eine sehr lang anhaltende pharmakodynamische Wirkung, welche eine Verringerung der Koagulationsfaktoren ist. Die NOAKs sind anders, und das wird uns ein neues Paradigma für das Management geben. Wir haben etwas über die akuten Blutungen, die chirurgische perioperative Situation bei einer Notoperation erfahren, aber ich sehe auch eine Zukunft darin, neue Überbrückungsund Managementstrategien zu entwickeln, die den Krankenhausaufenthalt um einige Tage verringern können. Das wird eindeutig eine vorteilhafte Auswirkung auf die Kosten haben ich hoffe, dass es eine Senkung geben wird und könnte einige dieser Kosten dieser Medikamente ausgleichen. Dr. Weitz: Meine Interpretation der BRIDGE-Studie ist, dass eine Überbrückung bei Patienten, die ein relativ niedriges Risiko für thromboembolische Ereignisse haben, für mehr Schaden sorgt als sie Nutzen bringt. [10] Ich kann mir Ihre Strategie bei den Patienten vorstellen, die ein hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse haben. Sie werden die Zeit, die sie ohne eine Antikoagulationstherapie sind, so kurz wie möglich halten wollen. Was denken Sie, Peter? BRIDGE- Studie Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (N = 1884). PaDenten haben Warfarin abgesetzt und wurden dann randomisiert dafür eingeteilt, entweder das NMH oder das Placebo zu erhalten, verabreicht zweimal täglich, 3 Tage bis 24 Stunden vor der OperaDon und dann für 5-10 Tage nach der OperaDon. Die PaDenten wurden für 30 Tage nachbeobachtet. Arterielle Thromboembolie, % (Schlaganfall, SE oder TIA) Keine Überbrück- ungstherapie n = 918 Überbrück- ungstherapie n = 895 0,4 0,3 Schwere Blutungen, % 1,3 3,2 DoukeDs JD, et al. N Engl J Med Jun 22. [Epub vor Drucklegung] [10] 95 % CI; P- Wert 0,6-0,8 P = 0,01 für Nichtunterlegenheit RR: 0,41 0,20-0,78 P = 0,005 für Überlegenheit

9 Dr. Verhamme: Die neuen Medikamente haben den großen Vorteil, dass ihre Verwendung im perioperativen Bereich viel einfacher ist. Bei den meisten Eingriffen reicht es aus, ihre Einnahme 1 oder 2 Tage vor dem Eingriff abzubrechen, um die Blutstillung zu gewährleisten. Ich stimme Jerry zu, dass es für Ärzte beruhigend ist, die Antikoagulationstherapie, wenn nötig, abstellen zu können. In den frühen Stadien werden wir diese Gegenmittel vermutlich in Notfallsituationen verwenden, wie Operationen, die nicht aufgeschoben werden können, und in denen die Antikoagulationstherapie abgestellt werden muss, oder bei eher lebensbedrohlichen Blutungen. Die gezielte Verwendung befindet sich noch in den frühen Stadien und ist außerdem wohl angesichts des Preises dieser Medikamente und des Nutzens dieser neuen Wirkstoffe bei Operationen spekulativ. Dr. Crowther: Die Wahrnehmung vs. der Realität ist hier wirklich sehr wichtig. Wenn Sie sich die Daten ansehen, dann ist das Blutungsrisiko mit den NOAKs tatsächlich niedriger, aber die Wahrnehmung ist so, dass, wenn diese Patienten Notoperationen benötigen, es eine große Angst unter den Chirurgen bezüglich der NOAKs gibt. Deshalb ist es extrem wichtig, dies als einen therapeutischen Notfallplan, also einen spezifischen Plan für eine spezifische Umkehrung zu haben, und das wird die Sicherheit dieser Wirkstoffe weiter erhöhen. Dr. Weitz: Lassen Sie uns also mit dieser Wahrnehmung beschäftigen, Mark, die sowohl für Ärzte als auch für Patienten der Grund ist, die NOAKs nicht zu verschreiben oder zu nehmen, und das ist die Wahrnehmung, dass es kein Gegenmittel gäbe. Ärzte machen sich Sorgen, dass für dem Falle, dass etwas Schlimmes passieren sollte, ihnen keine Maßnahmen zur Verfügung stünden, die sie dem entgegensetzen könnten. Was glauben Sie, wird passieren, wenn die Gegenmittel verfügbar sind; wird ihnen das mehr Vertrauen geben, die NOAKs zu verwenden? NOAK- Studien: Blutungen RE- LY a N = Dabigatran 110 mg P Dabigatran 150 mg P Warfarin Schwere Blutungen, %/Jahr 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ICH, Rate/Jahr, % 0,23 < 0,001 0,30 < 0,001 0,74 ROCKET AF b N = Rivaroxaban Warfarin P Schwere Blutungen, n/100 PT- Jahr 3,6 3,4 0,58 ICH, n/100 PT- Jahr 0,5 0,7 0,02 ARISTOTLE c N = Apixaban Warfarin P Schwere oder CRNM- Blutungen, %/Jahr 4,07 6,01 < 0,001 ICH, Rate/Jahr, % 0,33 0,80 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d N = Edoxaban 60 mg Warfarin P Schwere Blutungen, %/Jahr 2,75 3,43 < 0,001 ICH, Rate/Jahr, % 0,39 0,85 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [1] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [2] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [3] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [4] Dr. Crowther: Absolut. Es ist ein interessantes Problem. Wenn ich mit Ärzten und Patienten darüber rede, dann gibt es eine weit verbreitete Wahrnehmung, dass das Fehlen eines Antidots der Grund dafür ist, diese Medikamente nicht zu verschreiben. Selbst jetzt, vor einer weitverbreiteten Verfügbarkeit eines Antidots, widerspricht das jeder Vernunft. Wie wir schon erwähnt haben, ist Warfarin ein viel gefährlicheres Medikament als die neuen Medikamente. Warfarin hat 2 spezifische Gegenmittel, Vitamin K und PCCs, und trotzdem ist das Risiko, an einer schweren Warfarin-assoziierten Blutung zu sterben, wie Peter und Jerry erwähnt haben, ungefähr doppelt so groß wie mit einem NOAK.

10 Ärzte und Patienten müssen besser über die Blutungsrisiken, die bestehen, wenn kein Antidot verfügbar ist, informiert werden. Wenn Gegenmittel verfügbar werden, dann habe ich keine Zweifel, dass sich Ärzte und Patienten mit diesen Medikamenten sicherer fühlen werden. Ob das in den Köpfen der Allgemeinbevölkerung die Sicherheit und Wirksamkeit der Medikamente weiter erhöhen wird, ist ein anderes Thema. Ich glaube, dass Ärzte mit dem Wissen, dass es ein Antidot gibt, die neuen Medikamente häufiger verschreiben werden. Dr. Weitz: Peter, für das Management von Blutungen mit den gegenwärtigen NOAKs gibt es Leitfäden, die die unterstützenden Maßnahmen, über die Jerry geredet hat, mit einbeziehen. Sie beinhalten, wann Proagulanzien verwendet werden sollen, und welche Dosierung verwendet werden soll. Was werden wir tun, wenn die Gegenmittel mit an Bord kommen? Diese Leitfäden werden verändert werden müssen, und was werden wir den Ärzten dann sagen, wann diese potenziell teuren Wirkstoffe verwendet werden sollen? Dr. Verhamme: Die erste Botschaft ist die, dass das, was wir gegenwärtig haben, unterstützende Maßnahmen sind, die für die große Mehrheit der Blutungskomplikationen ausreichend sind. Wir haben anerkannt, dass beispielsweise gastrointestinale Blutungen Komplikationen sind, die während der Einnahme von NOAKs auftreten, und die vielleicht sogar häufiger bei Patienten sind, die Vitamin-K- Antagonisten einnehmen. Was wir außerdem in der Vergangenheit gelernt haben, ist, dass die meisten dieser Blutungen selbstbegrenzend sind, und dass die Ergebnisse mit unterstützenden Maßnahmen gut sind. Wenn wir uns sicher sind, dass ein erhöhter Spiegel eines Gerinnungshemmers vorliegt, und wenn sich der Patient mit lebensbedrohlichen Blutungen, die nicht gestoppt werden können, präsentiert, dann wird ein Gegenmittel einen festen Platz einnehmen und das Ergebnis beeinflussen. Wenn wir Patienten mit Blutungen haben, wird eine Korrektur der gerinnungshemmenden Wirkungen natürlich nicht die anatomische Ursache der Blutungen beheben. Management von Blutungskomplikagonen Bei der großen Mehrheit der Blutungsereignisse reichen unterstützende Maßnahmen aus: BlutsDllung unterstützen Gerinnungshemmende Wirkung umkehren Ursprung der Blutung idendfizieren Beim Management von Blutungen geht es immer darum, die Blutstillung zu unterstützen und die gerinnungshemmende Wirkung umzukehren, aber es geht auch darum, den Ursprung der Blutungen zu identifizieren und dann diese Blutungsursache unter unsere Kontrolle zu bringen, sei es auf endoskopischem, endovaskulärem oder chirurgischem Weg. Diese 2 Strategien werden sehr wichtig bleiben, und die Verfügbarkeit von Gegenmitteln sollte natürlich nicht dazu führen, dass wir die Tatsache ignorieren, dass wir den Patienten immer noch reanimieren und die Blutungsursache identifizieren und kontrollieren müssen.

11 Dr. Weitz: Jerrold, wo sollten diese Gegenmittel in einer Krankenhaussituation aufbewahrt werden? Sollten Sie in der Notaufnahme vorrätig sein, wo sie sofort einem blutenden Patienten verabreicht werden können? Oder sollten sie in der Apotheke aufbewahrt werden? Oder in der Blutbank? Dr. Levy: Das ist eine sehr gute Frage, denn, wenn wir uns einige der derzeitigen Paradigmen ansehen, werden PCCs in den meisten Krankenhäusern, zumindest in den USA, in der Apotheke oder Blutbank gelagert. Es wird ein Aufbewahrungsort benötigt, der rund um die Uhr verfügbar ist. Unter dringenden Umständen wird das Vermögen, diese Produkte zu mobilisieren, von der Institution abhängen, und es wird wichtig sein, wo sie normalerweise ihre dringenden Konzentrate aufbewahren, vielleicht werden sie das PCC-Paradigma dabei als Beispiel verwenden. Dr. Weitz: Mark, ich möchte unseren Blick auf ein besonderes Szenario richten, weil dies ein Bereich ist, der mit den Gegenmitteln, die wir im Augenblick haben, als problematisch anzusehen ist. Es handelt sich um Dabigatran, das in erster Linie von der Niere ausgeschieden wird. Ein Patient wird mit Blutungen eingeliefert und hat akutes Nierenversagen dieser Patient ist schwer zu behandeln, weil Dabigatran eine sehr lange Halbwertszeit hat. Wie glauben Sie, kann die Umkehrung mit Idarucizumab uns helfen, diese Patienten zu behandeln, und vielleicht sogar die Notwendigkeit beseitigen, eine Dialyse zur Eliminierung des Medikaments durchzuführen? Sie werden die Dialyse für das Management der Nierenfunktion vielleicht benötigen. Gegenmi'el Zu den Problemen gehören Kosten, Verfügbarkeit und Versorgung Es wird ein Au{ewahrungsort benödgt, der rund um die Uhr verfügbar ist. Standort im Stadtzentrum und Kurier Apotheke Blutbank Notaufnahme Für die Verwendung dieser Medikamente werden Richtlinien und Protokolle entwickelt werden müssen Dr. Crowther: Das ist eine sehr gute Frage. Wir haben dies tatsächlich in unserem Krankenhaus beobachtet. Wir haben eine große Dialysepopulation, und wir hatte einige Fälle von Patienten, denen extrem hohe Dosen von Dabigatran verabreicht worden waren, und die sich mit schweren lebensbedrohlichen Blutungen präsentierten. In Ermangelung eines spezifischen Gegenmittels bleibt uns manchmal nichts anderes üblich, als diese Patienten, die eine Antikoagulationstherapie mit Dabigatran erhalten haben, tagelang zu behandeln, und in einem Fall sogar über 10 Tage. 5 g Idarucizumab hat den Vorteil, dass es eine fast vollständige und sofortige Neutralisation bewirkt, und es sieht so aus, als hätte es eine ziemlich lange Halbwertszeit. Die meisten Krankenhäuser werden nicht in der Lage sein, schnelle Tests durchzuführen, aber die meisten könnten bei einem Patienten einen Hemoclot-Test vornehmen, dessen Ergebnis am nächsten Tag geliefert wird. Wenn Sie einen Patienten hätten, der sich mit einem wirklich hohen Dabigatran-Spiegel präsentiert, und der eine Dosis von Idarucizumab erhält, dann können Sie sicher sein, dass die Wirkung damit vollständig umgekehrt wird. Ich wäre vermutlich geneigt, den Spiegel dieses Patienten über die nächsten

12 Tage zu überwachen, um zu sehen, ob es wieder auftritt. Sie werden womöglich eine erneute Verabreichung benötigen, während das Dabigatran beseitigt wird. Dr. Weitz: Sie könnten diese Information von der PTT erhalten, oder sogar von der Thrombinzeit. Dr. Crowther: In den Fällen, die wir hatten, haben wir die Thrombinzeit als einen sehr empfindlichen Maßstab verwendet. Es ist im wesentlichen ein qualitativer Maßstab. Das Medikament ist entweder vorhanden, oder nicht, weil, wie Sie wissen, es bei sehr niedrigen Dosen von Dabigatran unkoagulierbar wird. Dr. Weitz: Ja, es reagiert darauf sehr empfindlich. Wir hatten eine hervorragende Diskussion, und wir leben in einer sehr spannenden Zeit, weil wir uns von nicht spezifischen Gegenmitteln zu spezifischeren Gegenmitteln vorwärts bewegen. Wie sieht es mit der Fortbildungsarbeit aus? Wir werden eindeutig sehr viel Fortbildungsarbeit zur Verwendung dieser neuen und interessanten, aber wahrscheinlich sehr teuren Gegenmittel leisten müssen. Wie können wir diese Informationen verbreiten? Mark, haben Sie noch Überlegungen dazu? Dr. Crowther: Das ist ein großes Problem. Es wird interessant sein, herauszufinden, wie wir dies bewerkstelligen können. Erstens werden Ärzte begeistert sein und mehr über diese Produkte erfahren wollen, weil insbesondere Ärzte, die Patienten mit Blutungen haben, nach einer Lösung suchen. Der Schlüssel dazu wird sein, sicherzustellen, dass die Informationsquellen, auf die sie zugreifen können, genau und verlässlich sind und die Notwendigkeit für diese Medikamente nicht überoder unterbewerten. Außerdem sollten diese ihnen nicht nur, wie meine beiden Kollegen schon gesagt haben, Ratschläge zum Gebrauch von Andexanet oder Idarucizumab geben, sondern auch dazu, wie diese im Kontext eines Reanimationsprotokolls zu verwenden sind, das sich mit allen anderen Problemen, die bei einem Patienten mit Blutungen auftreten, befasst. Dr. Weitz: Peter, haben Sie Gedanken dazu, insbesondere in Anbetracht der unterschiedlichen Perspektiven verschiedener Länder, denn, was in einem Land funktioniert, könnte in einem anderen etwas anders sein. Dr. Verhamme: Das ist ein wichtiger Punkt, und es kann sein, dass wir nicht immer so gut auf das Management der Blutungen vorbereitet waren, als die neuen Medikamente eingeführt wurden. Wir müssen das zugeben, aber jetzt ist es unsere Aufgabe, sicherzustellen, dass die institutionellen Richtlinien geschrieben und breit verfügbar sein werden, dass sie nicht nur mit den Ärzten diskutiert werden, die die Gerinnungshemmer verschreiben, sondern auch mit den Ärzten, die diese Patienten in der Notaufnahme sehen. Das ist unsere Aufgabe, sicherzustellen, dass diese einfachen Leitfäden breit verfügbar sind und mit diesen Ärzten diskutiert werden.

13 Dr. Weitz: Institutionelle Richtlinien sollten die Verwendung dieser spezifischen Gegenmittel aufnehmen, und zwar vor dem Hintergrund der Situation des jeweiligen Krankenhauses. Dr. Verhamme: Absolut. Dr. Weitz: Jerrold, wie sieht es mit Ihrer besonderen Patientenpopulation auf der Intensivstation aus? Wie glauben Sie, werden diese Gegenmittel das Leben Ihrer Patienten verändern, und wie werden sie Ihr Leben verändern? Dr. Levy: Absolut. Meine Wahrnehmung war immer die, dass neue Medikamente neue Paradigmen schaffen, worüber wir heute geredet haben. Mit der Idee, spezifische Gegenmittel zu haben, können wir die Grenzen verschieben. Zwischen 50 und 70 % meiner Patienten erleiden ein akutes postoperatives Vorhofflimmern, und Heparin hat seine Bedenken, mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie. Sie können mit einem direkt wirkenden NOAK und dem Gerinnungshemmer innerhalb von 2 bis 4 Stunden beginnen, ohne ein Risiko für Heparin-induzierte Thrombozytopenie einzugehen. Es wird, wie Sie dargelegt haben, viele neue Ansichten geben; besonders wird die Verwendung dieser Medikamente aus einer therapeutischen Perspektive vielleicht sogar noch mehr Anwendungen schaffen. Außerdem sollten Ärzte mit dem neuen Paradigma nicht die Grundlagen vergessen, denn mit der Gegenstrategie manche Leute verwenden immer noch den Begriff Antidot kehren sie die Wirkung des Gerinnungshemmers um, aber sie kehren nicht die Koagulopathie um. Das ist das, was wir jeden Tag tun, und Ärzte dürfen diese Dinge nicht vergessen, wie etwa die wiederbelebende Hämodynamik und die hämostatische Wiederbelebung, über die wir geredet haben. Allerdings werden, wie Sie und Mark klar gemacht haben, der Gebrauch dieser Medikamente und sogar zusätzliche therapeutische Anwendungen aufgrund der schnellen Wirkungsentfaltung, der fehlenden Notwendigkeit einer Überwachung und des Nebenwirkungsprofils, das wirklich beeindruckend ist, ein neues Paradigma darstellen. Dr. Weitz: Das ist ein wichtiger Punkt. Das war eine hervorragende Diskussion über ein hochaktuelles Thema. Sie können sich nun noch einmal die Fragen ansehen, die zu Beginn der Fortbildungsmaßnahme vorgestellt wurden, und sehen, was Sie gelernt haben, indem Sie den Earn CME Credit-Link anklicken. Der CME-Post-Test folgt. Bitte füllen Sie auch die Programmbeurteilung am Ende aus. Nochmals vielen Dank. Dieses Transkript wurde hinsichtlich Stil und Verständlichkeit überarbeitet. Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Fortbildungsmaßnahme. Sie können sich nun noch einmal die Fragen ansehen, die zu Beginn der Fortbildungsmaßnahme vorgestellt wurden, und sehen, was Sie gelernt haben, indem Sie den Earn CME Credit - Link anklicken. Der CME- Post- Test folgt. Bime füllen Sie auch die Programmbeurteilung am Ende aus.

14 Abkürzungen apccs = aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat aptt = aktivierte partielle Thromboplastinzeit ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation BRIDGE = Bridging Anticoagulation on Patients Requiring Temporary Interruption of Warfarin Therapy for an Elective Invasive Procedure or Surgery CI = Konfidenzintervall CRNM = klinisch relevante nicht-schwerwiegende Blutung (clinically relevant nonmajor bleeding) ENGAGE AF-TIMI 48 = Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 ICH = intrakranielle Blutung ICU = Intensivstation INR = internationales normalisiertes Verhältnis (international normalized ratio) NMH = niedrigmolekulares Heparin NOAK = Nicht-Vitamin-K-Antagonisten-basierte orale Antikoagulanzien OAC = orales Antikoagulans PCC = Prothrombinkomplex-Konzentrat PTT = partielle Thromboplastinzeit RE-LY = Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy RE-VERSE AD = Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran ROCKET AF = Rivaroxaban -- Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation RR = relatives Risiko rviia = rekombinanter Faktor VIIa SC = subkutan SE = systemische Embolie TIA = Transitorische ischämische Attacke

15 Referenzen 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369: Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383: Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med Jun 22 [Epub ahead of print]. 7. Crowther MA. ANNEXA -A part 2: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating sustained reversal of apixaban-induced anticoagulation in older subjects by andexanet ALFA (PRT064445), a universal antidote for factor Xa (FXA) inhibitors (abstract #LB004). Data presented at International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2015 Congress, June Toronto, Ontario, Canada. 8. Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subjects to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of Apixaban. NCT Accessed August 1, Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subject to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of Rivaroxaban. NCT Accessed August 1, Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al; BRIDGE Investigators. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Jun 22 [Epub ahead of print]. Haftungsausschluss Dieses Dokument ist ausschließlich zu Schulungszwecken bestimmt. Für das reine Lesen dieses Dokuments werden keine Continuing Medical Education (CME) Credits vergeben. Wenn Sie an dieser Schulung teilnehmen möchten, gehen Sie bitte zu thrombosis Bei Fragen zum Inhalt dieses Schulungsangebots kontaktieren Sie bitte den Schulungsträger für diese CME-Schulung unter CME@medscape.net. Wenn Sie technische Hilfe brauchen, kontaktieren Sie CME@medscape.net Die angebotene Schulung kann nachgestellte fallbasierte Szenarien beinhalten. Die in den Szenarien beschriebenen Patienten sind erfunden und Ähnlichkeiten mit lebenden Personen sind nicht beabsichtigt und sollten nicht abgleitet werden. Die hier angebotenen Inhalte reflektieren nicht zwangsläufig die Ansichten von Medscape, LLC, oder von Unternehmen, die dieses Fortbildungsprogramm auf medscape.org fördern. Es werden womöglich therapeutische Produkte, die nicht von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration für den Gebrauch in Europa zugelassen sind, oder der nicht-zugelassene Gebrauch von zugelassenen Produkten besprochen. Vor dem Gebrauch eines jeglichen hier diskutierten therapeutischen Produkts sollte ein Arzt konsultiert werden. Die Leserin und der Leser werden aufgefordert, alle Informationen und Daten vor der Behandlung von Patienten oder vor der Anwendung einer der in diesem Fortbildungsangebot beschriebenen Therapien zu überprüfen. Medscape Education 2015 Medscape, LLC