Notfallbehandlung von NOAK-Blutungen: Benötigen wir ein Gegenmittel?

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1 Notfallbehandlung von NOAK-Blutungen: Benötigen wir ein Gegenmittel? Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing Manesh R. Patel, Dr. med.: Guten Tag. Mein Name ist Manesh Patel, Außerordentlicher Professor für Medizin am Duke University Medical Center. Ich heiße Sie herzlich willkommen zu dem Programm mit dem Titel Notfallbehandlung von NOAK-Blutungen: Benötigen wir ein Gegenmittel? No#allbehandlung von NOAK- Blutungen Benö6gen wir ein Gegenmi<el? Gesprächsleiter Manesh R. Patel, Dr. med. Außerordentlicher Professor für Medizin Duke University Medical Center Durham, North Carolina Ich freue mich, heute hier beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in London zwei Kollegen begrüßen zu dürfen, die Experten in diesem Bereich sind: Dr. Frank Peacock, Professor für Notfallmedizin am Baylor College of Medicine in Houston, und John Eikelboom, Außerordentlicher Professor an der Fakultät für Medizin der McMaster University in Hamilton, Ontario, Kanada. Ein herzliches Willkommen an alle! Bevor wir anfangen, möchte ich darauf hinweisen, dass dieses Programm eine Besprechung von in der Prüfung befindlichen Wirkstoffen beinhaltet, die von der US Food and Drug Administration noch nicht für die Verwendung in den USA zugelassen sind. In diesem Programm werden wir die Behandlung von Blutungen bei Patienten, die Nicht-Vitamin- K-Antagonisten-basierte orale Antikoagulanzien (NOAKs) einnehmen, sowie bestimmte in der Entwicklung befindliche Gegenmittel besprechen. Bevor wir unsere Diskussion beginnen, nehmen Sie sich bitte einen Moment Zeit und testen Ihr Wissen zu diesem Thema, indem Sie einige Fragen beantworten, die wir Ihnen gleich vorstellen. Am Ende der Fortbildungsmaßnahmen werden Sie erneut die Möglichkeit zur Beantwortung dieser Fragen haben, damit Sie sehen können, was Sie gelernt haben. Diskussionsteilnehmer W. Frank Peacock, Dr. med. Professor Baylor College of Medicine Houston, Texas John W. Eikelboom, MBBS, MSc Außerordentlicher Professor Abteilung für Medizin McMaster University Hamilton, Ontario, Kanada

2 Nutzen der Schulung Testen Sie Ihre klinischen Kenntnisse, indem Sie dieses kurze Umfrageformular ausfüllen. Durch die erneute Beantwortung dieser Fragen nach der Fortbildungsmaßnahme können Sie sehen, was Sie gelernt haben, und Ihre Antworten mit denen Ihrer Kollegen vergleichen. John, bitte besprechen Sie zunächst die entscheidenden Studien von NOAKs vs. den Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) und einige der Indikationen, zumindest die Verhinderung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern (VF) und einer venösen Thromboembolie (VTE). Dr. Eikelboom: Wir haben sicherlich eine Unmenge an Daten von den VF-Studien der Phase III mit mehr als Patienten sowie eindeutige Ergebnisse. Diese Studien legen nahe, dass NOAKs zumindest so wirksam wie VKA-Warfarin und sicherer als Warfarin sind, und es haben sich eine geringere intrakranielle Blutung sowie ein sehr einheitliches Muster einer reduzierten Mortalität ergeben. Die Wirkung war nicht immer statistisch signifikant, jedoch generell vorhanden, was im Hinblick auf die Schätzung sehr konsistent ist. [1-4] NOAK- Studien: NOAKs vs. Warfarin Wirksamkeit und Sicherheit RE- LY a N = Dabigatran, 110 mg P Dabigatran, 150 mg P Warfarin Schlaganfall oder SE, %/y 1,53 < 0,001 1,11 < 0,001 1,69 Schwere Blutungen, %/y 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ROCKET AF b N = Rivaroxaban Warfarin P Schlaganfall oder SE, %/y 1,7 2,2 < 0,001 Schwere Blutungen, n/100 pt- y 3,6 3,4 0,58 ARISTOTLE c n = Apixaban Warfarin P Schlaganfall oder SE, %/y 1,27 1,60 0,01 Schwere oder CRNM- Blutungen, %/y 4,07 6,01 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d n = Edoxaban, 60 mg Warfarin P Schlaganfall oder SE, %/y 1,57 1,80 0,08 Schwere Blutungen, %/y 2,75 3,43 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: Zur Verhinderung einer VTE können wir auf Studien zurückgreifen, die Tausende von Patienten für jede der 4 NOAKs umfassen. Für die VTE haben wie zudem einen ähnlichen Datenumfang für mehrere zehntausend Patienten. Wir haben also eine hervorragende Basis, auf der wir aufbauen können. [5-7] Dr. Patel: In den vergangenen Jahren konnten wir wirklich einen gewissen Fortschritt erkennen. Die Analyse von Christian Ruff galt für Patienten mit VF und für Tausende von Patienten mit einer VTE. [8] Dr. Eikelboom: Überwältigend! Wenn wir die Fakten aus dem wirklichen Leben hinzufügen, hatten wir noch nie zuvor einen so großen Umfang an Belegen, derer wir uns bedienen konnten. Dr. Patel: Sie haben bereits die Praxis vieler Mediziner verändert, die diese Daten für ihre unterschiedlichen Patientengruppen nutzen: spezielle Populationen, Nierenfunktionsstörung, fachübergreifend. Inwieweit deckten sich dabei die Studienergebnisse mit den Fakten aus dem wirklichen Leben? NOAKs VTE- Erweiterungsstudien Studie AMPLIFY- EXT a Rezidivierende VTE or VTE- assoziierter Tod, % Schwere Blutungen, % RE- MEDY b Rezidivierende oder tödliche VTE, % Schwere Blutungen, % RE- SONATE b Rezidivierende oder tödliche VTE, % Schwere Blutungen, % EINSTEIN- EXT c Rezidivierende VTE, % Nicht- tödliche schwere Blutung, % Apixaban, 2,5 mg 1,7 0,2 Dabigatran 1,8 0,9 Dabigatran 0,4 0,3 Rivaroxaban 1,3 0,7 Apixaban, 5 mg Placebo P- Wert 1,7 0,1 Warfarin 1,3 1,8 Placebo 5,6 0 Placebo 7,1 0 8,8 0,5 a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368: ; b. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368: ; c. EINSTEIN Invescgators. N Engl J Med. 2010;363: < 0, ,01 0,06 < 0,001 1,0 < 0,001 0,11 Frank, welche klinischen Erfahrungen haben Sie bei der Anwendung dieser Wirkstoffe sammeln können? Als Facharzt für Notfallmedizin waren

3 Sie im Hinblick auf Blutungen wahrscheinlich mit anderen Situationen konfrontiert gewesen als dies bei uns der Fall war. Was können Sie dazu sagen? Dr. Peacock: Es ist erstaunlich, dass sich jeder um das Thema Blutungen sorgt und dass die Wirkung von NOAKs nicht umkehrbar ist, es ist für uns ein Rätsel. Aber in Wahrheit zeigt das Paper von Christian Ruff doch, dass es im Vergleich zu Warfarin bei NOAKs generell eine niedrigere Sterblichkeitsrate gibt. [8] Es ist mehr eine Wahrnehmung denn Realität. Ich arbeite im Ben Taub General Hospital; es ist das größte Traumazentrum in der viertgrößten Stadt der USA. Ich kann Ihnen sagen, dass ich keine NOAK- Blutung durch eine Verletzung erkennen kann; sie ist äußerst selten. Wenn man es auf die gesamte USA und weltweit extrapoliert, hat man einige Fälle. In der größten systematischen Studie, die gerade im The New England Journal of Medicine veröffentlicht worden war, brauchte es dennoch fast 140 medizinische Zentren, um diese 90 Patienten zusammenzubekommen. Das passiert nicht einfach so in Ihrer täglichen Praxis, sondern ist ein sehr seltenes Ereignis. [9] Dr. Patel: Korrekt! Das ist ein wichtiger Punkt. Es sollte erwähnt werden, dass alle Wirkstoffe intrakranielle Blutungen (ICH) reduzierten und alle Wirkstoffe wahrscheinlich die Fälle der tödlichen Blutungen reduzierten. Ohne Frage gab es diesbezüglich einen Fortschritt, aber bei einigen Patienten wird es dennoch zu Blutungen kommen. Sie haben recht: Sie treten nicht so häufig auf wie wir glauben. Das sollte unsere erste Botschaft sein. NOAK- Blutung Gepoolte Analyse * vs. Warfarin. Hämorrhagischer Schlaganfall Gesamtmortalität Intrakranielle Blutung Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383: RR* (95 % CI) P- Wert 0,49 (0,38-0,64) < 0,0001 0,90 (0,85-0,95) 0,0003 0,48 (0,39-0,59) < 0,0001 Dr. Peacock: Wenn bewusstlose Patienten ohne Begleitung durch einen Bekannten oder Verwandten in die Notaufnahme eingeliefert werden, ist die Ursache dafür schwer zu bestimmen, und je kränker sie sind, desto weniger können sie bei der Abklärung helfen. Eine Person die beispielsweise beim Gemüsehändler eine ICH hatte, kann keine Informationen bereitstellen, und wenn Sie keinen Ausweis oder eine Krankenakte finden können oder der Patient keinen Eintrag im Gesundheitssystem hat, sind Sie ganz auf sich gestellt. Die Fragen Befinden sie sich in einer Antikoagulationstherapie? und Ist es etwas, bei dem ich auf etwas besonders achten muss? müssen dann gestellt werden. Wir haben dann nur die Labortests im Krankenhaus, obwohl nicht alle diese Tests für alle Arten von Antikoagulanzien optimiert sind. Es gibt einige etablierte Parameter, die bei der Interpretation der Laborergebnisse helfen. Für direkte Thrombininhibitoren (DTI) wie Dabigatran ist der Test die partielle Tests auf NOAK- Spiegel Messen eines Spiegels Bekannte Krankheitsgeschichte einer Medikamenteneinnahme, außer wenn der Pacent in der Notaufnahme blutet und bewusstlos ist, Einnahme eines Gerinnungshemmers ist nicht bekannt Überwachen eines Spiegels Anpassen der Medikamentendosen mithilfe von Labortests! Kann allgemein verwendete Koagulaconsassays verwenden (z. B. PT, aptt, TT)! Qualitacv, variabel, je nach Reagenzien und Koagulaconsinstrumenten

4 Thromboplastinzeit (PTT). Wenn Sie die partielle Thromboplastinzeit messen und diese höher ist als der normale Bereich, ist dies ein Anzeichen für eine Anomalie. Für Faktor-Xa-Inhibitoren ist der Test die Prothrombinzeit. [10] Sie können diese Tests durchführen, um zu erkennen, ob ein Gerinnungshemmer vorhanden ist oder nicht. Wenn nun die Spiegel niedriger sind, bedeutet dies nicht, dass die Patienten keine Gerinnungshemmer einnehmen, sondern nur, dass sie in letzter Zeil keine Dosis eingenommen haben. Es ist unter jedem Gesichtspunkt ein qualitatives und kein quantitatives Ergebnis, da es nicht gut reproduzierbar ist. Dr. Patel: John, es gab kürzlich mindestens eine Besprechung dieser Tests. [10] Ich möchte unsere Zuhörer darauf hinweisen, dass es einen Unterschied gibt zwischen der Messung eines Spiegels in, sagen wir, der Notaufnahme, wenn ein Patient sich nicht verbal äußern kann, und der Überwachung eines Spiegels. Erzählen Sie uns mehr über die Labortests bezüglich dieser zwei Merkmale. Dr. Eikelboom: Eine sehr wichtige Unterscheidung, und wir befürworten sicherlich nicht die Überwachung dieser Wirkstoffe sowie die Anpassung ihrer Dosen. Das ist eine andere Geschichte. Wie Sie jedoch bereits angesprochen haben, gibt es in der Notaufnahme Situationen, in denen wir Informationen zum Medikament, zur Krankengeschichte und zur Dosierung benötigen. Wie lange hält dann die Wirkung des Antikoagulans an? Wir haben die Standard- Antikoagulationstests, die unspezifischen Assays, und Sie haben auf die aptt und die Thrombinzeit verwiesen, die beide geeignet sind für Dabigatran, und dann für Rivaroxaban und Edoxaban, die PT. Sowohl PT als auch aptt zeigen eine kleine und variable Reaktion auf den Xa-Inhibitor Apixaban, sodass diese nicht hilfreich sind. Koagula6onsassays zum Messen des NOAK- An6koagula6onsspiegels Dabigatran aptt, TT (qualitacv) Verdünntes TT und ECT (quanctacv) Xa- Inhibitoren: Rivaroxaban, Edoxaban, Apixaban PT quanctacv für Rivaroxaban mit Neoplascnreagenz, variabel für Edoxaban aptt ist variabel und weniger empfindlich als PT PT und aptt sind unempfindlich gegen Apixaban Anc- Xa- Assay: quanctacv, hilfreich für alle Xa- Inhibitoren! Erfordert Kalibrierung für jeden Anckoagulaconsstoff Pollack CV Jr. Emerg Med J 2015;0:1 8. Wir können daher allgemein verfügbare Gerinnungstests für mehrere dieser Wirkstoffe verwenden, um zu sehen, ob und in welcher Dosis ein Medikament vorhanden ist, aber wir können sie nicht für Apixaban einsetzen. Es gibt einige spezifische Assays für jeden dieser Wirkstoffe, und es geht dann nur noch darum, diese an das Labor weiterzugeben. Es ist wie das Anti-Xa-Assay für niedermolekulares Heparin (LMWH), wir benötigen den Test für Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban. Dr. Patel: Erzählen Sie mir mehr davon, denn es gibt hier eine Variabilität, innerhalb der USA und weltweit, in Bezug auf den Erhalt dieser spezifischen Tests. Ich glaube, dass Frank gut dargestellt hat, was wir mit dem anstellen können, was wir in der Regel bereits zur Verfügung haben. Sollten wir diese Xa-Assays und direkten

5 Thrombintests haben, oder gibt es Stellen, die darüber verfügen, um die Spiegel der Wirkstoffe zu messen? Dr. Eikelboom: Die kurze Antwort lautet: Ja, die gibt es. In unserem Krankenhaus stehen die Tests zu unserer Verfügung, nicht rund um die Uhr, aber im Labor. Ich würde sagen, dass diese in großen Zentren verfügbar sein sollten. Für mich grenzt es an unethisches Verhalten, diese nicht anzuschaffen. Warum hätten wir sonst diese tollen Medikamente zur Verhinderung von Schlaganfällen? Es steht natürlich viel auf dem Spiel. In seltenen Fällen in der Notaufnahme, wenn wir in der Lage sein müssen, diese zu messen, sollten wir dies mit einem genauen Test durchführen. Sie sind erhältlich, warum sie also nicht einführen? Dr. Patel: Das ist eine gute Frage. Ich kann Ihnen sagen, dass dies Wirkstoffe weltweit verändert hat. Ich glaube, dass ein Faktor, der es uns erlaubt, diese neuen Antikoagulanzien zu verändern und zu verstehen, und wir werden in einer Minute über Gegenmittel sprechen, die Verfügbarkeit von brauchbaren Tests ist, sofern wir sie anwenden. Ich stimme Ihnen zu, dass es einige Situationen gibt, in denen ich genau wissen möchte, was mit einem Patienten los ist. Bevor wir zu diesen neuen Wirkstoffen kommen, sollten wir vielleicht über einige vorhandene Wirkstoffe sprechen. Frank, könnten Sie uns, bevor wir uns über zukünftige Medikamente unterhalten, einige der vorhandenen Prothrombinkomplex-Konzentrate (PCCs) oder Beispiele von Wirkstoffen erläutern, die derzeit bei medizinischen Notfällen eingesetzt werden? Verraten Sie uns, wie häufig Sie diese einsetzen müssen. Nicht spezifische Gegenmi<el von NOAKs Vorhandene PCCs Akcvierte und nicht akcvierte PCCs verbessern die Blutscllung und die Thrombinerzeugung (Laborexperimente und Tierversuche, anekdocsche Erfahrungen in der Klinik) Kann in seltenen Situaconen (dringende OP, schwere Blutung) als Gegenmiqel zur NOAK- Wirkung verwendet werden PCCs beeinträchcgen Blutgerinnungstests mit Xa- Inhibitoren Keine ausreichenden PCC- Daten mit DTI Kein Nachweis, dass sie mit Dabigatran weniger wirksam wären Dialyse ist wirksames Gegenmiqel zu Dabigatran a a. PRADAXA PI Dr. Peacock: Die Frage nach der Häufigkeit beantworte ich zuerst: Nicht sehr oft. Es gibt einige Daten, die nahelegen, dass Sie bei einem Xa-Inhibitor eine der PCCs geben können. Die Daten sind widersprüchlich, um es positiv zu formulieren, aber mehr haben wir derzeit nicht; wir haben wirklich viele Möglichkeiten. Die in den meisten Notaufnahmen verfügbaren PCCs stammen aus der Warfarin-Ära. Sie können die gleiche Technologie anwenden, aber mit einem zielgerichteten Gegenmittel gegen einen Gerinnungshemmer erhalten Sie bessere Ergebnisse. Sie müssen wissen, welcher Gerinnungshemmer genommen wurde, es gibt nicht eine Lösung für alle Wirkstoffe. Das wird sich auf jeden Fall ändern, aber so weit ist es noch nicht. Dr. Patel: Ja, das ist wichtig. John, was denken Sie über unspezifische Gegenmittel? Dr. Eikelboom: Wir haben einige Daten aus der experimentellen Labordiagnostik und von Tierversuchen, und wir können auf

6 einige anekdotische Erfahrungen in der Klinik zurückgreifen, nach der aktivierte und nicht aktivierte PCCs die Blutstillung verbessern. Sie verbessern die Fähigkeit zur Thrombinerzeugung. Ist ein spezifisches Antidot nicht vorhanden, besteht unser Ansatz darin, in den seltenen Situationen, in denen ein Patient mit einer Blutung ein dringendes Gegenmittel oder eine dringende OP benötigt, eines für eine OP vorrätig zu haben oder ein unspezifisches blutstillendes Mittel wie ein PCC oder ein aktiviertes PCC zu geben. Dr. Peacock: Für Dabigatran stehen uns nicht viele Möglichkeiten zur Verfügung. Eine Dialyse kann erfolgen, [11] aber aus der Sicht der Notfallmedizin ist eine Situation zur Durchführung einer Dialyse schwer vorstellbar. Dr. Eikelboom: Es gibt verschiedene Meinungen dazu. Ich zögere nicht, ein PCC für Dabigatran einzusetzen; die experimentellen Daten und die Daten aus den Tierversuchen sind gleich stark oder sogar noch stärker. Ein Problem taucht auf, wenn wir die Wirkung der PCCs am Gerinnungstest ablesen möchten, wie wir bei den Xa-Inhibitoren gesehen haben. Wir erkennen keine große Wirkung eines PCC beim Gerinnungstest auf Dabigatran, aber es gibt keine Belege dafür, dass diese mit Dabigatran weniger wirksam wären als mit den Xa-Inhibitoren. Ich glaube, wir sollten in Notfallsituationen die PCCs fachübergreifend einsetzen. Dr. Patel: Bevor wir uns zu sehr mit neuen Wirkstoffen befassen, möchte ich Ihnen folgende Frage stellen: Wie gehen wir mit Warfarin um, da es immer noch der vorherrschende Wirkstoff ist und angenommen wird, es gäbe ein Antidot für Warfarin? Meine persönlichen Überzeugungen haben sich mit dem Ende dieser Studie geändert. NOAKs haben eine verringerte Rate der tödlichen und ICH-Blutungen; daher sollten wir nicht sehr vielen begegnen. Ich bin mir nicht sicher, ob wir ein Gegenmittel benötigen. Es ist jedoch allgemein akzeptiert, dass eine Warfarin-Umkehrung mit einem Antidot erreicht werden kann, während NOAKs keines haben. Was denken Sie darüber? No#allbehandlung bei plötzlich aufretenden Blutungen: Warfarin Akcvierte und nicht akcvierte PCCs, Vitamin K und FFP können bei plötzlich autretenden Blutungen als Gegenmiqel zu Warfarin in Betracht gezogen werden. Dr. Peacock: Es ist selten ein Antidot. Es wird angenommen, dass Vitamin K das Antidot ist. Wenn ein Antidot einen halbe Tag benötigt, um seine Wirkung zu entfalten, ist es kein Antidot. Sie können gefrorenes Frischplasma (FFP) verwenden, aber das ist in der Notaufnahme kein leichtes Unterfangen. Sie müssten dem Patienten, der ein Nierenversagen haben könnte, einen Liter angereichertes Plasmaprotein geben, und das wäre nicht ohne Risiko. FFP ist das wahre Antidot, aber es ist keine praktische Behandlungsoption für einen Patienten mit ICH, der eine sofortige Behandlung benötigt.

7 Dr. Patel: Korrekt! Was glauben Sie, John? Dr. Eikelboom: Daran anschließend stimme ich Ihnen zu, dass im Jahre 2015 FFP niemals als dringendes Gegenmittel gegen Warfarin verwendet werden sollte. Nehmen Sie wegen der schneller einsetzenden Wirkung und der geringeren Anzahl an Nebenwirkungen stattdessen PCCs. [12] Die Studie von Sarode und Kollegen [13] bestätigte die Verwendung von PCCs im Vergleich des Gegenmittels FFP mit einem PCC. Allerdings zeigte kein Mittel überragende Ergebnisse. Ich würde sagen, dass PCCs bei Verfügbarkeit eingesetzt werden sollten; FFP sollte überhaupt nicht verwendet werden. Sie sollten eine ausreichende Menge des PCC zusammen mit Vitamin K geben, und Sie werden bei den meisten Patienten, die ein dringendes Gegenmittel benötigen, Warfarin umkehren. Dennoch braucht es einige Zeit. Dr. Peacock: Wir können die Dauer etwas verkürzen. Wir können damit die PT auf 10 Minuten verkürzen. Diese Strategie sollte jede Notaufnahme heute fahren, insbesondere für ICH. Dr. Patel: Das gilt absolut für bestimmte Situationen, aber der Eindruck, den diese Diskussion hinterlässt, ist, dass es für Warfarin kein Antidot gibt. Es gibt Ansätze zur Verringerung der Blutung bei Patienten, zumindest gemäß der Labortests. Tatsächlich ist es sehr schwer, für Patienten einen klinischen Vorteil aufzuzeigen. Es wird einige Anstrengung erfordern, aber wir wissen, dass wir Wege zur Verbesserung des Koagulationspfads finden werden, und wir sind davon überzeugt, dass dies die Behandlung von Patienten verändern wird. Wie wäre es, unsere Patienten in 3 Kategorien einzuteilen: (1) Patienten, die einen elektiven Eingriff erfordern und nur vier Tage warten können, (2) Patienten, die eine Katheterisierung erfordern, und (3) dringende Fälle in der Notaufnahme, aber vielleicht benötigen sie eine Gallenblasen-OP und wir können uns fragen: Muss es wirklich heute passieren? Wie ich mich dann entscheide, legt den weiteren Verlauf fest. No#allbehandlung bei plötzlich aufretenden Blutungen: NOAKs NOAKs haben eine kurze Halbwertszeit und erreichen ihre größte Wirkung etwa 2 bis 4 Stunden nach ihrer Verabreichung Für ältere Pacenten, bei denen eine Blutung mit Dabigatran behandelt wird, ist eine Dialyse eine mögliche Opcon Nouallkategorie bescmmen ICH, assoziiert mit einer hohen Sterblichkeitsrate vs. gezielter Eingriff Kann verfügbares Gegenmiqel wie PCCs verwenden Absetzung des Medikaments Kein Nachweis eines Rebound- Effekts Risiko der Unterbrechung oder Absetzung des Medikaments ist wie bei allen ancthrombocschen Medikaconen vorhanden Frank, nehmen Sie in der Kategorie des Verlaufs eine weitere Unterteilung auf? Treten andere Notfälle auf oder sogar ICH-artige Aktionen, oder gibt es Notfälle, denen Sie sich widmen müssen, weil es die Besonderheiten des Patienten erfordern, oder sind dies alle Einzelfälle einer großen Kategorie? Dr. Peacock: Nein, genau wie Sie sagen: Wenn dem Patienten ein Fortsatz entfernt werden muss, können wir dem Patienten nur Antibiotika verabreichen, und das ist in solch einer Situation absolut vernünftig. Wenn der Patient eine ICH hat, gilt es, keine Zeit zu verlieren; ebenso bei einer anstehenden Kürettage. In solchen Fällen

8 wäre ein Gegenmittel angebracht, denn die Sterblichkeitsrate bei einer ICH liegt bei 50 %. Daher müssen wir verschiedene Optionen von Gegenmitteln evaluieren und diese einsetzen. Dr. Patel: Bei einer Notfallsituation haben wir einige davon zur Verfügung. Bei einigen dieser elektiven oder dringenden Situationen setzen wir das Mittel ab und behandeln den Patienten mit unterstützenden Maßnahmen. John, würden Sie mich vertreten? Da es einige Debatten bezüglich des Absetzens gibt: Was passiert bereits zu einem frühen Zeitpunkt? Gibt es einen Rebound? Ist die Blutgerinnung des Patienten stärker? Sollten wir vorsichtig sein? Teilen Sie mir Ihre Ansichten dazu mit. Dr. Eikelboom: Das Wichtigste ist, ob das Absetzen eines Medikaments zu einem Rebound führt und das Absetzen eines anderen nicht. Es gibt dazu zahlreiche Behauptungen und Gegenbehauptungen. Im Grunde ist es so, dass beim Absetzen einer wirksamen antithrombotischen Medikation Patienten einem höheren Risiko ausgesetzt sind. Egal, ob es teilweise daran liegt, dass eine Behandlung abgebrochen wurde oder ob für den Patienten ein Risiko besteht. Bei einem Abbruch einer schützenden Behandlung wird immer ein Mechanismus in Gang gesetzt. Es ist fast eine akademische Vorstellung. Mit Heparin gibt es klare Belege für einen gewissen Rebound: Wie wichtig das ist, weiß ich nicht. Für die NOAKs gibt es meines Wissens nach keine Belege für einen wirklichen Rebound, aber einige Daten deuten auf exzessive Ereignisse hin, die auftreten, wenn das Medikament lange genug abgesetzt worden ist. Dr. Peacock: Wir haben Patienten in der Notaufnahme gehabt, die eine Werbesendung einer großen Anwaltskanzlei gesehen haben, die Patienten mit gesundheitsschädigenden Medikamenten umworben hat: Sie haben ihr Medikament einfach abgesetzt. Ich habe die MedWatch-Daten von 25 Personen mit nachfolgenden Nebenwirkungen erhalten, und ein Patient ist gestorben, weil er das Medikament abgesetzt hat. Wenn der Patient eine Lungenembolie hat und nichts dagegen einnimmt, kann er als suizidgefährdet eingestuft werden. Dr. Patel: Ja, ich glaube, dies ist einer der wichtigsten Punkte. Ich glaube nicht, dass es einen Beleg für einen Rebound gibt. Es gibt in allen studienübergreifend einen eindeutigen Beleg dafür, dass Patienten einem Risiko ausgesetzt sind, wenn ein wirksames Antikoagulanz abgesetzt wird. Wenn wir Patienten untersuchen, können wir dieses Risiko messen.

9 Dieses Risiko ist aus verschiedenen Gründen für Patienten, die die Medikation nicht unterbrechen, größer. Zum einen, weil sie ein Medikament benötigen oder inmitten einer Behandlung sind, weil sie eine Blutung haben oder weil es weitere thrombotische Ereignisse gibt. Eine der großen Botschaften des Gesundheitssystems an die Bevölkerung sollte lauten, eine wirksame Therapie nicht selbst zu unterbrechen und die darin festgelegte Dosis nicht zu verändern. Es bereitet mir Sorge, dass dies nicht bereits passiert ist. Wir haben uns über Notfallsituationen und verfügbare Gegenmittel unterhalten, und nun, da wir in auf die Ära der NOAKs zurückblicken können, könnten wir uns einer neuen Ära von Gegenmitteln annähern. John, möchten Sie uns einen Überblick darüber und über ihre Besonderheiten bieten? Dr. Eikelboom: Es ist für alle von uns eine Herausforderung. Wir müssen uns vor den Spiegel stellen und üben. Es ist eine neue Ära. Wir befinden uns nun in einer Situation, in der wir die Koagulation einfach ein- und ausschalten können, je nachdem was erforderlich ist. Das ist es. So etwas war bis dato mit Warfarin, Heparin oder LMWH nicht möglich. Für die wenigen Patienten, die eine schwere Blutung haben und dringend operiert werden müssen, ist dies eine gute Nachricht. NOAKs Neue Gegenmi:el Idarucizumab Humanisiertes Anckörperfragment, das gegen DTI Dabigatran gerichtet ist Andexanet alfa Modifizierter Faktor- Xa- Molekül, direktes Gegenmiqel für Xa- Inhibitoren Aripazine (PER977; Ciraparantag) Synthecsches kleines Molekül (D- Arginin- Wirkstoff), breit angelegter Wirkstoff gegen verschiedene Anckoagulanzien:! Heparin, LMWH! NOAKs! Funkconsweise nicht bekannt Es sind 3 Wirkstoffe in der Entwicklung. [14] Die am weitesten fortgeschrittene Entwicklung ist Idarucizumab, ein humanisiertes monoklonales Antikörperfragment, das insbesondere Dabigatran bindet und es innerhalb von 2 bis 3 Minuten ausschaltet. Wir hatten mehr als ein halbes Dutzend davon in unserer Notaufnahme und der Chirurg nimmt sie bei dringenden OPs vorzugsweise mit in den OP-Saal. Wir benötigen nur 15 Minuten, um dieses NOAK aus dem Kreislauf zu verbannen, indem wir dieses neue Gegenmittel injizieren; innerhalb von 2 bis 3 Minuten ist dann die Wirkung eingetreten. Idarucizumab, Dabigatran und Andexanet alfa für die Xa-Inhibitoren. Dies ist ein modifizierter Koagulationsfaktor, der mit dem körpereigenen Faktor Xa um das Medikament konkurriert; es wird als Bolus mit einer Infusion gegeben. Idarucizumab ist ein einfacher Bolus, und wird dann mit einer Infusion gegeben. Es wirkt als Konkurrenz und verbraucht sich nicht, solange die Infusion anhält. Eine vollständige Umkehrung wird innerhalb von wenigen Minuten erreicht. In einem im Vergleich zu Idarucizumab früheren Entwicklungsstadium ist der dritte Wirkstoff. Er wurde früher Aripazin genannt; nun wird er als Ciraparantag bezeichnet.

10 Es ist ein kleines Molekül und der Bindungs- oder Funktionsmechanismus ist nicht bekannt. Doch offenbar bindet es alle Antikoagulanzien und deaktiviert sie im System. Klingt es besser als es ist? Es funktioniert bei Dabigatran, Rivaroxaban, Heparin, LMWH. Echte klinische Daten sind noch nicht verfügbar, da sich dieser Wirkstoff noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium befindet. Dr. Patel: Das war ein sehr guter Überblick. Ich würde gern folgende Frage stellen: Wenn ich an die PCCs denke, sind diese weniger ein Hauruckverfahren als FFP, aber dennoch eine Art Hauruckverfahren. Wir haben nicht so viel über einige der möglichen thrombotischen Komplikationen gesprochen. Mit diesen Wirkstoffen, und wie Sie deren Funktionsweise beschrieben haben, glauben Sie, dass wir einige der thrombotischen Möglichkeiten prüfen sollten, oder sind Sie beruhigt, da Sie eine sehr spezifische, direkte und konkurrierende Änderung herbeiführen? Dr. Eikelboom: Es besorgt mich etwas wegen der PCCs und insbesondere der aktivierten PCCs. Zugegebenermaßen glaube ich, dass prothrombotische Komplikationen der PCCs eher selten sind, aber ich habe sie persönlich erlebt und sie sind kein schöner Anblick. Der Prozentsatz der Häufigkeit ihres Auftretens ist sehr niedrig. Prothrombo6sche Komplika6onen von Gegenmi<eln Gelegentlich bei PCCs Ca. 2 % NOAKs Aktuell gibt es keinen klinischen Nachweis einer Hyperkoagulabilität mit Idarucizumab oder Andexanet alfa! Biochemische Labortests können eine gewisse Hyperakcvierung des Koagulaconssystems zeigen Mit den neuen Wirkstoffen hat Idarucizumab soweit, meiner Ansicht nach, aufgrund dessen hochspezifischem Fehlens einer Wirkung abseits des Ziels keine Anzeichen einer Hyperkoagulabilität gezeigt. Außerdem gibt es keinen klinischen Nachweis einer Hyperkoagulabilität mit Andexanet alfa. Andexanet alfa reduziert im Gewebe die Aktivität des Faktor-Pfad-Inhibitors, was zu einem geringen Anstieg der Thrombinerzeugung bei einem sehr geringen Anteil der Patienten in der Phase-II-Studie führt; allerdings hatte diese Beobachtung keine Auswirkungen auf die Ergebnisse der Studie. [14] Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir in Notfallsituationen, in denen Patienten unter lebensbedrohlichen Blutungen leiden oder eine dringende OP erforderlich ist, die Wirkung des Gerinnungshemmers umkehren müssen und für diese Patienten ein gutes Koagulationssystem in Balance halten müssen. Es ist ohne Belang, wenn einige biochemische Tests eine geringe Hyperaktivierung des Koagulationssystems belegen, solange keine ernsthaften prothrombotischen Komplikationen auftreten. Dr. Patel: Es wäre sehr schwierig zu untersuchen, oder? Weil es selten auftritt, wie Frank bereits angeführt hat. Dann versuchen Sie, den klinischen Unterschied zu erkennen, und dann müssen Sie

11 nach einem weiteren seltenen Fall suchen, der dies bestätigt. Dr. Peacock: Mit dem Verschwinden von Warfarin werden wir mehr dieser neuen NOAK-Gegenmittel haben. Warfarin macht zu meinem Leidwesen immer noch die Hälfte aus. In den Notaufnahmen der Krankenhäuser müssen wir herausfinden, was wir einsetzen können. Wenn wir Andexanet alfa und Idarucizumab zur Verfügung haben, welches würden Sie wählen? Diese werden nicht billig zu haben sein. Die monoklonalen Antikörper der ersten Generation sind sehr teuer; ihr Preis liegt gewöhnlich im vierstelligen Bereich. Wenn die Patienten nicht sagen können, welches Antikoagulanz verwendet wurde, werden Ihnen die Medikamentenausgabe und der Therapieausschuss nicht beide Medikamente gewähren; das richtige Medikament auszuwählen ist also schwierig. So können Sie es vereinfachen: Idarucizumab gilt für Dabigatran, weil es mit einem D geschrieben wird, und Andexanet alfa hat ein X (für die Faktoren Xas). Ich weiß nicht, ob wir alle Antworten darauf, also alle Antidoten, haben werden, aber es wird sicher eine Verbesserung gegenüber dem jetzigen Zeitpunkt geben. Dr. Patel: Ja, wir werden das praktisch noch einmal erleben. Ihre allgemeine Behandlung von Blutungen, Frank, ist, so glaube ich, wohl eine unterstützende Behandlung. Die meiste Zeit werden Sie nicht erleben, dass wir diese neuen Gegenmittel einsetzen müssen, obwohl wir wissen, dass wir in Zukunft mehr von diesen Wirkstoffen haben werden, was begrüßenswert ist. Dr. Peacock: Ja, die bewährten Methoden funktionieren immer noch. Legen Sie einen Druckverband um die Wunde, unterstützen Sie den Blutdruck und tun Sie, was getan werden muss. Dies sind immer noch die Erstlinienbehandlungen. Die anderen monoklonalen Antikörper- Gegenmittel werden eine Rolle spielen, wenn es auch eine kleinere Rolle sein wird. Dr. Patel: Ja, wenn Sie sich alle diese Studien anschauen, lauten die wichtigen Botschaften auf der Basis zumindest der Datenlage (neben der Erkenntnis, dass sie zumindest gleich gut wie, wenn nicht sogar besser als, Warfarin Schlaganfälle vermeiden), dass vieles davon eine Ursache in der ICH hat, dass es sie zu einer Reduktion der tödlichen Blutungen. Sie sind unseres Erachtens auf eine gewisse Art sicherer. Zusammenfassung NOAKs erhöhen die Sicherheit ggü. VKAs Verringerte ICH und Sterblichkeitsrate Kann Erstlinienbehandlungen zur Nouallbehandlung bei plötzlich autretenden Blutungen einsetzen, anschließend bei Indikacon die neuen Gegenmiqel Blutungen sind bei NOAKs nicht häufig Neue NOAK- Gegenmiqel sind teuer, können aber bei zurückgehender Verwendung von VKAs in Kliniken erforderlich werden Dr. Eikelboom: Eine zentrale Sichtweise, und dies nicht aus den Augen zu verlieren ist wichtig, denn sonst schüren wir diese unbestimmte Angst, die sagt: Ich kann diese Medikamente nicht

12 verwenden, weil ich keine Antidoten habe. Aber eines ist doch klar: Sie sind bereits sicherer. Das Antidot ist das Tüpfelchen auf dem I. Dr. Patel: Das ist korrekt, es ist wichtig, dies zu erkennen. Eine wichtige Botschaft bezüglich der Sicherheit lautet: Glauben Sie nicht alles, was Sie im TV sehen, setzen Sie das verordnete Medikament nicht selbst ab: Es hilft Ihnen nämlich. Wir begannen das Programm mit der Frage: Benötigen wir Gegenmittel? Benötigen wir Gegenmittel oder sind sie das Tüpfelchen auf dem I? Es sieht so aus, als wären sie das Tüpfelchen auf dem I. Wir brauchen sie aufgrund dieser seltenen Ereignisse und weil es uns Ärzten in den Kliniken hilft, unsere Patienten besser zu versorgen. Glauben Sie, dass das eine faire Lösung ist? Dr. Peacock: Ja, wir müssen dafür sorgen, dass Warfarin nicht mehr verwendet wird Dann brauchen wir einige Gegenmittel. Dr. Patel: Dies war eine sehr gute Diskussionsrunde. Ich habe mich sehr über Ihre Anwesenheit gefreut. Vielen Dank an alle für die Teilnahme an dieser Fortbildungsmaßnahme. Sie können sich nun noch einmal die Fragen ansehen, die zu Beginn der Fortbildungsmaßnahme vorgestellt wurden, und sehen, was Sie gelernt haben, indem Sie den Link Earn CME Credit anklicken. Die CME-Post-Tests folgen. Bitte füllen Sie auch die Programmbeurteilung am Ende aus. Wir danken Ihnen, dass Sie sich diese Fortbildungsmaßnahme angeschaut haben, und wir freuen uns, Sie zukünftig wieder begrüßen zu dürfen. Dieses Transkript wurde hinsichtlich Stil und Verständlichkeit überarbeitet. Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Fortbildungsmaßnahme. Sie können sich nun noch einmal die Fragen ansehen, die zu Beginn der Fortbildungsmaßnahme vorgestellt wurden, und sehen, was Sie gelernt haben, indem Sie den Link Earn CME Credit anklicken. Der CME- Post- Test folgt. Biqe füllen Sie auch die Programmbeurteilung am Ende aus. Nutzen der Schulung Was haben Sie bei dieser Schulung gelernt? Klicken Sie auf die Schaltfläche Weiter, um zu einer kurzen Umfrage zu gelangen, die Ihnen zeigt, wie sich Ihre Kenntnisse nach der Fortbildungsmaßnahme verbessert haben. Sie können außerdem erkennen, wie Sie mit Ihren Antworten im Vergleich zu Ihren Kollegen stehen.

13 References 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: Granger CB, Alexander HJ, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban extended treatment of venous thromboemolism. N Engl J Med. 2013;368: Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368: EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363: Ruff C, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373: Pollack CV Jr. Coagulation assessment with the new generation of oral anticoagulants. Emerg Med J May 18.[Epub ahead of print] 11. PRADAXA [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; January Hickey M, Gatien M, Taljaard M, et al. Outcomes of urgent warfarin reversal with frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in the emergency department. Circulation. 2013; 128: Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation. 2013; 128: Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:

14 Abkürzungen VF = Vorhofflimmern AMPLIFY-EXT = Efficacy and Safety Study of Apixaban for Extended Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism aptt = aktivierte partielle Thromboplastinzeit ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation CI = Konfidenzintervall CRNM = klinisch relevante nicht-schwerwiegende Blutung DTI = direkter Thrombininhibitor ED = Notaufnahme ENGAGE AF-TIMI 48 = Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 FFP = gefrorenes Frischplasma ICH = intrakranielle Blutung NMH = niedermolekulares Heparin NOAK = Nicht-Vitamin-K-Antagonisten-basierte orale Antikoagulanzien PCC = Prothrombinkomplex-Konzentrat PT = Prothrombinzeit RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy RE-MEDY = Secondary Prevention of Venous ThromboEmbolism RE-SONATE = Twice-daily Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in the Long Term Prevention of Recurrent Symptomatic VTE ROCKET AF = Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation RR = Risiko-Verhältnis SE = systemische Embolie TT = Thrombinzeit VKA = Vitamin-K-Antagonist VTE = venöse Thromoboembolie Xa = aktivierter Faktor X

15 Dieses Transkript wurde hinsichtlich Stil und Verständlichkeit überarbeitet. Haftungsausschluss Dieses Dokument ist ausschließlich zu Schulungszwecken bestimmt. Für das reine Lesen dieses Dokuments werden keine Continuing Medical Education (CME) Credits vergeben. Wenn Sie an dieser Schulung teilnehmen möchten, gehen Sie bitte zu spotlight/emergency_management_bleeding_noacs Bei Fragen zum Inhalt dieses Schulungsangebots kontaktieren Sie bitte den Schulungsträger für diese CME-Schulung unter medscape.net. Wenn Sie technische Hilfe brauchen, kontaktieren Sie Die angebotene Schulung kann nachgestellte fallbasierte Szenarien beinhalten. Die in den Szenarien beschriebenen Patienten sind erfunden und Ähnlichkeiten mit lebenden Personen sind nicht beabsichtigt und sollten nicht abgleitet werden. Die hier angebotenen Inhalte reflektieren nicht zwangsläufig die Ansichten von Medscape, LLC, oder von Unternehmen, die dieses Fortbildungsprogramm auf medscape.org fördern. Es werden womöglich therapeutische Produkte, die nicht von der USamerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration für den Gebrauch in Europa zugelassen sind, oder der nichtzugelassene Gebrauch von zugelassenen Produkten besprochen. Vor dem Gebrauch eines jeglichen hier diskutierten therapeutischen Produkts sollte ein Arzt konsultiert werden. Die Leserin und der Leser werden aufgefordert, alle Informationen und Daten vor der Behandlung von Patienten oder vor der Anwendung einer der in diesem Fortbildungsangebot beschriebenen Therapien zu überprüfen. Medscape Education 2015 Medscape, LLC