Neue Medikamente bei der AL-Amyloidose

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1 Neue Medikamente bei der AL-Amyloidose Rahel Schwotzer, Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Zürich Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie 02. Oktober 2017

2 Offenlegung Interessenskonflikte Keine Interessenskonflikte

3 Ein Blick zurück occasionally responds to treatment with cytotoxic drugs several reports have noted single cases of myeloma amyloidosis that responded at least partially to cytotoxic drugs other investigators have not observed any benefit.. a trial of a cytotoxic agent or agents appears warranted the use of corticosteroids in the treatment of amyloidosis is controversial.. Glenner NEJM 1980

4 und 2017? Alles neu? Therapieindikation/ Therapieziel Substanzen Risikoadaptierte Behandlung unterstützend Aussichten

5 Therapieindikationen/ Therapieziel Sorgfältiges initiales Work-up um Fehldiagnosen zu vermeiden rund 10% vermeintlicher AL-Amyloidosen sind Fehldiagnosen (Koinzidenz MGUS + (meist) ATTR-Amyloidose - Kyle NEJM 2006; Lachmann NEJM 2002; Pinney JAHA 2003) Nachweis einer AL-Amyloidose mit Organbefall ist IMMER eine Therapieindikation Primäres Ziel ist es die Produktion der FLC zu unterbinden Wahl der Therapie richtet sich nach dem Stadium (Machbarkeit)

6 UK Schweden Wechalekar Lancet 2016 Weiss ASH 2016 #4448

7 Plaszmazell-gerichtete Therapien bei AL-Amyloidose Colchizin + MP Arthritis and Rheumatism 1986 ASCT Blood 1996 Ann Int Med 2004 (JCO 2015 Blood 2015) Colchizin vs MP NEJM1997 MDex Blood 2004 Haematologica 2014 CTD MRD CyBorD Leukemia 2013 Blood 2012 Blood 2015 VMD Leukemia 2014 IxaDex Blood 2014 PomDex Blood 2012 Blood 2007 Blood 2010 CfzDex Blood 2016 Dara Blood 2017 BMD Blood 2015

8 Ansprechen bei der AL Amyloidose Palladini JCO 2012 Hämatologisches Ansprechen CR normal Immunfixation und FLC-ratio VGPR Differenz betroffene - nicht betroffene FLC < 40 mg/l PR FLC-Abfall > 50% NR FLC-Abfall < 50% Herzansprechen Ansprechen: probnp-abfall > 30% und > 300 ng/l. Abnahme der Dyspnoe um 2 NYHA Klassen. Rückgang der Ventrikelseptumdicke um 2mm, 20% Verbesserung der LVEF. Progression: probnp-anstieg > 30% und > 300 ng/l Nierenansprechen 50% Rückgang der Proteinurie, sofern die GFR nicht um 25% abgenommen hat

9 Ansprechraten ASCT HemR > 70%, CR rund 35%, medianes Überleben (MS) rund 7.5 Jahre MDex HemR 67%, CR/VGPR 33%, MS 7.3 Jahre (vergleichbar ASCT) CyBord HemR 60-90%, CR/VGPR 23-65% BMDex HemR 81%, CR 64% PomDex HemR rund 50% (vorbehandelte Patienten) IxaDex HemR rund 50% Benda HemR 41%, CR/VGPR 20%

10 dazu einige Anmerkungen Daten stammen aus retrospektiven Analysen Daten stammen aus Phase I/II Studien Seltene Erkrankung, Fallzahlen oft klein z.t. auch Konsensus-Richtlinien

11 One size doesn t fit all Revidiertes Mayo Score-System, JCO 2012 kardialer Befall ist Prognose-bestimmend NT-proBNP >/= 1800 pg/l Differenz freie Leichtketten betroffene/nicht betroffene >/= 180 mg/l Troponin T >/= 25 ng/l Stadium 1 94 Mte Stadium 2 40 Mte Stadium 3 14 Mte Stadium 4 6 Mte Kumar JCO 2012

12 Europäisches Stagingsystem bei fortgeschrittenem kardialen Befall Standard Mayo Stadium III NT-pro BNP > 332 ng/l Troponin T > ng/ml + Risikofaktoren (a, b oder c) Wechalekar, Blood 2013

13 Therapie allgemeine Anmerkungen AL-Amyloidose ist kein Multiples Myelom Risikoadaptierte Behandlung, sorgfältige Risiko-Nutzen Abwägung Immun-/Chemotherapie wird oft schlecht toleriert Häufige Dosisanpassungen notwendig Dosis oft niedriger als beim MM Keine standardisierte Therapieregime/ -dauer, oft Individualentscheide, richten sich nach Ansprechen und Verträglichkeit Keine expliziten Zulassungen für Amyloidose-Medikamente ( Orphan- Disease ) wenn möglich Behandlung im Rahmen einer Therapiestudie

14 HD-Melphalan + ASCT Firstline, geeignet für ASCT Auswahlkriterien (Schönland/Hegenbart, Onkopedia Leitlinien 09/2017) Alter Jahre Karnofsky-Index > 70%/ ECOG < 2 Kardiales Mayo-Stadium < 3, NYHA < III BD syst > 90 mmhg Keine kardial bedingten Ergussbildungen CCl > 30 ml/min Sanchorawala, Blood 2015 Nur ca. ¼ der Patienten qualifizieren für eine ASCT Durchführung an Zentrum mit Erfahrung für ASCT bei AL-Amyloidose, Zusammenarbeit mit KAR, NEP, u.a.

15 BMDex CyBorD Rev. Mayo Stadium I-III LMDex ASCT ja Systemische Amyloidose MDex ASCT nein Therapiestudie Rev. Mayo Stadium IV ggf. Bortezomib mono adaptiert nach Palladini/Merlini, Blood 2016; Chaulagain/Comenzo, Clin Adv in Hem Onc 2015 Onkopedia Leitlinien 09/2017

16 Erstlinientherapie ungeeignet für ASCT MDex Phase II, n= 46: HemR 67%, CR 33%, Organansprechen 48% Palladini Blood 2007 Phase II, n = 50: HemR 68% Jaccard NEJM 2007 Fazit Vergleichbares Outcome zu ASCT Jaccard, NEJM 2007 für ältere Patienten mit guter Organfunktion bei niedrigen FLC im Serum (= kleine Tumorlast) bei Vorliegen einer Polyneuropathie Besseres Ansprechen bei Patienten mit t(11;14) CAVE: nicht einsetzen als Induktion, wenn ASCT geplant (Stammzelltoxisch)

17 Erstlinientherapie ungeeignet für ASCT Bortezomib-haltige Regime (eine Auswahl) V Mono VD Phase I/II (r/r), n = 31: HemR 50% Reece Blood 2009 Retrospektive Datenanalyse, (r/r; tn), n = 94: HemR 71%, CR 25% Kastritis JCO 2010 Retrospektive Datenanalyse, tn, n = 75: HemR 75%, CR 44% Huang, Amyloid 2016 CyBord (= VCD mit Dosisadaptation für AL Amyloidose) Retrospektive Datenanalyse, n=230: HemR 60%, CR 23% Palladini Blood 2015 Ansprechen schlechter bei fortgeschrittenem Stadium Retrospektive Datenanalyse, n = 60: HR 68%, 32% CR/VGPR Jaccard Haematologica % Herzbeteiligung (Hochrisikopatienten, rev. Mayo Stad. III) OS nach 1 Jahr 57%

18 Erstlinientherapie ungeeignet für ASCT BMDex Phase III, n = 70, BMD vs MD: HemR 78%/51%, CR 64%/28% Kastritis, Blood 2016 Fazit Einsatz wenn rasche Senkung der FLC erwünscht CAVE bei Polyneuropathie, subkutane Gabe bevorzugt Patienten in gutem AZ ohne schweren Herzbefall geeignet als Induktionstherapie vor ASCT (Stammzellsparend)

19 Erstlinientherapie ungeeignet für ASCT LenMelDex Phase II, tn, n= 50: CR/VGPR 50% Hegenbart Haematologica 2017 Phase I/II, tn, N = 26: HemR 58%, CR 23% Moreau Blood 2010 LenCyDex Phase II, tn, n = 28, HemR 46%, CR/VGPR 43% Cibeira BJH 2015 Fazit Einsatz bei Patienten mit Polyneuropathie/ Kontraindikation für Bortezomib Einsatz bei Patienten mit hoher FLC-Last CAVE bei schwerem kardialen Befall CAVE: Anstieg der kardialen Biomarker ohne klinisches Korrelat bei -imid

20 Wann Umstellung auf 2. Linie? nach ASCT (mind. 3 Mte) CR/VGPR (delta FLC <40 mg/l) PR/SD Progress beobachten Konsolidation (z.b. BorDex oder IMID) Klassenwechsel CR/VGPR beobachten ohne ASCT PR/SD/Progress Umstellung Regime (ASCT evaluieren)

21 2. Linie Überprüfung des Ansprechen auf Primärtherapie nach 2 3 Zyklen LenDex Phase II, (r/r 91%), n = 34: HemR 67%, CR 29% Sanchorawala Blood 2007 PomDex Phase I/II, (r/r), n = 24: HemR 50%, CR/VGPR 37.5% Sanchorawala Blood 2016 Benda-P Retrospektive Datenanalyse, n = 125: HemR 36%, CR/VGPR 8%, HemR bei WM 57% Milani Amyloid 2017

22 2. Linie Zukunftsmusik Daratumumab Retrospektive Datenanalyse, N = 25, HemR 76%, CR/VGPR 60% Kaufmann Blood 2017 Ixazomib Phase I/II, (r/r) n = 27: HemR 52% Sanchorawala Blood 2017

23 Die AL-Amyloidose ist kein Multiples Myelom Elotuzumab keine Daten bei AL-Amyloidose NCT Phase II LenDexElo +/- Cyclophosphamide bei r/r Carfilzomib Vorteil: weniger PNP, potenter PI (CR/VGPR 45%, PIrefraktär 38%), aber CAVE: häufig kardiale Nebenwirkungen (Grad 3/4 kardiale Toxizität 36%!) Cohen Blood 2015

24 Supportiv Herz: weniger ist mehr Volumenkontrolle mit Schleifendiuretika - CAVE mit ACE-Hemmer, Ca++ Blocker, Digoxin - Amiodaron evaluieren bei VHFlimmern - Elektrolythaushalt kontrollieren Autonome Dysfunktion: Strümpfe, Lifestyleanpassungen Polyneuropathie: Schmerzeinstellung z.b. mit Pregabalin GI: Loperamid u.a.

25 Aussichten Plasmazell-gerichtete Therapiestudien NCT Phase I Venetoclax + Dexamethason 20 mg Relapse/refractory NCT NCT Phase II Daratumumab Relapse/refractory NCT Phase II Ibrutinib +/- BorDex Relapse/refractory NCT Phase III Ixazomib 4 mg + Dexamethason 20mg vs physician s choice > 200 Patienten erwartet

26 Aussichten Amyloid-gerichtete Therapiestudien NCT Phase I Antikörper 11-1F4 Relapse/refractory NCT Phase I Oraler CPHPC für SAP Depletion Gesunde Freiwillige NCT Phase III NEOD001 vs Placebo > 200 Patienten, Erstlinie zusammen mit PI NCT (EpiCardiAL) NCT (TAME-AL) Phase III Epigallocatechin-gallat (grüner Tee) Relapse/refractory

27 zusammenfassend Überlebensverbesserung dank neuer Therapien Gründliche Aufarbeitung der Krankenakte, Staging Wenn immer möglich Einschluss in eine Therapiestudie Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittener kardialer Amyloidose bleibt eine Herausforderung

28 Danke für s Zuhören