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1 Gastro Highlights 2014 Ösophaguserkrankungen Mark Fox idigest: Zürich Zentrum für Reflux und Schluckbeschwerden Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitäts-Spital Zürich

2 Fox 2014 Dysphagie Gastro Highlights 2014 Ösophaguserkrankungen Motilitätstörungen Eosinophile Ösophagitis Refluxbeschwerden Gastro-Ösophageale Refluxkrankheit Nicht-kardiale Brustschmerzen, funktionelle Sodbrennen, viszerale Hypersensitivität

3 Motilitätstörungen Diagnosis HRM Diagnosen basierend auf objektive Messungen Chicago Classification Fox 2014 Bredenoord, Fox, Kahrilas et al. NGM 2012 Contractility Latency Relaxation Pressure

4 Motilitätstörungen Fox 2014 Kahrilas & Boeckxstaens Achalasie: Ätiologie Gastroenterology 2013 Typ I / II Achalasie Typ III Achalasie Myotomie Immuntherapie? neuronale Transplantation? Myotomie ± Botox Stickstoffoxiddonor Anticholinergika

5 Motilitätstörungen Diagnose HRM Diagnose von Achalasie erhöht diagnostische Sensitivität Clouse AJG 2000; Fox NGM 2004; Fox & Bredenoord Gut 2008; Lin et al. NGM 2012;24:e Fox 2014 IRP IRP IRP IRP IRP

6 Motilitätstörungen Achalasia: Diagnosis Fox 2014 Achalasie wird häufiger mit Hilfe HRM diagnostiziert als mit der konventionellen Manometrie (p<0.01 p<0.01) 16% 12% 5% 7% 3% 28% 26% 52% 7% 3% 27% 5% 7% Conventional manometry n=122 High resolution manometry n=123 Roman et al, DDW 2014

7 Motilitätstörungen Diagnosis Hochauflösende impedanz Manometrie (HRiM HRiM) erfasst Motilität und Bolustransport bestätigt Dysfunktion und Ursache der Symptome Rommel et al NGM 2014; 26:636 45; Rohof et al NGM 2014; 26: ; Lin et al NGM 2014; e-pub

8 Fox 2014 Motilitätstörungen Achalasie: Therapie Pneumodilation Heller Myotomie + Antireflux POEM

9 Patients in remission (%) Fox 2014 Motilitätstörungen Achalasie: Therapie Systematischer Überblick: Pneumodilatation Boeckxstaens et al., Lancet in 10 Patienten sprechen nicht an (jung, männlich, Typ III Achalasie) 1 in 3 Patienten haben Rekurrenz innerhalb von 5 Jahren wiederholte Dilatation normalerweise erfolgreich (bis zu 97% in Remission) 100 Repeated dilation Zerbib et al., 2006 Bravi et al., 2010 Hulsemans et al., Follow-up (Yrs)

10 Patients in remission (%) Fox 2014 Motilitätstörungen Achalasie: Therapie Systematischer Überblick: Heller Myotomie 1 in 10 Patienten haben persistierende bzw. rekurrente Beschwerden. Patienten mit wiederholten endoskopischen Therapien vor Chirurgie Typ I (erweiteter Ösophagus) Achalasie, Typ III (Spasmus) Achalasie Boeckxstaens et al., Lancet 2014 Rescue Pneumodilation erfolgreich bei Dysphagie in 55-75% der Fälle 100 Dilatation Spasm Prior endoscopic therapy No prior endoscopic therapy 0 Schuchert et al., 2008 Zaninotto et al., Follow-up (yrs) Rohof et al., Gastroenterology 2013

11 Fox 2014 Motilitätstörungen Achalasie: Therapie Systematischer Überblick: POEM gute Resultate nach 6 Monaten Bredenoord et al., NGM 2014 Vor POEM Nach POEM

12 Motilitätstörungen Fox 2014 Ineffektive ösophageale Motilität: Therapie RCT: Prucalopridtherapie in gesunden Probanden 5-HT4 Agonist zeigt Wirkung im oberen GI Trakt Schnellere Magenentlee eerung Schnellere ösophageale Clearance (Anzahl Refluxepisoden unverändert) Geringere ösophageale Säure Exposition xposition Kessing et al., NGM 2014; 26:

13 Fox 2014 Motilitätstörungen Take Home Message HR Manometrie / impedanz-manometrie erlaubt sensitive Diagnose und zielgerichtete Therapie Achalasie Chirurgie und endoskopische Therapien fuhren zu Beschwerdebesserung in den meisten Patienten Ineffektive ösophageale Motilität Prucaloprid verbessert Speiseröhren- und Magen- Funktion und reduziert somit die ösophageale saure Exposition. Klinische Studien ausstehend.

14 Fox 2014 Gastro-Highlights 2014 Eosinophile Ösophagitis (EoE) Concentric rings White exudates Crepe paper Stricture Vertical furrows Edema Endoskopie: 40% unauffällig

15 Eosinophile Ösophagitis Ätiologie Eigenschaften von EoE und GERD überlappen sich Patienten mit EoE haben häufig eine erhöhte ösophageale SäurEoE EoExposition Eosinophilen sind oft bei Refuxösophagitis vorhanden und werden reduziert durch Säurehemmer (PPI-REoE EoE) Dysphagie ist fast immer bei EoE vorhanden (bis zu 95%), häufig auch bei GERD ( %), Sodbrennen ist üblich bei beiden Erkrankungen. Hypothese 1. EoE und GERD / PPI-REoE sind unterschiedliche Erkrankungen Eosinophilen sind pathologisch bei EoE aber nur ein Nebenbefund bei GERD 2. EoE und GERD / PPI-REoE haben eine gemeinsame Pathologie Reflux und eosinophile Mediatoren (tryptase, MBP) erhöhen die mukosale Permeabilität wodurch es schneller zur Entzundung und Beschwerden kommt

16 Impaired contractility Eosinophilic infiltrate Remodelling / fibrosis Fox 2014 Eosinophile Ösophagitis Gemeinsame Pathologie Genetic variations IgE B Allergen Acid reflux Epithelial barrier dysfunction Mast IL-13 T IL-13 TGF-ß1 IL-5, eotaxin

17 Per / year Eosinophile Ösophagitis Diagnose / Inzidenz Per / year 2 75% van Rhijn Neurogastroenterol Motil 2012

18 Per / year Eosinophile Ösophagitis Diagnose / Inzidenz Kenntnis der Diagnöse steigt Biopsierate Pathologiebefund Syed et al. APT 2012

19 Eosinophile Ösophagitis Standard - Therapie Fox % Eosinophile 34 Dysphagie 100% 100% 31± ± 20 20±24 15% 3± Nebulizer Gel Nebulizer Gel Therapie mit Budesonid Gel reduziert Eosinophilie besser als Zerstäuber 1 in 3 Patienten sprechen nicht, oder unausreichend, auf Steroide an Dellon et al. Gastroenterology Aug;143(2):321-4

20 EoE GORD Eosinophile Ösophagitis Diagnose Fall-Kontroll Studie EoE (n=51) nach aktuellen Guidelines GORD mit Eosinophilen (n=54) Spezifische Biomarker in Biopsien verbessern die diagnostische Übereinstimmung mit der klinischen Diagnose im Vergleich mit der Bestimmung der Anzahl von Eosinophilen allein Major Basic Protein (MBP) Eotaxin-3 (E-3) Dellon et al. AmJGastro 2013; 107:

21 Eosinophile Ösophagitis Diagnose / Therapie Retrospektive Kohortenstudie 221 EoE Patienten diagnostiziert nach aktuellen Guidelines 79% Beschwerdebesserung unter topischen Steroiden 57% Reduktion der Eosinophilen Faktoren, die unzureichendes Ansprechen auf topische Steroidtherapie vorhersagen Schwere fibrostenotische EoE, vor allem mit dilatations-bedürftiger Dysphagie bei Diagnosestellung (OR, 2.9; 95% CI, ) Geringe Anzahl von Mastzellen (Tryptase Tryptase, P=0.04), geringe Anzahl von aktiven Eosinophilen (Eotaxin-3; P=0.02) Wolf et al. CGH 2014; in press

22 Elementardiät Nahezu vollständige Besserung der Symptome Normalisierung der Biopsien in 95% Ungenießbar, Compliance ist ein Problem Ausschlussdiät Eosinophile Ösophagitis Ausschluss von wichtigen Nahrungsmittel-allergenen allergenen: Kuhmilch, Soja, Weizen, Ei, Erdnuss, Mee eeresfrüchte» Beschwerdebesserung in etwa 75% Spezifische Diät basiert auf skin prick oder patch tests» variable Ergebnisse (PPV %) Therapie Gonsalves et al. Curr Opin Gastroenterol ;30(4): Doerfler et al. Dis Esophagus doi: /dote.12175

23 Eosinophile Ösophagitis Therapie: Diät RCT: 50 EoE Patienten 6 Wochen Ausschlussdiät der sechs wichtigsten Nahrungsmittelallergene Resultate: 74% histologische Verbesserung 90% Besserung der Beschwerden Schnelles Wiederauftreten der Eosinophilie und Symptome bei Wiedereinführung der Allergene Ergebnisse des Skin Skin-Prick Prick-Tests Tests sind nicht aussagekräftig Gonsalves et al. Gastro 2012;142: Doerfler et al. Dis Esophagus doi: /dote.12175

24 Eosinophile Ösophagitis Therapie: Dilatation Ösophageale Dilatation bei EoE Aktuelle Studien: 0.8% Perforation 92% Besserung der Dysphagie 80% Rekurrenz innerhalb von 2 Jahren Dilatation hat keinen Einfluss auf die Grunderkrankung Einige Patienten werden erfolgreich behandelt mit Dilatation als Einzeltherapie über Jahre Kein erhöhtes Risiko von Dysplasie /Neoplasie Lipka et al. GI Endoscopy 2014; in press M Ally et al. Dis Esophagus 2013;26:241-5

25 Fox 2014 Eosinophile Ösophagitis Take Home Message Allergische Reaktion auf Nahrungsmittelantigene und saurem Reflux führen zu ösophagealer Eosinophilie Behandlung mit PPI und topischen Steroiden kann angemessen sein Six food Auschlussdiät Auschlussdiät ist eine effektive Alternative Bis zu 40% Patienten sprechen nicht auf topische Steroide an. Endoskopie und Biopsie kann eine schlechte Prognose vorhersagen fibro-stenotische EoE Erkrankung frühzeitige Dilatation und topische Steroide als Erhaltungstherapie Geringe Anzahl von Entzündungszellen DD: PPI-REoE PPI mit topischen Steroiden (± Antidepressiva bei V.a.. funktionelle Dysphagie)

26 Gastro Highlights 2014 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung

27 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Ätiologie: therapierefraktären GERD Bis zu 40% aller GERD Patienten, die unter PPI Dauertherapie sind, sind nicht beschwerdefrei Eine genaue Diagnose der therapierefraktären Beschwerden ermöglicht dann eine zielgerichtete Behandlung Anhaltend säure ± nicht-saurer Reflux viszerale Hypersensitivität Motilitätsstörung Ruminationsyndrom Savarino E, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(6):371-80

28 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Ätiologie: therapierefraktäre GERD NERD Patienten mit therapierefraktären Beschwerden Zeigen eine erhöhte viszerale Sensitivität gegenüber mechanische und/oder chemische Stimulation des Ösophagus. Haben ein höheres Niveau von Angst im Vergleich zu gesunden Kontrollen Boecxstaens et al. PhD Thesis 2013 (courtesy of Jan Tack)

29 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Alginate Alginat bildet eine zähflüssige Barriere, das die Säuretasche im proximalen Magen bedeckt und verdrängt Unterdrückt postprandialen Reflux RCT: Add-on Alginat für therapie- refraktäre NERD Patienten (n=76) Verbessert Refluxbeschwerden und allgemeine Lebensqualität Kahrilas, McColl, Fox Am J Gastro 2013 Manabe et al., Diseases of the Esophagus 2012; 25:

30 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Alginate Parallel group RCT Patienten mit Refluxbeschwerden (n=110) Klinische Diagnose in der Praxis Alginat ( Gaviscon Double Action ) nach dem Essen vs. Plazebo Klinisch relevante Verbesserungen bei Reflux, saurem Aufstoßen (p<0.01) und dyspeptischen Beschwerden (p<0.05) Thomas et al., APT 2014; 39(6): ; Sweis et al. APT 2013; 37(11): ,

31 Fox 2014 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Parallel group RCT Therapierefraktäre NERD Patienten (n=24) Diagnose basiert auf ph- Studien Baclofen Plazebo vs. Baclofen 40mg Verbessert Refluxbeschwerden und allgemeine Lebensqualität Boecxstaens et al. PhD Thesis 2013 (courtesy of Jan Tack)

32 Fox 2014 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Antidepressiva Parallel group RCT PPI vs. SSRI vs. Plazebo Therapierefraktäre NERD Patienten (n=144) Diagnose basiert auf ph-studien Fluoxetin führt zu einer deutlichen Symptomverbesserung als Omeprazol bei Patienten mit normaler ph-studie (p<0.001), aber nicht bei denen mit patho- logischem Säurereflux (p = 0.379) P<0,001 Ostovaneh MR et al. Neurogastroenterol Motil 2014; 26,

33 % chest pain reduction NCCP Fox 2014 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Antidepressiva Systematischer Überblick: Nicht-kardiale Brustschmerzen Nguyen & Eslick, APT 2012 Besserung der Beschwerden unter trizyklischen Antidepressiva und Venlafaxine weniger konsistente Resultate unter SSRI (Sertraline > Paroxetine)

34 GORD Surgical Treatment Esophageal Sphincter Device (Linx ) für GERD Ganz et al. NEJM 2013;368: Before and after Studie (n=100) vom Hersteller gesponsert 64% (54-73%) Normalisierung oder >50% Reduktion der Säure Exposition 93% Besserung der Refluxbeschwerden 11% anhaltende Dysphagie 6 Linx mussten entfernt werden

35 GORD Surgical Treatment Esophageal Sphincter Device (Linx ) randomizierte Vergleich gegen laparoscopische Nissen Fundoplikatio Sheu et al. Surg Endoscopy 2014; in publication. RCT (n=24) Mayo Klinik (unabhängig unabhängig) Linx hatte kürzere Operationsdauer Linx und Fundoplikatio effektiv 75 v. 83 % keine Refluxbeschwerden 50% v. 0% anhaltende Dysphagie Andere Komplikationen (z.b. Blähungen) waren in beiden Gruppen ähnlich

36 Elektrische Stimulation des Nervus vagus (EndoStim ) GORD Surgical Treatment Kombiniert mit Korrektur Hiatushernie (falls vorhanden) UÖS Druck TLESR Säure Exposition Beschwerdebesserung median 2.0 (0-3.0) vs. 9.0 ( ) on PPI; P = Medikation reduziert 96% nicht mehr unter PPI Rodriguez et al., Endoscopy 2013; 45(8):

37 therapierefraktäre Refluxbeschwerden Misselwitz, Pohl, Fox, Hausarzt Praxis 2014 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Management Algorithmus Alarm signs: Hinweise auf Magendarmblutung Anämie Gewichtsverlust Dysphagie Odynophagie Anhaltendes Erbrechen Abnormale klinische Untersuchung/ Bildgebung Plus Patienten mit hohem Risiko für Barrett- Ösophagus und ösophageale Adenokarzinome Männer (Kaukasier) Abdominelle Adiposität (Metabolischersyndrom) Raucher, Alkoholabusus Shaheen, et al. Ann Int Med 2013;

38 Fox 2014 Gastro-ösophageale Refluxerkrankung Take Home Message Therapierefraktäre Refluxerkrankung anhaltender säure und nicht-saurer Reflux viszerale Hypersensitivität Neues therapeutisches Konzept Mechanische Suppression von Reflux» Alginat, neue Prokinetika» Chirurgie in ausgewählten Fällen Reduktion viszeraler Hypersensitivität» Antidepressiva, Neuroleptika» spezifische Antagonisten

39 Fox 2014 Schlusswort Eine klare Diagnose ist sehr wichtig! Ward et al, Am J Gastro 1987! Patienten, die gut aufgeklärt sind, haben signifikant weniger Beschwerden bzw. Leidensdruck und konsultieren weniger den Arzt Diese Ergebnisse sind unabhängig von der Behandlung Do Not Know Cause of Symptoms Disabled / Limited by Pain Ongoing Evaluation / Therapy +T = Told NES = Negative Esophageal Tests NT = Not Told

40 idigest Zürich: Zentrum für Reflux- und Schluckbeschwerden Unser Ziel: Eine Individualtherapie geleitet durch die Ergebnisse physiologischer Messungen Chirurgie Antidepressiva Prokinetika POEM Säure und Reflux- Suppression

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42 idigest Zürich: Forschung und Klinik Fox 2014

43 Fox 2014 Barrett Ösophagus Natural History Incidence of esophageal cancer in BO patients much lower in recent meta-analysis analysis (0.3%/ year) than early estimates of ~1-2% year based on hospital cohorts Desai et al. Gut 2012 Uncertain effects on overall and cause specific mortality in population 0.14%/yr risk esophageal cancer excluding year 1 UK cohort 10 year data BO patients (N=8448) Controls (N=155,212) Solaymani et al. Gastro 2013 ;144:

44 Fox 2014 Barrett Ösophagus Incidence Barrett adenocarcinoma x7 over 20 yr However population based studies in BO patients show low rates of progression (1 in 4 excess deaths from adenocarcinoma) Solaymani et al. Gastro 2013 ;144: ScrEoE EoEning with treatment of incident disease rather than surveillance may be more (cost) effective Surveillance in high risk groups, Chemoprevention Radiofrequency ablation of Barrett dysplasia and endoscopic dissection of early carcinoma Spechler JAMA 2013 ;310(6):

45 Fox 2014 Barrett Ösophagus Natural History Cause-Specific Mortality in BO patients Solaymani et al. Gastro 2013 ;144: Overall 21% relative increase in death rate in BO patients - Most excess deaths not related to esophageal cancer Only 4.5% (1 in 4) excess deaths from esophageal cancer Most excess deaths related to pneumonia and liver disease No excess risk of other cancers Leading cause of death in both cohorts heart disease Perhaps prevention not surveillance is more cost effective But also effective management of dysplastic BO and early carcinoma

46 Fox 2014 Barrett Ösophagus ScrEoEning B Tools currently undergoing evaluation for BE screoening. (A) Cytosponge (B) Wireless Capsule (C) EG scan (D) EndoSheath system

47 Retrospektive Kohortenstudie Entry point 1988 with esophageal stenosis and bolus impaction (average 10 year history of dysphagia) Follow-up mean 14 years Patienten (n=13) Eosinophile Ösophagitis 3 Atopic asthma, 9 had at least one allergy 7 Barrett Ösophagus Treated by dilatation and PPI only Results: Prognose Good symptom control (1/157 perforation) No patient developed dysplasia or malignancy Lipka et al. GI Endoscopy 2014; in press