ERTAPENEM. Stellenwert in der kalkulierten Antibiotikatherapie im Krankenhaus zu behandelnder mittelschwerer und schwerer Infektionen

Transkript

1 ERTAPENEM Stellenwert in der kalkulierten Antibiotikatherapie im Krankenhaus zu behandelnder mittelschwerer und schwerer Infektionen

2 The chemical structure of ertapenem sodium Hammond M L The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

3 Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie intraabdomineller Infektionen bei Erwachsenen Einteilung der Carbapeneme nach PEG Carbapenem Gruppe 1 Imipenem, Meropenem Carbapenem Gruppe 2 Ertapenem Vogel F, Bodmann KF u. Expertenkommission der PEG Chemotherapie Journal 2004;13,

4 ERTAPENEM Zugelassene Indikationen EU: Intraabdominelle Infektionen Pneumonie Akute gynäkologische Infektionen Zusätzlich in den USA : Haut - und Weichteilinfektionen Komplizierte Harnwegsinfektionen

5 ERTAPENEM mikrobiologisches/ pharmakokinetisches Profil

6 Antibakterielles Spektrum von Ertapenem Gramnegative Aerobier Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Zahl der Stämme MHK 90 (mg/l) 0,25 0,5 1 0,016 0,06 0,125 0,03 0,06 0,016 0,06 0,03 0,125 0,25 Non-Fermenter sind resistent Fuchs et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: ; Livermore et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45:

7 Antibakterielles Spektrum von Ertapenem Grampositive Aerobier Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae (PSSP und PRSP) Streptococcus viridans-gruppe Staphylococcus aureus (MSSA) KNS (Methicillin-sensibel) Anaerobier Bacterioides spp. Clostridium spp. Eubacterium spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Zahl der Stämme MHK 90 (mg/l) 0,016 0, ,25 2 0,5 0,06 1 0,5 1 0,03 0,5 MRSA, KNS (Methicillin-resistent) & Enterokokken sind resistent Fuchs et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: ; Livermore et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45:

8 ERTAPENEM Schnellere bakterizide Wirkung in-vitro Im Vergleich zu Piperazillin/Tazobactam auch bei Problemkeimen z.b. bei Klebsiella Pneumonia (ESBL+) koloniebildende Einheiten/ml log Zeit [h] Kontrolle Piperacillin/Tazobactam 11,5/1,4 mg/l Ertapenem 10 mg/l Dorso et al. 102nd General Meeting of the American Society of Microbiology (ASM) May 19-24, 2002

9 ERTAPENEM Kein Risiko für die Selektion resistenter Enterobakterien im Vergleich zu Piperazillin/Tazobactam 16% Resistente Enterobakterien Patienten in Prozent (%) 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% * *P<0,001 * 0% Ertapenem Piperacillin/Tazobactam Therapiebeginn** Therapieende Jeglicher Zeitpunkt nach Therapiebeginn **Therapiebeginn, n=169 Ertapenem und n=172 Piperacillin/Tazobactam Friedland I et al. 13th European Congress of Clinical and Microbiology and Infectious Disease (ECCMID), Glasgow, UK, May 10-13, 2003

10 Plasma concentrations of total ertapenem in healthy adult subjects following a single 1g intravenous dose infused over 0.5 h. Nix D E et al.the Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

11 Ertapenem pharmacokinetics Nix D E et al.the Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

12 Dosierung bei Niereninsuffizienz* Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m 2 ) Dosisanpassung erforderlich nein nein 30 1 x 0,5 g** *In der EU wurden bisher keine Dosierungen für Patienten mit fort-geschrittener Niereninsuffizienz und Hämodialyse-Patienten ausgesprochen. **FDA-Empfehlung: Wenn Ertapenem innerhalb von 6 Stunden vor Beginn der Hämodialyse verabreicht wird, sollen nach Beendigung der Dialyse 150 mg appliziert werden. Holland et al. (2001) ASCPT, Poster PI-61

13 Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz Keine Dosisanpassung erforderlich Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz Keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min/1,73 m 2 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz: Elimination von ~30% der Dosis (1g unmittelbar vor der Hämodialyse) während einer 4-stündigen Dialysesitzung Fachinformation

14 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Keine Hemmung des Stoffwechsels, der durch die 6 hauptsächlichen Isoenzyme von Cytochrom P450 vermittelt wird* Keine Hemmung des Glycoprotein P vermittelten Transportes* Geringer Einfluss auf die Plasmaproteinbindung von Warfarin* Peneme und Carbapeneme können die Serum- Konzentrationen von Valproinsäure senken *Daten aus In-vitro-Studien Fachinformation

15 ERTAPENEM bei schweren intraabdominellen Infektionen

16 Adäquate kalkulierte initiale Antibiotika-Therapie intraabdomineller Infektionen verringert die Letalität deutlich Ergebnisse einer retrospektiven Analyse (n=365) 30% % Letalität 20% 23% 10% 12% 0% Adäquate kalkulierte initiale Antibiotikatherapie (n=290) Inadäquate kalkulierte initiale Antibiotikatherapie (n=75) Bare M et al. 12 th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan, Italy; 2002.

17 ERTAPENEM Breite und starke in-vitro-aktivität bei intraabdominellen Infektionen Isolate Anzahl der getesteten Isolate Ertapenem MHK90* 2 %res. Pip./ tazo.* 3 MHK90* 2 %res. Imipenem MHK90* 2 %res. Escherichia coli Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Haemophilus influenzae ND ND Pseudomonas aeruginosa Enterococcus faecalis NA 4 5 Staphylococcus aureus MSSA* 1 Streptococcus spp.* ND 2 NR Bacteroides fragilis group ND: not determined, NA: not available, NR: not recommended, re.: resistent, * 1 MSSA:methicillinsensibler Staphylococcus aureus, * 2 MHK:Minimale Hemmkonzentration, * 3 Pip./tazo.:Piperacillin/Tazobactam, * 4 spp.: Speciae Livermore et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45,6:

18 ERTAPENEM Höhere Erfolgsraten bei Patienten mit schweren intraabdominellen Infektionen Erfolgsrate(%) Ertapenem 1g 1x täglich Piperazillin/Tazobactam 3,375g 4x täglich 94% 92% n=60 n=53 n=80 n=80 n=20 n=22 Generalisierte Peritonitis Nicht-Appendix Post-Op. Solomkin et al. Annals of Surgery 2003; 237,2,

19 ERTAPENEM Höhere Erfolgsraten bei Patienten mit schweren intraabdominellen Infektionen Erfolgsrate in Prozent (%) n=60 Ertapenem 1g 1x täglich 74 n=53 Generalisierte Peritonitis n=75 n=69 Lokalisierter Prozess n=9 Piperazillin/Tazobactam 3,375g 4x täglich 94% 92% 50 n=4 Multiple Abszesse n=59 82 n=67 Einzelner Abszess 75 n=20 41 n=22 Post-Op. Solomkin et al. Annals of Surgery 2003; 237,2,

20 Recommended antimicrobial regimens for patients with intra-abdominal infections Single agents ampicillin-sulbactam cefotetan cefoxitin ertapenem imipenem-cilastatin meropenem piperacillin-tazobactam ticarcillin-clavulanic acid Combination regimens aminoglycoside (amikacin, gentamicin, netilmicin, tobramycin) plus an anti-anaerobic drug aztreonam plus clindamycin cefuroxime plus metronidazole ciprofloxacin plus metronidazole third-/fourth-generation cephalosporin (cefepime, cefotaxime, ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone) plus an anti-anaerobic drug Goldstein E J Snydman D R The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

21 Algorhythmus bei CAP ATS 2001, IDSA 2003 CAP Risikofaktoren für Ps. aeruginosa: Ambulant Risikostratifizierung Stationär Normalstation Vorausgegangene Hospitalaufenthalte Strukturelle Lungen- Erkrankungen Keine Risikofaktoren Mit Risikofaktoren Ohne Risiko für Ps. aeruginosa Mit Risiko für Ps. aeruginosa

22 Therapieoption bei stationärer CAP ATS 2001, IDSA 2003, PEG 2004 Ohne Risiko für Ps. Aeruginosa Cefuroxim/Ceftriaxon oder Amoxiclav oder Carbapenem II plus neueres Makrolid Fluorchinolon III/IV Orale Initialtherapie bzw. orale Sequenztherapie Cefuroxim-Axetil oder Amoxiclav/Sultamicilli n plus neueres Makrolid Fluorchinolon III/IV

23 Algorhythmus bei ITS- CAP ATS 2001, IDSA 2003 CAP Ambulant Stationär Normalstation Risikostratifizierung Überwachungsstation Keine Risikofaktoren Mit Risikofaktoren Ohne Risiko für Ps. aeruginosa Ohne Risiko für Ps. aeruginosa Mit Risiko für Ps. aeruginosa

24 Therapieoption bei ITS- CAP ATS 2001, IDSA 2003, PEG 2004 Ohne Risiko für Ps. Aeruginosa Aminopenicillin/BLI oder Cephalosporin II/IIIa oder Carbapenem II plus Fluorchinolon III/IV oder Makrolid Fluorchinolon III/IV Mit Risiko für Ps. Aeruginosa Cephalosporin IIIb oder Ureidopenicillin ohne/mit BLI oder Carbapenem I plus Ciprofloxacin oder Aminoglykosid

25 Ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of community-aquired pneumonia in adults: combined analysis of two multicentre randomized, double-blind studies Ortiz-Ruiz G, Vetter N, Isaacs R, Carides A, Woods G L, Friedland I Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53, Suppl. S2: ii59-ii66

26 Efficacy and safety of ertapenem in CAP Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

27 Incidence (percentage of all bacteria isolated) of pathogens identified at baseline in microbiologically evaluable patients with CAP Ortiz-Ruiz G et al.the Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

28 Primary and supportive efficacy analyses for patients with CAP treated with ertapenem or ceftriaxone Ertapenem Treatment group Ceftriaxone Efficacy clinical cure rate clinical cure rate % Difference response Population n % (95% CI) n % (95% CI) (95% CI) Clinical at TOC clin eval ( ) ( ) 0.0(-4.5 to 4.4) Clinical at TOC micro eval ( ) ( ) -1.3(-7.5 to 4.8) Clinical at DCPT clin eval ( ) ( ) 0.8(-2.9 to 4.5) Clinical clin MITT ( ) ( ) 0.0(-5.0 to 5.0) Clinical micro MITT ( ) ( ) 1.0(-5.1 to 7.0) Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

29 Clinical cure rates, by stratum, in clinically evaluable patients with community-aquired pneumonia at the TOC visit Ertapenem Ceftriaxone Stratum n/m % response (95% CI) n/m % response (95% CI) Age 65 years 203/ ( ) 165/ ( ) Age > 65 years 123/ ( ) 105/ ( ) PSI 3 254/ ( ) 196/ ( ) PSI > 3 81/ ( ) 74/ ( ) Overall 335/ ( ) 270/ ( ) Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

30 Clinical and laboratory drug-related AEs associated with ertapenem and ceftriaxone in patients with CAP I Ertapenem (n=478) n(%) Ceftriaxone (n=379) n(%) Clinical AEs diarrhoea 24 (5.0) 17 (4.5) nausea 8 (1.7) 7 (1.8) oral candidiasis 6 (1.3) 8 (2.1) headache 3 (0.6) 5 (1.3) phlebitis/thrombophlebitis 4 (0.8) 4 (1.1) vomiting 5 (1.0) 3 (0.8) Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

31 Clinical and laboratory drug-related AEs associated with ertapenem and ceftriaxone in patients with CAP II Ertapenem (n=478) n(%) Ceftriaxone (n=379) n(%) Laboratory AEs n/m(%) n/m(%) increased ALT 36/440 (8.2) 24/341 (7.0) increased AST 30/443 (6.8) 22/346 (6.4) increased alkaline phosphatase 14/450 (3.1) 7/351 (2.0) increased platelet count 13/462 (2.8) 4/364 (1.1) Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

32 ERTAPENEM Empfehlungen der PEG zur kalkulierten initialen Antibiotika-Therapie von im Krankenhaus zu behandelnden Pneumonien Ambulant erworbene Pneumonie Leichte mittelschwere Pneumonie Patienten > 65 Jahre ohne Begleiterkrank. Mittelschwere bis schwere Pneumonie Patienten > 65 Jahre mit Begleiterkrank. Patienten aus Alters- und Pflegeheimen Schwere Pneumonie mit Bild einer Sepsis ohne Risikofaktoren f. P.aeruginosa Nosokomial erworbene Pneumonie Punktwert bis 2, z.b. ältere Patienten ohne besondere Risikofaktoren wie strukturelle Lungenerkrankungen mit Early onset (bis Tag 4) der Pneumonie

33 ERTAPENEM Typische Patientenbilder für den Einsatz bei im Krankenhaus zu behandelnden Pneumonien Pneumonie beim Patienten im Altenheim Pneumonie beim multimorbiden Älteren Aspirationspneumonie Pneumonie bei Alkoholiker Poststenotische Pneumonie Pneumonie bei HNO/neurologischen Patienten! Empirische Kombinationstherapie ggf. mit Makroliden/Fluorchinolonen bis Erregeridentifizierung

34 ERTAPENEM bei der Behandlung von schweren Haut und Weichteil Infektionen akuten gynäkologischen Infektionen komplizierten Harnwegsinfektionen Infektionen

35 Treatment of complicated urinary tract infection in adults: combined analysis of two randomized, double-blind, multicentre trials comparing ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy Wells W G, Woods G L, Jiang Q, Gesser R M for the Protocol 014 and 021 Study Groups Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53, Suppl. S2: ii67-ii74

36 Efficacy and safety of ertapenem in UTI Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

37 Favourable microbiological response assessments in microbiological evaluable patients with complicated UTI Ertapenem Ceftriaxone Stratum/subgroup n/m % response (95% CI) n/m % response (95% CI) At test of cure acute pyelonephritis 116/ ( ) 99/ ( ) other complicated UTI 113/ ( ) 105/ ( ) mild-to-moderate infect. 117/ ( ) 107/ ( ) severe infection 112/ ( ) 97/ ( ) overall 229/ ( ) 204/ ( ) Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

38 Most common drug-related clinical and laboratory AEs reported during ertapenem and ceftriaxone therapy in patients with complicated UTI Ertapenem Ceftriaxone (n=468) (n=372) Clinical AEs diarrhoea 29 (6.2) 26 (7.0) nausea 23 (4.9) 17 (4.6) headache 22 (4.7) 14 (3.8) infused vein complication 16 (3.4) 14 (3.8) vaginitis 12 (2.6) 12 (3.2) abdominal pain 6 (1.3) 11 (3.0) Laboratory AEs increased ALT 17/420 (4.0) 16/327 (4.9) increased AST 16/445 (3.6) 12/348 (3.4) Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

39 ERTAPENEM Vorteile in der kalkulierten initalen Antibiotikatherapie mittelschwerer schwerer Infektionen Dosierung: 1 x 1g/täglich Breites Wirkspektrum auf gram-negative und gram-positive Aerobier, Anaerobier und ESBL*-Bildner Keine Kombination mit Anaerobier-Mittel erforderlich Starke mikrobiologische Wirksamkeit Schnelle Bakterizidie auch bei Problemkeimen (ESBL*) Sehr keine Selektion resistenter Entrobacteriacae und ESBL-Bildner Kurze Therapiedauer in klinischen Studien Hohe Erfolgsraten in klinischen Studien insbesondere bei schweren Infektionen Breit von der PEG** zur kalkulierten initialen Antibiotikatherapie von mittelschweren schweren Infektionen ohne Pseudomonas Risiko empfohlen *ESBL: Extended Spectrum ß-Lactamase, **PEG: Paul Ehrlich Gesellschaft

40