Johannes Kaschel (Autor) Umlagerungen von Donor-Akzeptor-Cyclopropanen zum Aufbau fünfgliedriger Heterocyclen

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1 Johannes Kaschel (utor) Umlagerungen von onor-kzeptor-cyclopropanen zum ufbau fünfgliedriger eterocyclen Copyright: Cuvillier Verlag, Inhaberin nnette Jentzsch-Cuvillier, onnenstieg 8, Göttingen, Germany Telefon: +49 (0) , Website:

2 1 Einleitung 1.1 as Cyclopropan ie erste Cyclopropan-Synthese gelang Freund im Jahr 1882, als er 1,3-ihalogenpropane mit atrium zur eaktion brachte. [1] Weitere Pionierarbeiten auf dem Gebiet der Synthese von Cyclopropan-erivaten wurden 1884 in den Laboratorien von von Baeyer durchgeführt. ierbei versetzte Perkin eine Lösung von Malonsäurediethylester in Ethanol mit atrium und 1,2-ibromethan. [2] Bis dahin galten Cyclopropane als in der atur nicht existent, da von einer zu hohen ingspannung durch einen Bindungswinkel von 60 ausgegangen werden musste und auch noch kein aturstoff mit einer solchen Einheit isoliert werden konnte. [3] Etwa 65 Jahre später wurden erstmals Bindungsmodelle aufgestellt, mit deren ilfe die Stabilität von Cyclopropanen erklärt werden konnte. ach Coulson und Moffitt, die sich auf Ergebnisse von Pauling [4] stützten, sind Cyclopropane aus drei sp 3 -hybridisierten thylen- Einheiten aufgebaut, die durch gebogene Bindungen (engl. bent bonds) miteinander verknüpft 106 Molekülorbital aus sp 3 -tomorbitalen bbildung 1.1.1: rbitalmodell für Cyclopropane nach Coulson und Moffitt. 1

3 1 Einleitung sind. ie ybridorbitale der auch als Bananenbindungen bezeichneten C C-Bindungen bilden dabei einen Winkel von 106 zueinander, der dem idealen Tetraederwinkel von 109 sehr nahe kommt. Es wurde abgeschätzt, dass die erforderliche Biegung eine um etwa 20 % geringere Überlappung der rbitale zur Folge hat (bbildung 1.1.1). [5] Walsh stellte 1947 ein Modell für Cyclopropane auf, bei dem von sp 2 -hybridisierten Kohlenstoffatomen ausgegangen wird. ie sp 2 -ybridorbitale werden dabei so angeordnet, dass im Zentrum des Cyclopropans eine Überlappung zustande kommt. ie sich in der ingebene befindlichen p-rbitale weisen eine periphere Überlappung auf, jedoch kommt es dabei zwangsweise auch zu einer antibindenden Kombination (bbildung 1.1.2). [6] ie nnahme einer sp 2 - ybridisierung legte eine große Ähnlichkeit von Cyclopropanen zu C C-oppelbindungen nahe, die sich tatsächlich anhand des eaktionscharakters vor allem in elektrophilen dditionsreaktionen zeigen ließ. antibindend σ-molekülorbital aus sp 2 -tomorbitalen π-molekülorbitale aus p-tomorbitalen bbildung 1.1.2: rbitalmodell für Cyclopropane nach Walsh. Bei vergleichender Betrachtung einiger in Tabelle dargestellter Eigenschaften von Ethan, Ethen und Cyclopropan fällt auf, dass die C C-Bindungslänge von Cyclopropan zwar verkürzt ist, aber mit etwa 1.51 Å eher in der ähe einer C C-Einfachbindung als einer C C-oppelbindung liegt. er Winkel zwischen geminalen Protonen eines Kohlenstoffatoms entspricht beim Cyclopropan jedoch eher dem C -Winkel von Ethen als jenem von Ethan. ie 2 J-Kopplungskonstante dieser Protonen, die als Maß für die ybridisierung der Kohlenstoffatome herangezogen werden kann, hat beim Cyclopropan eine Größe von -4.5 z und liegt damit näher an dem Wert bei Ethen als an dem bei Ethan. er s-rbital-charakter Tabelle 1.1.1: usgewählte Eigenschaften von Ethan, Ethen und Cyclopropan. Molekül Bindungslänge [Å] Bindungswinkel [ ] 2 J-Kopplungskonstante [z] C C C C Ethan Ethen Cyclopropan

4 1.2 onor-kzeptor-cyclopropane (--Cyclopropane) der C -Bindung spricht beim Cyclopropan demnach also eher für eine sp 2 - als für eine sp 3 - ybridisierung. [7] Zusammenfassend wurde das Cyclopropan somit auch schon als Kleinring mit oppelbindungscharakter oder als funktionelle Kohlenstoffgruppe beschrieben. [8] Verbindungen mit Cyclopropyl-Einheiten bwohl es sich bei Cyclopropanen um sehr gespannte Systeme handelt, treten sie als Struktureinheit in einer Vielzahl von aturstoffen auf. azu gehören u.a. Terpene, Fettsäuren und auch ungewöhnliche minosäuren, die aus Pflanzen, Pilzen oder Mikroorganismen isoliert werden konnten. [9 12] abei haben die Cyclopropyleinheiten oft entscheidenden Einfluss auf Struktur und Wirkmechanismus der Verbindungen. Einige Vertreter der uocarmycine (z.b. uocarmycin S) und CC-1065 (1) weisen eine Cyclopropyleinheit auf, die von einem Stickstoffatom der -Base denin angegriffen werden kann. ies hat eine lkylierung der zellulären und somit den Zelltod zur Folge. [13,14] uch in rzneimitteln, wie den ntibiotika Ciprofloxacin (2) und Moxifloxacin, sind Cyclopropyl-Einheiten enthalten und dabei maßgeblich für deren bestmögliche Wirkung. [15] Ein wichtiger spekt ist in diesem Zusammenhang der sterische nspruch einer Cyclopropyl-Einheit, der zwischen dem einer Ethylund dem einer iso-propyl-gruppe liegt. Cyclopropane haben aber nicht nur in der atur und in synthetischen Wirkstoffen eine große Bedeutung. Für das Verständnis des Einflusses der ingspannung auf die eaktivität organischer Moleküle dienten aus ligospirocyclopropanen bestehende Systeme wie das (P)-[9]Triangulan (3) [16,17] und in der organischen Synthese erweisen sich Cyclopropane als sehr nützliche C3-Bausteine. [18] 2 F bbildung 1.1.3: Interessante Verbindungen mit Cyclopropyleinheiten: CC-1065 (1), Ciprofloxacin (2) und (P)-[9]Triangulan (3). 1.2 onor-kzeptor-cyclopropane (--Cyclopropane) ie allermeisten synthetischen thoden, die auf Cyclopropanen als C3-Bausteine basieren, gehen von einem speziellen Substitutionsmuster am reiring aus. ie sogenannten onor- 3

5 1 Einleitung kzeptor-cyclopropane weisen in vicinaler Position zu einem elektronenschiebenden Substituenten (onor) eine elektronenziehende Gruppe (kzeptor) auf und zeigen dadurch ein besonderes eaktionsverhalten. usgehend von einem --Cyclopropan 4 lässt sich eine offenkettige, 1,3-dipolare Struktur 5 durch den heterolytischen Bruch der zwischen den Substituenten liegenden Bindung formulieren (Schema 1.2.1). = onor = kzeptor Schema 1.2.1: Grenzstrukturen von --Cyclopropanen. a sich die beiden Ladungen in 5, die durch den onor bzw. den kzeptor stabilisiert werden, in einer 1,3-Beziehung befinden, können darauffolgende eaktionen als Prozesse unter Verwendung einer Umpolung der eaktivität [19] betrachtet werden. ie nwendung dieser thodik führt oftmals zu Produkten, die durch andere Strategien nur sehr schwer zugänglich sind. [20] In Betracht kommen dabei nicht nur ingöffnungsreaktionen mit ukleophilen (u) oder Elektrophilen (E), sondern auch ingerweiterungsreaktionen durch dipolare Cycloadditionen mit lefinen (=Y) oder lkinen. Intramolekulare Umlagerungen, bei denen der negativ polarisierte kzeptor das positiv geladene Kohlenstoffatom neben dem onor angreift, sind außerdem möglich (Schema 1.2.2). ls onoren wurden neben Gruppen mit einem positiven induktiven Effekt (z.b. lkyle) auch solche mit positivem mesomeren Effekt (z.b. ryle, lkoxyle, mine, Sulfide) bereits erfolgreich verwendet. Bei den kzeptoren handelte es sich in den meisten Fällen um Carbonyle, aber auch Thiocarbonyle, Imide, itrile und itro-gruppen kamen schon zum Einsatz. [21 30] = onor = kzeptor u E 5 Y Umlagerung u E Y Schema 1.2.2: Gängige eaktionen von - Cyclopropanen. In den vergangenen Jahren sind eine Vielzahl von Übersichtsartikeln, die sich mit der eaktivität von - Cyclopropanen beschäftigen, erschienen. [20,31 35] us diesem Grund wird in den folgenden bschnitten hauptsächlich auf neuere und für diese rbeit besonders interessante 4

6 1.2 onor-kzeptor-cyclopropane (--Cyclopropane) Beiträge eingegangen. er Fokus liegt dabei auf ringerweiternden intermolekularen eaktionen, sowie vor allem auf ingerweiterungen, die durch intramolekulare Umlagerungen hervorgerufen wurden ingerweiterungen durch intermolekulare eaktionen usgehend von Cyclopropanen des Typs 10 mit zwei geminalen Ester-Gruppen in vicinaler Position zu einem onor-substituenten, wurden in letzter Zeit sehr viele intermolekulare ingerweiterungsreaktionen durchgeführt (Schema 1.2.3). In einigen rbeiten wurden dabei Tang Tang 2 C 2 C 2 C 2 C 18 2 C 2 C 16 ishibayashi n Si 17 C Si C n [Cu], L* = ryl [i], L* = ryl, lkyl 2 C 2 C MgI 2, L* = ryl 2 BF 3 Et 2 [u] = lkinyl Johnson C 2 C 2 Sn 4 = th [Pd], L* = lkenyl 6 Sn(Tf) 2, C S = ryl, lkenyl Yb(Tf) 3 = lkyl, ryl th 6 2 C 2 C 12 2 C C 2 14 S 2 C 2 C Waser Stoltz 13 Kerr 2 C 2 C 15 Trost Schema 1.2.3: ingerweiterungsreaktionen ausgehend von Cyclopropanderivaten des Typs 10. 5

7 1 Einleitung u.a. Lewis-Säure-katalysierte [3+2]- oder [3+3]-Cycloadditionen mit Iminen, Enolen, Isothiocyanaten oder itronen durchgeführt, die als Produkte Tetrahydropyrrole 11, [21] Cyclopentane 12, [22] Thioimidate 13 [23] oder Tetrahydro-1,2-oxazine 14 [24] in sehr guten usbeuten, Enantioselektivitäten und iastereoselektivitäten lieferten. Übergangsmetall-katalysierte formale Cycloadditionen von --Cyclopropanen des Typs 10 wurden zuletzt von den Gruppen um Trost, ishibayashi und Tang untersucht. Im Gegensatz zu den an die Carbonyl- kzeptoren koordinierenden Lewis-Säuren konnten Übergangsmetalle auch für die nlagerung an die onor-funktionalität des Cyclopropans genutzt werden. Trost et al. setzten einen chiralen Palladium(0)-Katalysator für die ktivierung des lkenyl-subsitutieren -- Cyclopropans 10a ein, das nach ingöffnung an die oppelbindung eines ldrumsäure- erivats 19 angriff. urch die anschließende ingschlussreaktion wurden sowohl der Palladiumkatalysator als auch das Cyclopentanderivat 15a freigesetzt (Schema 1.2.4). [25] Pd 2 dba 3 C 3 (,)-L* + 1,4-ioxan, T % % de, % ee 19 10a 15a PdL* - PdL* PdL* P 2 2 P (,)-L* L*Pd Schema 1.2.4: Palladiumkatalysierte formale [3+2]-Cycloaddition von Vinylcyclopropanen nach Trost et al. ie Synthese von Tetrahydrofuran-erivaten 16a gelang ishibayashi et al. unter Einsatz eines uthenium-katalysators, der, so der mechanistische Vorschlag, durch die Bildung eines llenyliden-komplexes 23 mit dem lkinyl-substituenten die ingöffnung des Cyclopropans hervorrief. Im nschluss kam es zu der nlagerung eines durch die Lewis-Säure BF 3 Et 2 aktivierten ldehyds und nach ingschluss zu der Bildung des Produkts 16a (Schema 1.2.5). [36] BeidenvonderGruppeumTang untersuchten eaktionen zur Synthese von Bicyclen 17 bzw. Tricyclen 18 wurde das jeweilige Übergangsmetall, wie bei der Lewis-Säure- 6

8 1.2 onor-kzeptor-cyclopropane (--Cyclopropane) Katalyse, zur Koordination an die kzeptor-funktionalität des Cyclopropans genutzt. ie enantioselektive [3+2]-Cycloaddition von10 mit Silyl-Enol-Ethern zur Bildung von 17 wurde von einem chiralen Kupfer-Bisoxazolin-Komplex in hohen Enantiomerenüberschussen von bis zu 97 % katalysiert. Bei der [3+3]-Cycloaddition von zomethiniminen mit 10 zur Synthese von Verbindungen des Typs 18 kam ein chiraler ickel-bisoxazolin-komplex zum Einsatz und lieferte in sehr guten usbeuten zwischen 81 und 98 % Enantiomerenüberschüsse von bis zu 98 % (Schema 1.2.3). [37,38] C 2 C 2 10b [u] r [u] BF 3 Et 2 C 2 C 2, T % trans/cis 1:1-2:1 16a C 2 C 2 r - [u], - BF 3 [u] 22 C 2 C 2 Cp* S u u Cp* S [u] [u] BF 3 25 C 2 C 2 r [u] BF 3 2 C C 2 C2 r [u] r BF 3 Schema 1.2.5: Synthese von lkin-substituierten Tetrahydrofuranen 16a nach ishibayashi et al ingerweiterungen durch intramolekulare eaktionen Formale Cycloadditionen mit --Cyclopropanen wurden bereits auch intramolekular durchgeführt. Yoon et al. verwendeten einen uthenium-basierten otokatalysator für die durch sichtbares Licht ausgelöste Ein-Elektronen-eduktion des Substrats 26. er vorgeschlagene chanismus verläuft nach Öffnung des reirings über sequenzielle, radikalische Cyclisierungen zu dem finalen Produkt 31. Fomal handelt es sich hierbei um eine intramolekulare [3+2]-Cycloaddition (Schema 1.2.6). [39] Im Jahr 2012 veröffentlichten Yu und Ma eine zur Bildung von Cyclopentenen 36 führende eaktionskaskade, die aus Cyclopropan-Öffnung, Isomerisierung und Cyclisierung bestand. usgehend von llenen 32 bewirkte laut Yu und Ma die Koordination der Lewis-Säure Zn(Tf) 2 an die kzeptor-funktionalitäten des reirings eine ingöffnung und die Bildung der zwitterionischen Verbindung 33. ach dem ngriff eines alogenids an das zentrale 7

9 1 Einleitung [La] 26 + e u(bpy) 3 2 La(Tf) 3 TME, MgS 4 C, T hν % 0-82 % de 31 - [La] - e =, C 2, C 2 C 2 [La] 27 bpy [La] 30 [La] [La] Schema 1.2.6: Formale [3+2]-Cycloaddition durch otokatalyse nach Yoon et al. C 32 C 2 C 2 Zn(Tf) 2, TMS C 2 2, 30 C % =, Br 2 C 2 C 36 3 C [Zn] 33 [Zn], [Zn] 34 [Zn] 35 2 [Zn] 3 - [Zn] 35 3 Schema 1.2.7: Cyclopenten-Synthese nach Yu und Ma. 8

10 1.2 onor-kzeptor-cyclopropane (--Cyclopropane) Kohlenstoffatom des llens wurde erneut ein reiring gebildet, der seinerseits von dem negativ geladenen Kohlenstoffatom von 34 angegriffen wurde. ie so erhaltene Verbindung 35 isomerisierte und lieferte abschließend nach Protonierung und bspaltung der Lewis- Säure das Cyclopenten-erivat 36 (Schema 1.2.7). [40] ingerweiterungen durch Umlagerungen Von besonderem Interesse für die vorliegende rbeit waren ingerweiterungen, die durch eine intramolekulare Umlagerung des --Cyclopropans hervorgerufen wurden. er nötigenfalls durch die Koordination einer Lewis-Säure in seiner elektronenziehenden Eigenschaft verstärkte kzeptor-substituent greift dabei selbst das onor-substituierte Kohlenstoffatom des Cyclopropans an. b dieser Vorgang, wie in Schema gezeigt, über eine offenkettige, zwitterionische Struktur 5a verläuft oder ob es sich in solchen Fällen um einen konzertierten chanismus handelt, konnte bislang noch nicht geklärt werden. = onor, = kzeptor, L = Lewis-Säure L L L - L 4a 37 5a 9a Schema 1.2.8: ingerweiterungen von --Cyclopropanen 4a durch eine intramolekulare Umlagerung. Müller und Chappellet nutzten die oben beschriebene eaktivität zur Synthese von ihydrofuran-erivaten des Typs 41. ie aus iazopyruvaten 38 und Enolethern 39 unter uthenium-katalyse in situ gebildeten --Cyclopropane 40 lagerten sofort um, ohne dass die Zugabe einer Lewis-Säure nötig war (Schema 1.2.9). [26,27] [u] - 2 [u 2 (p-cymol)] 2 Toluol, 25 C % 41 p-cymol 40 Schema 1.2.9: Synthese von ihydrofuran-erivaten 41 nach Müller und Chappellet. Vor kurzem zeigte die Gruppe um Park, dass auch die Kupfer-katalysierte Cyclopropanierung von Enaminen 43 mit α-iazo-β-ketocarbonylen 42 zu Produkten 44 führte, die eine 9

11 1 Einleitung sofortige ingerweiterung eingingen und somit die Synthese von minofuranen 46 ermöglichten. ie abschließende xidation der durch die Umlagerung gebildeten ihydrofurane 45 zu 46 gelang sehr einfach in nwesenheit von Luftsauerstoff (Schema ). [41] Cu(hfacac) 2 1 atm Luft C 2 C 2 60 C % 46 5 [Cu] F3 C Schema : Synthese von minofuranen 46 nach Park et al. hfacac CF 3 ass neben Carbonylen auch Thiocarbonyle als kzeptor-funktionalität die gewünschte Umlagerung bewirken können, wurde im Jahr 2007 von ishii et al. unter Beweis gestellt. Stabile gem-ichlorcyclopropyl-ketone 47 wurden mit Lawessons eagenz (L) zur eaktion gebracht, sodass das Keton in ein Thioketon überführt wurde. Verbindung 48 lagerte daraufhin sofort um und es wurden nach der Eliminierung von die Thiophen-erivate 49 bzw. 50 gebildet. Es konnte beobachtet werden, dass die elektronischen Eigenschaften des Substituenten entscheidenden Einfluss auf die Produktbildung hatten. Ein enyl- Substituent bewirkte den Bruch der Cyclopropanbindung zwischen dem Thioketon und dem enyl-substituenten, wohingegen im Fall von = oder die Cyclopropanbindung zwischen den Chlor-Substituenten und dem Thioketon gespalten wurde (Schema ). [29] = S L Chlorbenzol 130 C S % =, 49 S S P S S P S % 50 L Schema : Synthese von Thiophen-erivaten 49 und 50 nach ishii et al. 10