Multikomponentenreaktionen in der kombinatorischen Chemie

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1 Multikomponentenreaktionen in der kombinatorischen hemie aroline Schweigert Institut für rganische hemie Seminar zum Fortgeschrittenenpraktikum KIT Universität des Landes Baden-Württemberg und nationales Großforschungszentrum in der elmholtz-gemeinschaft

2 Inhalt - Ideale Synthese - Definition MR - Beispiele für MRs - Definition Kombinatorische hemie - Aufbau einer Bibliothek - Aufbau von Reaktionen an fester Phase - Split- & Mix-Verfahren - Wirkstoffe aus MR-Bibliotheken - Take-ome-Message - Literaturempfehlung 1

3 Die Ideale Synthese Idee: - wenig Syntheseschritte - gute Ausbeute - einfache und sichere Durchführung - ressourcensparende und umweltverträgliche Reagenzien Lösung: Multikomponentenreaktionen (MR) 2

4 Multikomponentenreaktion Definition: - 3 oder mehr Edukte - Eintopfreaktion - Folge von Elementarreaktionen - fasst alle Atome der Edukte finden sich im Produkt wieder 3

5 MR-Typen Typ І A + B D P - mobiles GG zwischen Edukten, Zwischenprodukten, Produkten Typ ІІ A + B D P - mobiles GG und der letzte Schritt ist irreversibel Typ ІІІ A B + D P - alle Schritte sind irreversibel 4

6 MRs mit arbonylverbindungen Mannich-Reaktion (M-3R) 3 2 R R Formaldehyd Ammoniak Keton Mannich-Base Strecker-Reaktion (S-3R) R 3 R 2 2 R 2 Aldehyd Ammoniak yanwasserstof f α-aminonitril α-aminosäure 5

7 MRs mit arbonylverbindungen Biginelli-Reaktion (B-3R) 2 Ph 2 Benzaldehyd arnstoff Ph Acetessigsäureethylester Et, Et ref lux 3,4-Dihydropyrimidin-2(1)-on - säurekatalysierte yclokondensation - LM: Alkohole; aprotische LM (TF,Dioxan) - Variation der Edukte Mehrfach funktionalisierte Pyrimidinderivate 6

8 MRs mit arbonylverbindungen Biginelli-Reaktion (B-3R) Ph 2 2 ~ Ph, - 2 Benzaldehyd arnstoff 2 Ph 2 Iminiumion Ph 2 arbeniumion Acetessigsäureethylester - Ph Ph Ph Et ~ Et, - 2 Et 2 3,4-Dihydropyrimidin-2(1)-on 7

9 IMR IMR = isocyanid-basierende MR - Isocyanide sind besonders reaktiv reagieren mit ukleophilen und Elektrophilen am selben Atom Bildung eines reaktiven α-addukts Basis für alle weiteren Bildungsschritte (II) (IV) treibende Kraft leichte Bildung von Radikalen 8

10 IMR Passerini-Reaktion (P-3R) R² R R² R³ R R³ arbonsäure xokomponente Isocyanid α Acyloxycarbonsäureamid - aprotische LM: TF, Dichlormethan, Pyridin - exotherme Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlung - Edukte in hohen Konzentrationen - α,β-ungesättigte Systeme und sterisch gehinderte Ketone führen zu keiner Reaktion 9

11 IMR Passerini-Reaktion (P-3R) R² R 1 arbonsäure R² xokomponente R 1 R³ Isocyanid R 1 R² R 1 R² R³ R³ R 2 α-addukt R 1 R 3 α Acyloxycarbonsäureamid 10

12 IMR Ugi-Reaktion (U-4R) R 1 arbonylverbindung 2 R² Amin R arbonsäure R³ Isocyanid R R 1 R² R³ α Acylaminocarbonsäureamid - Polares LM: niedermolekulare Alkohole - Edukte werden in hohen Konzentrationen gekühlt vorgelegt - Reaktion bei Raumtemperatur - Größte Eduktvielfalt im Vergleich zu anderen MRs auch sterisch anspruchsvolle Edukte möglich 11

13 IMR Ugi-Reaktion (U-4R) 2-2 R 2 R 1 R 2 R 1 R arbonylverbindung Amin Imin arbonsäure R 2 R R 1 R 3 Isocyanid R 3 R 1 R R 2 R R 3 R 1 R 2 α Acylaminocarbonsäureamid 12

14 Kombinatorische hemie Definition: - Kombination und Variation verschiedener Reste an ein Grundgerüst - erstellung einer Vielzahl von Molekülen (Leitstruktur) hochdiverse Bibliotheken Automatisierung der Synthese Anwendung: Medizinische hemie, Pharmakologie 13

15 Bibliotheken - virtuelle Erstellung - Anzahl möglicher Produkte X : Anzahl Edukte A B D 1 A1 B1 1 D1 2 A2 B2 2 D2 3 A3 B3 3 D3 4 A4 B4 4 D4 X: Anzahl Kassen Bsp.: Ugi-4R X=4 : R; R 2 ; R ; R = Produkte aus 400 Edukten 14

16 hemie an der festen Phase Prinzipieller Aufbau: Polymerer Träger trägergebundener Baustein Polymerer Träger: Linker /Anker - Polystyrol-arze, Polyethylen, examethylendiaminpolyacryl, Kieselgur, poröse Glasperlen - dient als Schutzgruppe Linker: - einfache, milde Anknüpfung und Abspaltung org. Verbindungen 15

17 hemie an der festen Phase Verschiedene arze: l Merrifield-arz Wang-arz ( 2 2 )x Tentagel-arz 16

18 Split- & Mix-Verfahren Problem: - unterschiedliche Reaktivität von Reagenzien keine äquimolaren Mengen der gebildeten Verbindungen Idee: - partikelgebundene Edukte - räumliche Auftrennung von Reaktionen - Vermischen nach Reaktion - erneutes Aufteilen und Mischen parallele Synthesestrategie 17

19 Split- & Mix-Verfahren +A +B + A B A B A B A B A B +D +E +F A B D D D A B E E E A B F F F 18

20 Wirkstoffe aus MR-Bibliotheken - B-3R: 2 Me Et S itracin Monastrol - U-4R: Xylocain 19

21 Take-ome-Message - große Vorteile der MRs gegenüber der klassischen Synthese: nur ein präparativer Schritt zum Edukt schnellere, einfachere Durchführung höhere Effizienz für aturstoffsynthesen größere Atomökonomie ressourcenfreundliche, leicht zugängliche Edukte günstiger und umweltfreundlicher -- Die kombinatorische hemie ermöglicht durch Verwendung von MRs in Kombination mit der Split- & Mix-Methode an fester Phase den einfachen, schnellen, umweltfreundlichen und effizienten Aufbau kombinatorischer Bibliotheken -- neue und optimierte Wirkstoffe für die Medizinische hemie und Pharmakologie 20

22 Take-ome-Message achteile: alle MR-Edukte müssen kompatibel sein mit dem Trägermaterial und dem Anker durch fehlende Zwischenreinigungen müssen alle Reaktionsschritte quantitativ verlaufen eine analytische Verfolgung der Reaktion ist durch das polymere Trägermaterial erschwert bekannte Reaktionen aus Lösungen müssen kompatibel gemacht werden für Festphasenbedingungen eue MRs sind schwierig zu finden! 21

23 Literatur 1.) W.Bannwarth, E.Felder, ombinatorial hemistry A Practical Approach, 2. Auflage, Wiley-V, Weinheim, 2000, Kapitel 2.2 und 5. 2.) T.Laue, A. Plagens, amen- und Schlagwort-Reaktionen der rganischen hemie, 5. Auflage, Vieweg + Teubner GWV Fachverlage Gmb, Wiesbaden, 2009, S und S ) A.Dömling, urrent pinion in hemical Biology, 2000, 4, ) A. Dömling, rganic hemistry ighlights, 2004, April 5. 5.) A.Dömling, Angewandte hemie, 2000, 112, ) A. Ulaczyk Lesanko, D.G. all, urrent pinion in hemical Biology, 2005, 9, ).. Kappe, J.rganic hemistry, 1997, 62,

24 Literatur 8.) Barbara E. Beck, eue Arbeiten zur hemie der Multikomponentenreaktionen, Institut für rganische hemie und Biochemie der Technischen Universität München Lehrstuhl I für rganische hemie für Prof. Dr. Ivar Ugi, München, 2003, S ) olger Bandel, Kombinatorische Festphasensynthese von Peptidomimetika, Fakultät für hemie und Pharmazie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen für Prof. Dr. G. Jung, Tübingen, 2000, S