Double-hit-Konzept. Insulinsensitivität und Größe des viszeralen Fettdepots sind entscheidende Prädiktoren für eine NAFLD. von Angelika Bauer-Delto

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2 Quelle: Theresa Patzschke von Angelika Bauer-Delto Insulinsensitivität und Größe des viszeralen Fettdepots sind entscheidende Prädiktoren für eine NAFLD. Mit der zunehmenden Zahl übergewichtiger Kinder wird auch ein besorgniserregender Anstieg von erkrankungen bei Heranwachsenden beobachtet. Zur Frage, wie hoch die Prävalenz der nicht alkoholischen erkrankung (non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) im Kindesalter tatsächlich ist, liegen zwar uneinheitliche Daten vor. Heute kann man jedoch davon ausgehen, dass in Deutschland jedes dritte adipöse Kind eine Leberverfettung aufweist, berichtet Dr. Christian Denzer von der Sektion pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie an der Universitätsklinik Ulm. Dies ergab auch eine Untersuchung seiner Arbeitsgruppe, in der 532 übergewichtige Heranwachsende im Alter zwischen acht und 19 Jahren einem Screening auf NAFLD unterzogen wurden [1]. 28 Prozent der Kinder zeigten in Ultraschalluntersuchungen Zeichen einer Leberverfettung. Die Studie bestätigte zudem die Beobachtung, dass Jungen wesentlich häufiger betroffen sind als Mädchen, insbesondere in der fortgeschrittenen Pubertät (Abbildung 1). Das Ausmaß der Leberverfettung korrelierte mit der Größe des viszeralen Fettdepots, einer reduzierten Insulinsensitivität und kardiovaskulären Risikofaktoren wie erhöhtem diastolischen und systolischen Blutdruck, gestörter Glukosetoleranz und ungünstigen Cholesterinwerten. Eine Leberverfettung schon im Kindesalter kann als frühe hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen werden und ist ein entscheidender prognostischer Faktor, ob Übergewicht zu kardiovaskulären Folgeerkrankungen oder Diabetes führt, erklärt Denzer. Double-hit-Konzept Die NAFLD kann einen unterschiedlichen Verlauf nehmen. Häufigste Form ist die einfache Leberverfettung (Steatosis hepatis). Diese kann mit einer chronischen Entzündung einhergehen (Steatohepatitis). Eine aggressive Form ist NASH, die nicht alkoholische Steatohepatitis, bei der es zu Hepatozytendegeneration und Fibrose kommt (Abbildung 2). In seltenen Fällen schreitet die Erkrankung bis zur Zirrhose fort. Die Pathogenese der NAFLD ist heute noch nicht vollständig geklärt. Entstehung und Progression werden derzeit durch ein Double-hit -Konzept erklärt [2,3]: Aufgrund von Insulinresistenz kommt es zu einem vermehrten Zustrom freier Fettsäuren und zu einer erhöhten Triglyzeridspeicherung in Hepatozyten ( first hit ). Bei bestehender Steatosis hepatis kann dann ein second hit durch Endotoxine, oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion

3 11 Prävalanz (%) präpubertär 39,5% Jungen 16,7% Mädchen und vermehrte Expression bestimmter Zytokine wie Tumornekrosefaktor alpha entzündliche und fibrotische Prozesse in Gang setzen. Eine Infektion mit Hepatitis C oder eine Chemotherapie können zu besonders schweren Verläufen führen. NAFLD unterdiagnostiziert Die NAFLD ist eine unterdiagnostizierte Erkrankung, betont Denzer. Mögliche klinische Symptome wie Müdigkeit, abdominale Beschwerden, vor allem im rechten Oberbauch, Durchfall oder Obstipation sind unspezifisch und können völlig fehlen. Typische Hautzeichen einer chronischen Lebererkrankung wie Palmarerythem oder Spider naevi finden sich bei der NAFLD nicht. Dagegen können Dehnungsstreifen (Striae distensae) oder bei ausgeprägter Hyperinsulinämie schmutzig aussehende Hautverfärbungen im Bereich der Achseln oder des Nackens (Acanthosis nigricans) auf eine NAFLD hinweisen. Meist führt eine bei Blutuntersuchungen oft zufällig entdeckte Erhöhung von Transaminasen oder ein auffälliger Ultraschallbefund zum Verdacht einer NAFLD, berichtet Denzer. Bei adipösen Kindern sollte der Kinderarzt immer auch an die Leber denken und bei regelmäßigen Blutuntersuchungen die Leberwerte Steatosis hepatis pubertär 38,5% 25,2% mitbestimmen, betont Prof. postpubertär Ulrich Baumann von der Klinik für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und 12,2% Lebertransplantation an der Medizinischen Hochschule Hannover. Bei erhöhten Transaminasen sollte eine Stufendiagnostik durchgeführt werden 51,2% (Abbildung 3, Seite 12), die sich an der Leitlinie orientiert, die von der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) unter Baumanns Federführung entwickelt wurde [4]. Bei 80 Prozent der Betroffenen sei eine NAFLD Folge von Übergewicht, erklärt Baumann. Es kann jedoch sowohl bei übergewichtigen als auch bei normalgewichtigen Kindern im Rahmen von infektiösen oder autoimmunen Hepatitis, Zöliakie, chronischentzündlichen Darmerkrankungen, Diabetes mellitus, Morbus Wilson oder Lipodystrophien ebenfalls zu erhöhten Transaminasen kommen. Solche teilweise gut behandelbaren Grunderkrankungen müssen im Rahmen der Diagnostik unbedingt abgeklärt werden, betont der Hepatologe. Histopathologische Diagnose einer NASH mit diffuser Verfettung, geringer Entzündungsaktivität und mäßiger Fibrose (Leberbiopsie, Elastica-van Gieson-Färbung, Originalvergrößerung 100 x). Es zeigt sich das histologische Bild einer NASH mit deutlicher, vorwiegend makrovesikulärer Steatose der Hepatozyten sowie einem Portalfeld (im Bild links) mit Ausbildung schmaler fibröser Septen und diskretem rundzelligem Entzündungsinfiltrat. Im Gegensatz zur adulten NASH findet sich hier keine Fibrose um die Zentralvene (im Bild rechts unterhalb der Mitte) und keine Ballonierung der Hepatozyten. Abbildung 1: Prävalenzen einer Steatosis hepatis in unterschiedlichen Altersgruppen bei 532 adipösen Kindern Quelle: modifiziert nach [1,2] Bei Übergewicht sollten regelmäßig die Transaminasen kontrolliert werden. Abbildung 2: Achtjährige Patientin mit Adipositas und Transaminasenerhöhung Quelle: Dr. Jerome Schlué

4 12 Abbildung 3: Stufenschema zur Abklärung erhöhter Transaminasen bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen (Erläuterungen siehe Text) Quelle: modifiziert nach [4] Infekt? Myogen? (Sport, Myopathie, I.m.-Injektion?) ja erhöhte Transaminasen (ALT, AST) Änderung des Lebensstils zur Gewichtsreduktion Kontrolle Leberwerte nach drei bis sechs Monaten normal Leberbiopsie nein erhöht unklare Diagnose bei persistierend erhöhten Leberwerten nach 12 bis 18 Monaten Stufendiagnostik bei erhöhten Transaminasen erweiterte Diagnostik Die Basisdiagnostik umfasst Alanin-Aminotransferase (ALT, früher Glutamat-Oxalacetat-Transaminase GOT), Aspartat-Aminotransferase (AST, früher Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT), Gamma-Glutamyltransferase (gamma- GT), alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin. Bei erhöhten Leberwerten und Verdacht auf eine progressive Lebererkrankung, Cholestase oder Splenomegalie sollte sofort bei einem Kindergastroenterologen eine erweiterte Labordiagnostik und gegebenenfalls eine Leberbiopsie in die Wege geleitet werden. Liegen keine akuten klinischen Warnsymptome vor, kann zunächst versucht werden, durch viel Bewegung und gesunde Ernährung eine Gewichtsreduktion zu erreichen. Gelingt Hinweis auf progrediente Lebererkrankung (Anamnese, Leberhautzeichen, Splenomegalie, Cholestase) Sicherung der hepatologischen Diagnose dies und normalisieren sich die pathologischen Leberwerte, ist keine weitere Diagnostik erforderlich. Persistieren die erhöhten Transaminasen nach drei bis sechs Monaten, sollte in Zusammenarbeit mit einem Kindergastroenterologen und/oder -endokrinologen eine erweiterte Diagnostik durchgeführt werden, um andere Grunderkrankungen abzuklären. Die erweiterte Labordiagnostik umfasst unter anderem ein Blutbild mit Differenzialblutbild, Bestimmung von Cholesterin, Insulin, Eisen, Autoantikörpern und Kupfer sowie eine Virusserologie. Eine Sonografie der Abdominalorgane, insbesondere Leber und Milz, ist ebenfalls obligater Bestandteil der erweiterten Diagnostik. Persistieren die erhöhten Transaminasen trotz Therapieversuch zur Gewichtsreduktion und sind anderweitig nicht erklärbar, ist nach zwölf bis 18 Monaten eine Leberbiopsie indiziert. Die Leberhistologie ist Goldstandard, um die Diagnose einer NAFLD zu sichern und verschiedene Stadien und Formen wie die NASH zu unterscheiden oder behandelbare Differenzialdiagnosen wie Morbus Wilson oder die Autoimmunhepatitis abzuklären. Von verschiedenen Biomarkern wie beispielsweise dem hepatospezifischen Apoptosemarker Cytokeratin 18 (CK-18) erhofft man sich zwar neue Möglichkeiten einer nicht invasiven Diagnostik, diese sind jedoch für den klinischen Einsatz noch nicht ausreichend evaluiert [2,3]. Pharmakotherapie wenig erfolgversprechend Zur Behandlung der NAFLD oder NASH stehen für Kinder und Jugendliche derzeit keine zugelassenen Medikamente zur Verfügung. In einigen wenigen klinischen Studien wurden

5 verschiedene pharmakologische Interventionen bei Kindern überprüft. Dazu zählen beispielsweise Antioxidanzien, die oxidativen Stress reduzieren und so möglicherweise die Progression einer einfachen Steatosis zu einer Steatohepatitis verhindern könnten, oder Insulinsensitizer. Weder das Antioxidans Vitamin E noch der Insulinsensitizer Metformin konnten jedoch in einer aktuellen placebokontrollierten Studie die in früheren Untersuchungen geweckten Erwartungen erfüllen [5]. Eingeschlossen waren 173 Heranwachsende mit histologisch gesicherter NAFLD. Primärer Endpunkt war eine Reduktion der ALT um mindestens 50 Prozent oder auf weniger als 40 U/l. Dies wurde unter Vitamin E zwar häufiger erreicht als unter Placebo und Metformin (26 vs. 17 vs. 16 Prozent), die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Dass es auch unter Placebo zu einer deutlichen Reduzierung der ALT-Spiegel (um durchschnittlich 35,2 U/l vs. 48,3 U/l unter Vitamin E vs. 41,7 U/l unter Metformin) kam, lag möglicherweise an den begleitenden diätetischen Ratschlägen. Bei Kindern mit NASH führte eine Behandlung mit Vitamin E allerdings signifikant häufiger (bei 58 Prozent) zu einer Besserung als Placebo (bei 28 Prozent). Weitere Untersuchungen müssen klären, ob der Einsatz bei diesen Kindern sinnvoll sein könnte. Auch eine Supplementierung von Docosahexaensäure (DHA) wurde in einer placebokontrollierten Studie bei 60 Kindern mit histologisch gesicherter NAFLD überprüft [6]. Der mittels Ultraschall gemessene Leberfettgehalt und auch die Insulinsensitivität sowie die Triglyzeride besserten sich zwar unter der Gabe von DHA, Transaminasen und BMI blieben jedoch unbeeinflusst. Die derzeitige Datenlage reiche nicht aus, um eine der pharmakologischen Optionen bei Kindern und Jugendlichen evidenzbasiert empfehlen zu können, so die Experten übereinstimmend. Gewichtsreduktion als Therapie der Wahl Eine Gewichtsreduktion ist derzeit die am besten evaluierte Maßnahme zur Behandlung der. Es ist jedoch nicht damit getan, übergewichtigen Kindern zu empfehlen, weniger zu essen. Erfolgversprechender sind multidisziplinäre Lebensstilinterventionen, wie sie die Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kindes- und Jugendalter (AGA) empfiehlt [7]. Programme zum Gewichtsmanagement sollten demzufolge Module der Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie kombinieren. Eine alleinige Ernährungstherapie hat nur geringe Langzeiteffekte auf den Gewichtsstatus. Eine zusätzliche Steigerung der körperlichen Aktivität im Alltag und Sport tragen dazu bei, das Gewicht langfristig zu reduzieren. Eine Erhöhung der Muskelmasse wirke zudem der Entwicklung einer peripheren Insulinresistenz entgegen, betont Denzer. Verhaltenstherapeutische Techniken wie Stimuluskontrolle, Belohnung und Verstärkung können dazu beitragen, Veränderungen im Ess- und Bewegungsverhalten umzusetzen und aufrechtzuerhalten. So konnte beispielsweise das qualitätskontrollierte ambulante Schulungsprogramm Obeldicks, das auf einer Ernährungs-, Verhaltens- und Bewegungstherapie sowie auf individuellen psychologischen Einzelberatungen basiert, bei 79 Prozent der bislang über 1000 Teilnehmer das Übergewicht reduzieren. Die Lebensqualität der Teilnehmer erhöhte sich signifikant [8]. Zahlreiche Studien bestätigen die günstigen Effekte solcher multimodaler Lebensstilinterventionen auf die NAFLD. So ergab eine kontrollierte Studie bei 152 übergewichtigen Kindern mit NAFLD, dass die Intervention im Vergleich zu einer nicht geschulten Kontrollgruppe Übergewicht und Transaminasen signifikant reduzierte. Schon geringfügige Gewichtsreduktionen wirkten sich günstig auf die NAFLD aus; in der Gruppe der Kinder mit der größten Gewichtsreduktion sank die Prävalenz der NAFLD am stärksten [9]. In einer aktuellen prospektiven Kohortenstudie, in die 144 stark übergewichtige Kinder mit NAFLD eingeschlossen waren, gingen die erzielten Verbesserungen des Ultraschallbefunds und der Transaminasen mit einer signifikanten Reduktion der Insulinresistenz einher [10]. Führen Lebensstilinterventionen nicht zu der gewünschten Gewichtsreduktion, können bei extrem adipösen Kindern bariatrische Eingriffe wie ein Magenband (gastric banding) oder in seltenen Fällen ein Magenballon erwogen werden, so Baumann. Diese Behandlungen seien jedoch bisher als experimentell anzusehen und besonders schwer Betroffenen möglichst im Rahmen von Studien vorbehalten. Auch die Gabe von Medikamenten wie Orlistat, die die Fettresorption im Darm blockieren, könnte laut Baumann bei stark betroffenen Einzelfällen diskutiert werden. Um Komorbiditäten wie die in den Griff zu bekommen, 13 Sinnvollste Therapieoption bei NAFLD sind Lebensstilinterventionen, die auf eine langfristige Modifikation des Essund Bewegungsverhaltens abzielen.

6 WORLD PSYCHIATRIC ASSOCIATION 14 müsse die Medizin bei der Behandlung der Krankheit Adipositas neue Wege suchen und in speziellen Studienprogrammen bei Kindern überprüfen, fordert der Hepatologe. Für die Praxis sei heute entscheidend, dass eine Leberverfettung frühzeitig erkannt wird. Lässt sich das ursächliche Übergewicht reduzieren, sei die Prognose der NAFLD gut. Die jugendlichen Patienten müssen langfristig betreut werden, um einem Fortschreiten der NAFLD und der Entwicklung metabolischer und kardiovaskulärer Risiken entgegenwirken zu können. Literatur 1. Denzer C et al.: Gender-specific prevalences of fatty liver in obese children and adolescents: roles of body fat distribution, sex steroids, and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(10): Denzer C et al.: Die nichtalkoholische erkrankung (NAFLD) bei Kindern und Jugendlichen. Adipositas. 2010; 4(2): Baumann U et al.: Steatosis hepatis. Für den Kinderarzt von Bedeutung? Monatsschr Kinderheilkd. 2010; 11: Baumann U et al.: Transaminasenerhöhung bei Kindern und Jugendlichen. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 068/022. Stand: September Lavine JE et al.: Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA. 2011; 305(16): Nobili V et al.: Docosahexaenoic acid supplementation decreases liver fat content in children with non-alcoholic fatty liver disease: double-blind randomised controlled clinical trial. Arch Dis Child. 2011; 96(4): Wabitsch M et al.: Therapie der Adipositas im Kindes- und Jugendalter. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 050/002. Stand: Januar Dobe M et al.: Das Obeldicks-Konzept. Beispiel eines erfolgreichen ambulanten Therapieprogramms für Kinder und Jugendliche mit Übergewicht oder Adipositas. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2011; 54(5): Reinehr T et al.: Lifestyle intervention in obese children with non-alcoholic fatty liver disease: 2- year follow-up study. Arch Dis Child. 2009; 94(6): Koot BG et al.: Lifestyle intervention for non-alcoholic fatty liver disease: prospective cohort study of its efficacy and factors related to improvement. Arch Dis Child. 2011; 96(7): DGPPN KONGRESS a mit DGPPN-Akademie für Fort- und Weiterbildung a mit Kongress für Pflege- und Gesundheitsfachberufe November 2011 // ICC Berlin Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde World Psychiatric Association WPA European Psychiatric Association EPA Personalisierte Psychiatrie und Psychotherapie a Besondere Veranstaltungen mit J. Raymond DePaulo Jr. (Baltimore/ USA) Arno Villringer (Leipzig) Wulf Rössler (Zürich/ Schweiz) Niels Birbaumer (Tübingen) Günter Wallraff (Köln) Manfred Lütz (Köln) Angaangaq Angakkorsuaq, Schamane der Eskimo-Kallalit (Grönland) a Video-Live-Interviews mit Eric Kandel (New York, USA) Stephen Bergman (Boston, USA) a Mehr als 30 CME-Punkte möglich a Stipendien für Studierende der Medizin a Englischer Programmteil a DGPPN Kongresskindergarten Weitere Informationen und das gesamte Kongressprogramm ab 15. September 2011 online unter