Antiarrhythmic therapy new aspects of pharmacologic treatment

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1 Kardiologie M. Patten T. Meinertz Medikamentöse antiarrhythmische Therapie aktuelle Aspekte Die Indikation zur medikamentösen Therapie von Rhythmusstörungen hat sich in den letzten Jahren deutlich gewandelt. Nicht zuletzt durch die Weiterentwicklung von Katheterablationstechniken zur Behandlung supraventrikulärer und ventrikulärer Tachykardien sowie die Implantation intrakardialer Defibrillatoren wurde die medikamentöse antiarrhythmische Therapie in den Hintergrund gedrängt. Dennoch haben nach wie vor ihren Stellenwert in der Akutbehandlung wie auch in der Rezidivprophylaxe von Rhythmusstörungen, insbesondere bei Vorhofflimmern. Grundsätzlich sollte beim Einsatz von Antiarrythmika das Risiko der Induktion proarrhythmischer Ereignisse, d.h. lebensbedrohlicher Rhythmusstörungen durch die selbst, gegen ihren tatsächlichen Nutzen abgewogen werden. Verschiedene Studien haben sich in der letzten Zeit mit der Frage beschäftigt, welches das geeignete Behandlungsschema für Patienten mit Rhythmusstörungen ist. Somit liegen heute Erkenntnisse vor, die es uns ermöglichen, die Patienten zu identifizieren, die am ehesten von einer medikamentösen antiarrhythmischen Therapie profitieren. Einsatz von bei Vorhofflimmern Vorhofflimmern ist bei steigender Inzidenz die häufigste Rhythmusstörung. Trotz der Weiterentwicklung interventioneller Ablationstechniken stellt die medikamentöse Therapie weiterhin einen Grundpfeiler der Behandlung dar. Entsprechend internationaler Guidelines (8) können sowohl zur medikamentösen Kardioversion als auch zur Rezidivprophylaxe eingesetzt werden. Hierbei empfiehlt sich bei ansonsten herzgesunden Patienten mit sog. lone atrial fibrillation der Einsatz von Klasse 1C, wie Propafenon und Flecainid. Zur Rezidivprophylaxe empfiehlt sich eine Basistherapie mit Antiarrhythmic therapy new aspects of pharmacologic treatment konventionellen Betarezeptorenblockern, die ggf. mit Klasse 1C kombiniert werden können. Bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung steht neben dem Einsatz von Betablockern die Therapie mit Amiodaron im Vordergrund, da diese Substanz das geringste proarrhythmische Potential aufweist. Das ebenfalls der Klasse III zuzuordnende Antiarrhythmikum Sotalol wurde über einige Jahre als Therapeutikum der ersten Wahl eingesetzt. Allerdings ist man heute zurückhaltender, da aktuelle Studienergebnisse zeigen, dass insbesondere bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung unter Sotalol ein erhöhtes Risiko von Torsade de pointes -Tachykardien besteht (7). Weiterhin wird Sotalol jedoch als Antiarrhythmikum der ersten Wahl diskutiert bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die auf konventionelle Betablocker nicht ansprechen. Allerdings sollte eine maximale Dosis von 320 mg/tag nicht überschritten werden. In diesem Zusammenhang sollte nicht unerwähnt bleiben, dass das in Deutschland auf dem Markt befindliche Kombinationspräparat Cordichin (80mg Verapamil +160mg Chinidin) in zwei unabhängigen Multicenter-Studien für den Einsatz in der Rezidivprophylaxe bei Patienten mit symptomatischem paroxysmalem Vorhofflimmern (SOPAT = Suppression of Paroxysmal Atrial Tachyarrhythmias) sowie bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern nach erfolgreicher elektrischer Kardioversion (PAFAC = Prevention of Atrial Fibrillation after DC-Cardioversion) im Vergleich zu Sotalol und Placebo untersucht wurde (7, 15). Cordichin war in der Vergangenheit vom BfArM in seiner Anwendung beschränkt worden, da vermehrt unerwünschte Chinidin-induzierte proarrhythmische Ereignisse beobachtet worden waren. In ihrem Ergebnis zeigen beide Studien an einem großen Patientenkollektiv, dass Cordichin sowohl in seiner Wirksamkeit als auch in seinem Nebenwirkungsprofil mit Sotalol vergleichbar ist. Allerdings zeigt sich auch in diesen beiden Studien unter antiarrhythmischer Medikation ein zwar ins Institut Universitäres Herzzentrum, Kardiologie,Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg Korrespondenz Dr. med. Monica Patten Universitäres Herzzentrum, Kardiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße Hamburg Tel.: 040/ Fax: 040/ patten@uke.uni-hamburg.de eingereicht: akzeptiert: Bibliografie DOI: /s Dtsch Med Wochenschr 2005;130: Georg Thieme Verlag Stuttgart New York ISSN ai go idl oe idra l l eutka K

2 1326 gesamt geringes, aber dennoch gegenüber Placebo erhöhtes Risiko schwerwiegender kardialer bzw. lebensbedrohlicher Komplikationen. Somit könnte Cordichin in die Reihe der zu empfehlenden als Medikament der zweiten Wahl wieder aufgenommen werden. Ein Vorteil gegenüber Chinidin als Reinsubstanz scheint in der Kombination mit Verapamil zu liegen. Neben seiner eigenen antiarrhythmischen Wirkung, die auch in der freien Kombination mit anderen effektiv zu sein scheint (6), konnte experimentell belegt werden, dass sich Verapamil protektiv auf den Prozess des Vorhof- Remodeling auswirkt (18). Aufgrund der erhöhten kardialen Nebenwirkungsrate aller herkömmlichen und dem Scheitern einiger viel versprechender Neuentwicklungen im Verlauf der letzten Jahre, ist man verstärkt auf der Suche nach sichereren und zum Teil bereits auf anderem Gebiet bewährten Therapeutika. So konnte zum Beispiel für β 1 -selektive Betablocker (ohne ISA) eine Wirksamkeit in der Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern nachgewiesen werden (10). Aber auch ACE-Hemmer und AT 1 -Blocker scheinen eine viel versprechende Alternative bzw. ein Additiv in der Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern darzustellen, die auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion eingesetzt werden können (12, 20). Auch für diese Substanzen wird eine Hemmung des elektrischen Remodeling diskutiert (14). In der experimentellen Erprobung befinden sich Substanzen, die selektiv die atrialen Kalium-Kanäle blockieren und somit ein vermindertes proarrhythmisches Potential aufweisen. Allerdings ist ihre klinische Wirksamkeit bislang nicht bewiesen (5). Neuesten Studien zufolge wird auch dreifach ungesättigten Fettsäuren eine antifibrillatorische Wirkung am Herzen zugeschrieben (13). kurzgefasst: haben auch weiterhin einen hohen Stellenwert in der Akutbehandlung sowie Rezidivprophylaxe von Rhythmusstörungen. Neben den klassischen Klasse IC und III können primär oder additiv auch Betablocker, ACE-Hemmer sowie AT 1 -Antagonisten eingesetzt werden, da sie eine geringere kardiale Nebenwirkungsrate haben. Rhythmuskontrolle versus Die Langzeitergebnisse in der Rezidivprophylaxe sind bei allen zur Zeit eingesetzten jedoch unbefriedigend. Die Rezidivraten liegen nach ca. 6 Monaten zwischen 40 und 50%, während unter Placebo die Rezidivrate nach diesem Zeitraum mit ca % angegeben wird. Die höchste Effektivität weist Amiodaron auf mit einer Rezidivrate von ca %. Allerdings ist der Einsatz von Amiodaron aufgrund seiner vielfältigen extrakardialen Nebenwirkungen gerade in der Langzeittherapie bei vielen Patienten limitiert (16). Da die Wiederherstellung von Sinusrhythmus (SR) mit den derzeit zur Verfügung stehenden nicht suffizient erreicht werden kann, wirft dies die Frage auf, inwieweit der Erhalt von SR überhaupt das Ziel der Therapie darstellen sollte. Diese grundlegende Frage wurde in mehreren großen Tab.1 Übersicht über die medikamentösen Optionen bei der Behandlung von Vorhofflimmern. (80 100/min) Kalzium- Antagonisten Erhalt Sinusrhythmus bzw. Kardioversion Klasse IC (Flecainid, Propafenon) Klasse III (Amiodaron, Sotalol) Prävention von Thromboembolien Phenprocoumon Warfarin Betablocker Betablocker (Metoprolol) ASS (Digitalis) ACE-Hemmer Clopidogrel AT 1 -Rezeptorenblocker (Ximelagratan) Multicenter-Studien untersucht, die die herkömmliche Therapie mit mit dem Ziel der Wiederherstellung von SR mit einer Therapie zur bei Patienten mit Vorhofflimmern verglichen haben. Bei letzterer wurde das Vorhofflimmern belassen und die Herzfrequenz lediglich unter Gabe von Betablockern, Ca-Antagonisten oder Digitalis im Normbereich gehalten, um eine mögliche Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie zu verhindern. Sowohl die AFFIRM( =Atrial Fibrillation Followup Investigation of Rhythm Management)- als auch die RACE( =Rate Control Versus Electrical Cardioversion)-Studie (1, 19) konnten nachweisen, dass bezüglich der Gesamtmortalität sowie der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität kein Unterschied zwischen beiden Therapieformen bestand. Obwohl nicht statistisch signifikant, zeigte sich sogar eine Tendenz zugunsten der, da in diesem Arm weniger -induzierte Nebenwirkungen auftraten. Fazit dieser Studien ist, dass die Wiederherstellung von Sinusrhythmus für die Morbidität und Prognose von Vorhofflimmer-Patienten keine Vorteile zu bringen scheint. Ein Belassen des Vorhofflimmerns mit ausreichender und einer begleitenden effektiven Antikoagulation erscheint bei Patienten mit Vorhofflimmern ohne Beschwerden eine vergleichbare wenn nicht sogar die zu favorisierende Therapieoption zu sein. Ausgenommen sind hiervon Patienten, deren Vorhofflimmern mit einer starken Begleitsymptomatik einhergeht, sowie Patienten, die ihre Rhythmusstörungen hämodynamisch nicht tolerieren oder bereits eine Tachykardiomyopathie entwickelt haben. In diesen Fällen sollte sicherlich primär die Wiederherstellung von Sinusrhythmus angestrebt werden. Ferner sollte auch bei erstmaligem Auftreten von Vorhofflimmern, sowie bei jungen und herzgesunden Patienten ohne Risikofaktoren für Thromboembolien zunächst ein Konvertierungsversuch erfolgen. Die medikamentösen Optionen für die Therapie des Vorhofflimmerns sind in Tab.1 aufgeführt. kurzgefasst: Bei Patienten mit Vorhofflimmern konnten neuere Studien keine Überlegenheit einer Rhythmuskontrolle gegenüber einer nachweisen. Ein Belassen des Vorhofflimmerns mit ausreichender und einer begleitenden effektiven Antikoagulation erscheint bei asymptomatischen Patienten eine adäquate Therapieoption zu sein. Dennoch sollte bei stark symptomatischen bzw. hämodynamisch beeinträchtigten Patienten sowie bei jungen Patienten ohne thromboembolische Risikofaktoren zunächst die Wiederherstellung von SR angestrebt werden.

3 Antikoagulation bei Vorhofflimmern Die Entwicklung der Telemetrie und ihr vermehrter Einsatz in der Rhythmologie haben in letzter Zeit erheblich dazu beigetragen, das Auftreten von Rhythmusstörungen besser und zeitnaher zu erkennen. In zwei kürzlich veröffentlichen Studien wurde ein Tele-EKG-Selbstmonitoring an insgesamt fast 2000 Patienten mit Vorhofflimmern eingesetzt. Hierbei zeigte sich, dass sowohl paroxysmale Vorhofflimmerepisoden als auch Vorhofflimmerrezidive nach erfolgreicher elektrischer Kardioversion häufiger auftreten als bislang angenommen, da sie in über 50% der Fälle asymptomatisch verlaufen (7, 15). Somit stellt die subjektive Beschwerdesymptomatik der Patienten kein geeignetes Surrogat zur Erfassung von Vorhofflimmerepisoden dar. Sowohl unter Placebo-Bedingungen als auch unter antiarrhythmischer Medikation kann davon ausgegangen werden, dass Rezidive von Vorhofflimmern häufiger auftreten als bislang angenommen. Somit sollte die Frage einer begleitenden effektiven Antikoagulation auch dann gestellt werden, wenn der Patient antiarrhythmisch behandelt wird. Unter diesem Gesichtspunkt bringt der generelle Verzicht auf eine Antikoagulation unter einer laufenden -Therapie ebenfalls keinen Vorteil mehr gegenüber einer Frequenz-kontrollierten Therapie. Die Entscheidung über die Indikation und die Wahl der Antikoagulation sollte letztlich in Abhängigkeit vom Alter und den Begleiterkrankungen des Patienten getroffen werden. Medikamentöse Hybridtherapie Ein neueres Therapiekonzept bei Vorhofflimmern stellt die Hybridtherapie dar (11, 9). Hierbei macht man sich den ansonsten eher unerwünschten pharmakologischen Effekt der zunutze, Vorhofflimmern in Vorhofflattern mit regelmäßiger Überleitung zu konvertieren, um dann eine Isthmusablation durch Hochfrequenzstrom durchzuführen. Zur pharmakologischen Hybridtherapie wurden bislang Substanzen wie Propafenon, Flecainid oder Amiodaron erfolgreich eingesetzt. Allerdings ist dieser Therapieansatz nur für ein ausgewähltes Patientenkollektiv sinnvoll, nämlich Patienten bei denen 1. eine Konversion in Vorhofflattern unter Einfluss von stattfindet und die 2. durch die Symptomatik oder aber hämodyamisch durch das Vorliegen von Vorhofflimmern stark kompromittiert sind. Dieser Therapieansatz ermöglicht in der Regel zwar ebenfalls keine vollständige Rezidivfreiheit, allerdings konnte im Gegensatz zur alleinigen medikamentösen Therapie eine signifikante Verminderung der Rezidivrate sowie eine Steigerung der Lebensqualität durch Verminderung der Vorhofflimmer-assoziierten Symptome erzielt werden. Pill in the Pocket -Therapiekonzept Bei ansonsten herzgesunden Patienten, die relativ selten unter symptomatischen paroxysmalen Vorhofflimmerepisoden leiden, kann durch einmalige Gabe eines Klasse 1C-Antiarrhythmikums versucht werden, eine Kardioversion in SR zu erzielen. Der Vorteil dieser Therapie ist, dass der Patient die Kardioversion selbst einleiten kann und dass bei seltenen Attacken auf diese Weise eine Dauermedikation mit ihren entsprechenden Nebenwirkungen vermieden werden kann. In Studien wurde eine Konversion in SR innerhalb von 2 3 Stunden sowohl für Propafenon (in Dosen zwischen 450 und 600 mg) als auch für Flecainid ( mg) nachgewiesen. Dabei lagen die Konversionsraten zwischen 60 80% (3). Allerdings birgt diese Therapieform das Risiko einer unerwünschten Konversion in Vorhofflattern oder des Auftretens einer SA- oder AV-Blockierung. Empfehlenswert wäre bei diesen Patienten das zusätzliche Monitoring mit einem Event-Rekorder, bzw. die erstmalige Durchführung dieser Therapie unter ärztlicher Aufsicht. Zudem ist eine entsprechende Aufklärung des Patienten erforderlich, sich bei Auftreten von Schwindel umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben. Unter Beachtung dieser Risiken konnte jedoch gezeigt werden, dass mit diesem Therapiekonzept die Zahl der Hospitalisierungen sowie der Vorstellungen in der Notaufnahme deutlich gesenkt werden konnte. Das Pill in the Pocket -Konzept wird auch bei Patienten mit AV-Knoten-Reentry-Tachykardien erfolgreich eingesetzt. (2). kurzgefasst: Die medikamentöse Hybridtherapie und das Pill in the pocket -Konzept stellen neue Therapieansätze dar, die bei ausgewählten Patienten Anwendung finden. Die Hybridtherapie findet ihren Einsatz bei stark symptomatischen bzw. hämodynamisch beeinträchtigten Patienten, deren Vorhofflimmern unter antiarrhythmischer Medikation in Vorhofflattern konvertiert. Dies kann dann durch Isthmusablation kurativ behandelt werden. Das Pill in the pocket -Konzept ist sinnvoll bei Patienten mit symptomatischen paroxysmal auftretenden Episoden von Vorhofflimmern oder AV-Knoten- Reentry-Tachykardien, die durch einmalige hochdosierte Gabe eines Klasse IC-Antiarrhythmikums in SR konvertiert werden können. Therapieempfehlungen bei Vorhofflimmern Zusammenfassend können für Patienten mit Vorhofflimmern die Therapieempfehlungen unter Ergänzung der neueren Studienergebnisse wie in Abb.1 dargestellt modifiziert werden: Bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern, die sehr seltene Episoden haben, ist nach heutiger Erkenntnis eine Therapie nicht erforderlich. Bei monatlichen bzw. wöchentlich auftretenden Episoden sollte zunächst ein Therapieversuch mit Betablockern unternommen werden. In Abhängigkeit von der Symptomatik, dem Alter der Patienten und den zugrunde liegenden Begleiterkrankungen sollte in Erwägung gezogen werden, ob eine Pill in the pocket -Therapie infrage kommt. Die Therapie ist allerdings derzeit noch nicht Bestandteil offizieller Leitlinien. Alternativ sollte zwischen einer Rhythmuskontrolle mit und einer Therapie zur nach den oben erwähnten Kriterien abgewogen werden. Bei persistierendem Vorhofflimmern stehen ebenfalls die beiden Therapieschemata zur Rhythmus- bzw. zur Verfügung. Grundsätzlich sollte die Indikation zu einer begleitenden effektiven Antikoagulation in jedem Falle geprüft werden. 1327

4 sehr selten keine Therapie Abb.1 Therapieempfehlungen für die verschiedenen Formen von Vorhofflimmern. paroxysmal monatlich Pill in the Pocket wöchentlich b-blocker Antikoagulation? 1328 persistierend permanent Kardioversion Andere Rhythmusstörungen b-blocker Insbesondere in der Behandlung anderer supraventrikulärer Rhythmusstörungen wurde die antiarrhythmische Therapie weitgehend durch die Entwicklung von Katheterablationstechniken in den Hintergrund gedrängt. Dies gilt insbesondere für die Behandlung von AV-Reentry-Tachykardien sowie häufiger symptomatischer bzw. nicht anhaltender fokaler atrialer Tachykardien. Zudem ist die Katheterablation heute Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit symptomatischem bzw. hämodynamisch nicht zu tolerierendem Wolff Parkinson White (WPW) Syndrom. spielen allerdings neben Betablockern, Kalziumantagonisten und Digitalis weiterhin eine wichtige Rolle. Bei Patienten mit seltenen symptomatischen supravnetrikulären Tachykardien, die nicht an einer strukturellen Herzerkrankung leiden, kann der Einsatz des Pill in the pocket -Konzepts sinnvoll sein. Neben Flecainid und Propafenon als Einzelsubstanz wurde insbesondere für die Kombination mit dem Kalziumantagonisten Diltiazem eine erhöhte Wirksamkeit nachgewiesen (2). der Klasse IC und III können bei Patienten mit WPW-Syndrom eingesetzt werden, die eine Katheterablation ablehnen, da diese Substanzen die Überleitung am akzessorischen Bündel hemmen. Alternativ können auch Wirkstoffe eingesetzt werden, die über eine Modifizierung der AV-Überleitung die Frequenz senken, wie Digoxin, Verapamil, Diltiazem oder Betablocker. Allerdings sollten diese Substanzen bei Patienten mit zusätzlichem Vorhofflimmern nicht verabreicht werden, da die Gefahr einer 1:1-Überleitung über das akzessorische Bündel besteht. Bei Patienten mit Vorhofflattern steht akut die elektrische Kardioversion bzw. kurativ die Katheterablation im Vordergrund der Behandlung. Allerdings kann bei stabilen hämodynamischen Verhältnissen eine sinnvoll sein (4). + Bei der Behandlung ventrikulärer Rhythmusstörungen ist die Gabe von häufig nicht sinnvoll oder sogar kontraindizert. Neben der Defibrillator-Implantation wirkt sich lediglich die Gabe von Betablockern positiv auf die Gesamtmortalität aus (17). Da die meisten Patienten mit behandlungsbedürftigen ventrikulären Arrhythmien häufig in ihrer kardialen Leistungsfähigkeit bereits kompromittiert sind, sollte bei zusätzlich erforderlicher Rezidivprophylaxe lediglich Amiodaron eingesetzt werden. Amiodaron ist nach heutiger Studienlage das sicherste Antiarrythmikum bei Post-Infarkt-Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion (21), allerdings ohne positiven Einfluß auf die Prognose. Fazit Die Indikation zur medikamentösen Therapie von Herzrhythmusstörungen hat sich in den letzten Jahren durch die Entwicklung invasiver Therapieverfahren stark gewandelt. Dennoch haben auch weiterhin einen hohen Stellenwert in der Akutbehandlung sowie Rezidivprophylaxe von Rhythmusstörungen. Neben den klassischen Klasse IC und III können primär oder additiv auch Betablocker, ACE- Hemmer sowie AT 1 -Antagonisten eingesetzt werden, da sie über eine geringere kardiale Nebenwirkungsrate verfügen. Bei Patienten mit Vorhofflimmern konnten neuere Studien keine Überlegenheit einer Rhythmuskontrolle gegenüber einer nachweisen. Dennoch erscheint eine Rhythmuskontrolle mit bei stark symptomatischen bzw. hämodynamisch beeinträchtigten Patienten sinnvoll. Die medikamentöse Hybridtherapie und die Pill in the pocket -Strategie stellen neue Therapieansätze dar, die bei bestimmten Patientenkollektiven angewendet werden können. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).

5 Konsequenzen für Klinik und Praxis Supraventrikuläre Rhythmusstörungen werden heute eher invasiv therapiert, Vorhofflimmern bleibt eine Domäne der Pharmakotherapie. Eine Entscheidung für eine Rhythmus- oder sollte abhängig gemacht werden von: Dauer und Häufigkeit der Rhythmusstörung, Symptomatik sowie Begleiterkrankungen bzw. Risikofaktoren. Neben der Klasse IC und III können auch konventionelle Betablocker, ACE-Hemmer und AT 1 -Blocker eingesetzt werden. Die Zahl der Vorhofflimmerrezidive unter antiarrhythmischer Therapie liegt deutlich höher als bisher angenommen, da sie überwiegend asymptomatisch verlaufen Eine begleitende effektive Antikoagulation sollte bei fehlender Kontraindikation auch dann in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient antiarrhythmisch behandelt wird Literatur 1 AFFIRM-Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2002; 347: Alboni P, Tomasi C, Menozzi C et al. Efficacy and safety of out-of-hospital self-administered single-dose oral drug treatment in the management of infrequent, well-tolerated paroxysmal supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 2001; 37: Alboni P, Botto GL, Baldi N, Luzi M, Russo V, Gianfranchi L, Marchi P et al. Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the pill-in-the-pocket approach. N Eng J Med 2004; 351: Blomström-Lundquist C, Scheinman MM, Aliot EM, Alpert JS, Calkins H, Camm AJ, Campbell WB et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias executive summary. Eur Heart J 2003; 24: Brendel J, Peukert S. Blockers of the Kv1.5 channel for the treatment of atrial arrhythmias. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2003; 1: De Simone A, De Pasquale M, De Matteis C, Canciello M, Manzo M, Sabino L, Alfano F et al. Verapamil plus antiarrhythmic drugs reduce atrial fibrillation recurrences after an electrical cardioversion (VEPA- RAF Study). Eur Heart J 2003; 24: Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch H-P, Lukl J, Meinertz T, Oeff M et al. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion results of the PAFAC trial. Eur Heart J 2004; 25: Fuster V, Ryden LE. ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. J Am Coll Cardiol 2001; 38: Huang DT, Monohan KM, Zimetbaum P, Papageorgiou P, Epstein L, Josephson M. Hybrid pharmacologic and ablative therapy: a novel and effective approach for the management of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: Kühlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, Homberg M, Ploch M, Beck OA. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2000; 36: Lewalter T, Yang A, Schwab JO, Schumacher B, Schrickel J, Bielik H, Lüderitz B. Hybridtherapie des Vorhofflimmerns eine neue therapeutische Alternative? Dt Ärzteblatt 2003; 36: Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JMG, Marin I, Pena G, Bernal E, Rodriguez A et al. Use of Irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation A prospective and randomized study. Circulation 2002; 106: Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di Gregorio D, Di Mascio R, Franzosi MG et al. Early protection against sudden cardiac death by n- 3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Circulation 2002; 105: Nakashima H, Kumagai K, Urata H, Gondo N, Ideishi M, Arakawa K. Angiotensin II antagonist prevents electrical remodelling in atrial fibrillation. Circulation 2000; 101: Patten M, Maas R, Bauer P, Lüderitz B, Sonntag F, Dluzniewski M, Hatala R et al. Suppression of paroxysmal atrial tachyarrhythmias results of the SOPAT trial. Eur Heart J 2004; 25: Roy D, Talajic M, Dorian P, Connolly S, Eisenberg MJ, Green M, Kus T et al. Amiodarone to Prevent Recurrence of Atrial Fibrillation. N Eng J Med 2000; 342: Singh SN, Patrick J. Antiarrhythmic drugs. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2004; 6: Tieleman RG, De Langen CDJ, Van Gelder IC, De Kam PJ, Grandjean J, Bel KJ, Wijffels MCEF et al. Verapamil Reduces Tachycardia-Induced Electrical Remodeling of the Atria. Circulation 1997; 95: Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Eng J Med 2002; 347: Vermes E, Tardif J-C, Bourassa MG, Racine N, Levesque S, White M, Guerra PG et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2003; 107: Naccarelli GV, Wolbrette DL, Patel HM, Luck JC. Amiodarone: clinical trials. Curr Opin Cardiol 2000; 15: