CAMPUS GROSSHADERN Gastrointestinale Tumoren Update 2017 zum 56. Bayerischen Internisten Kongress Prof. Dr. med. Sebastian Stintzing Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der Universität München LMU München München, 22. Oktober 2017
WICHTIGE DATEN FÜR MAGEN- UND DARMKREBS 2017 Magenkarzinom Ergebnisse der FLOT-4 Studie im lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom. Kolonkarzinom Adjuvante Therapie: 3 oder 6 Monate mit FOLFOX Behandeln? Ergebnisse der IDEA Studie Palliative Therapie: Lokalisation des Primärtumors als neuer Prädiktor der Therapieeffektivität. 2
WICHTIGE DATEN FÜR MAGEN- UND DARMKREBS 2017 Magenkarzinom Ergebnisse der FLOT-4 Studie im lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom. Kolonkarzinom Adjuvante Therapie: 3 oder 6 Monate mit FOLFOX Behandeln? Ergebnisse der IDEA Studie Palliative Therapie: Lokalisation des Primärtumors als neuer Prädiktor der Therapieeffektivität. 3
THERAPIESTANDARD BEI LOKAL FORTGESCHRITTENEN MAGENKARZINOM Lokal fortgeschritten: - ct2-4/cn - ct any/cn+ Chemotherapie OP Chemotherapie Nachsorge 4
THERAPIESTANDARD BEI LOKAL FORTGESCHRITTENEN MAGENKARZINOM 3x ECF* 3x ECF* *ECF= Epirubicin, Cisplatin, 5-FU Medianes Überleben: 25.0 Monate HR: 0.75 5 Cunningham et al N Engl J Med 2006;355:11-20.
DESIGN DER FLOT 4 STUDIE Magenkarzinom oder AEG I-III: - ct2-4/cn - ct any/cn+ R N=716 4x FLOT OP 4x FLOT 3x ECX od. ECF OP 3x ECX od. ECF FLOT: 5-FU, Oxaliplatin, Docetaxel alle 2 Wochen ECF: Epirubicin, Cisplatin, 5-FU alle 3 Wochen ECX: Epirubicin, Cisplatin, Xeloda alle 3 Wochen Primärer Endpunkt (Phase III Design): Gesamtüberleben nach Randomisation 6 S.-E. Al-Batran J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004)
FLOT 4: THERAPIEADHÄRENZ 7 S.-E. Al-Batran J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004)
FLOT 4: OPERATIONSFREQUENZ 8 S.-E. Al-Batran J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004)
FLOT 4: TOXIZITÄT 9 S.-E. Al-Batran J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004)
FLOT 4: PATHO-HISTOLOGISCHES ANSPRECHEN 10 S.-E. Al-Batran Lancet Oncol 2016;17: 1697 708
Update gastrointestinale Tumoren 2017 FLOT 4: GESAMTÜBERLEBEN ECF/ECX mos FLOT ECF/ECX HR 35 months [27-46] FLOT 50 months [38-na] 0.77 [0.63-0.94] p=0.012 (log rank) OS rate* ECF/ECX FLOT 2y 3y 5y 59% 48% 36% 68% 57% 45% *projected OS rates S.-E. Al-Batran J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004) KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN 11
FLOT 4: SUBGRUPPENAALYSE Overall survival Progression-free survival P-values stands for test for interaction between treatment and subgroup variable 12 S.-E. Al-Batran J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004)
FLOT-4 ZUSAMMENFASSUNG FLOT im Vergleich zu ECX/ECF erhöht das pathohistologische Tumoransprechen erhöht die Rate an kurative Resektionen verlängert die progressionsfreie Zeit verlängert das Gesamtüberleben Ohne die perioperative Mortalität oder Morbidität zu erhöhen FLOT ist der neue Standard bei lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom 13
WICHTIGE DATEN FÜR MAGEN- UND DARMKREBS 2017 Magenkarzinom Ergebnisse der FLOT-4 Studie im lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom. Kolonkarzinom Adjuvante Therapie: 3 oder 6 Monate mit FOLFOX Behandeln? Ergebnisse der IDEA Studie Palliative Therapie: Lokalisation des Primärtumors als neuer Prädiktor der Therapieeffektivität. 14
WICHTIGE DATEN FÜR MAGEN- UND DARMKREBS 2017 Magenkarzinom Ergebnisse der FLOT-4 Studie im lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom. Kolonkarzinom Adjuvante Therapie: 3 oder 6 Monate mit FOLFOX Behandeln? Ergebnisse der IDEA Studie Palliative Therapie: Lokalisation des Primärtumors als neuer Prädiktor der Therapieeffektivität. 15
IDEA STUDIEN: 3 ODER 6 MONATE ADJUVANTE THERAPIE MIT FP PLUS OXALIPLATIN? 16 Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA1
IDEA STUDIE DESIGN To assess the non-inferiority of 3 months compared with 6 months of adjuvant oxaliplatinbased treatment in patients with stage III colon cancer (a pooled analysis of six phase 3 studies*) Key patient inclusion criteria Stage III colon cancer n=12,834 R 3 months FOLFOX or CAPOX (investigator choice) (n=6424) 6 months FOLFOX or CAPOX (investigator choice) (n=6410) PRIMARY ENDPOINT DFS *SCOT, TOSCA, Alliance/SWOG 80702, IDEA France, ACHIEVE, HORG 17 SECONDARY ENDPOINTS Pre-planned subgroup analyses by regimen and T/N stage Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA1
IDEA STUDIE Key results Primary DFS analysis (mitt) Percent without event 100 80 60 40 20 Duration 3-year DFS 3 months 74.6% 6 months 75.5% 3-year DFS difference -0.9%, (95%CI -2.4, 0.6) DFS HR 1.07 (95%CI 1.00, 1.15) 3-month duration 6-month duration 0 0 1 2 3 4 5 6 Years from randomisation No. 6424 5446 4464 3000 1609 826 321 at risk 6410 5530 4477 3065 1679 873 334 Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA1 18
IDEA STUDIE PRIMÄRER ENDPUNKT Key results Primary DFS analysis (mitt) Percent without event 100 80 60 40 20 Duration 3-year DFS 3 months 74.6% 6 months 75.5% 3-year DFS difference -0.9%, (95%CI -2.4, 0.6) DFS HR 1.07 (95%CI 1.00, 1.15) 3-month duration 6-month duration 0 0 1 2 3 4 5 6 Years from randomisation No. 6424 5446 4464 3000 1609 826 321 at risk 6410 5530 4477 3065 1679 873 334 Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA1 19
IDEA STUDIE AUSWERTUNG NACH RISIKOGRUPPEN Key results (cont.) DFS comparison by risk group T1-3 N1 (58.7%) T4 or N2 (41.3%) 3-month treatment better 6-month treatment better 3-month treatment better 6-month treatment better DFS HR 1.01 95%CI 0.90, 1.12 Non-inferiority DFS HR 1.12 95%CI 1.03, 1.23 Inferiority HR 1.0 1.12 NI Margin HR 1.0 1.12 NI Margin Interaction p-value = 0.11 20 Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA1
IDEA STUDIE AUSWERTUNG NACH 5-FU Key results (cont.) DFS comparison by regimen FOLFOX CAPOX 3-month treatment better 6-month treatment better 3-month treatment better 6-month treatment better DFS HR 1.16 95%CI 1.06, 1.26 Inferiority DFS HR 0.95 95%CI 0.85, 1.06 Non-inferiority HR 1.0 1.12 NI Margin HR 1.0 1.12 NI Margin Interaction p-value = 0.0051 21 Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA1
IDEA STUDIE ZUSAMMENFASSUNG In overall stage III colon cancer, DFS non-inferiority of 3-month oxaliplatin-based adjuvant therapy was not established Data comparing DFS between 3 and 6 months of treatment appear dependent of risk group and regimen A risk-based approach to adjuvant chemotherapy in stage III colon cancer was proposed: Risk group T1-3 N1 Recommended duration of adjuvant therapy 3 months 6 months (~60% of stage III) 22 T4 and/or N2 (Or other high-risk factors) Duration of therapy determined by tolerability of therapy patient preference assessment of risk of recurrence regimen (CAPOX vs. FOLFOX) Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA1
WAS LERNEN WIR AUS IDEA? 3 Monate Therapie sind nicht 6 Monate Therapie! In Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko (T1-3; N1) kann eine Therapiedauer von 3 Monaten (präferentiell mit Capecitabin) diskutiert werden. Patienten mit hohem Rezidivrisiko (T4 oder N2) sollten weiterhin (in Abhängigkeit der Toxizität) über 6 Monate eine adjuvante Therapie erhalten. 23
WICHTIGE DATEN FÜR MAGEN- UND DARMKREBS 2017 Magenkarzinom Ergebnisse der FLOT-4 Studie im lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom. Kolonkarzinom Adjuvante Therapie: 3 oder 6 Monate mit FOLFOX Behandeln? Ergebnisse der IDEA Studie Palliative Therapie: Lokalisation des Primärtumors als neuer Prädiktor der Therapieeffektivität. 24
Update gastrointestinale Tumoren 2017 THERAPIE DES MKRK 2018 MOLEKULARE TESTUNG UND THERAPIEOPTIONEN ImmunCheckpointInhibitor?* MSI-h ca- 5% BRAF mutiert 8-10% Studieneinschluss FOLFOXIRI plus Bevacizumab? Optionen FOLFOX / FOLFIRI + VEGF-Antikörper Optionen FOLFOX / FOLFIRI + EGFR-Antikörper (VEGF-Antikörper) *nicht zugelassen! KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN 25
RAS-Wildtyp: anti-vegf oder anti-egfr? FIRE-3 1 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=592 R Cetuximab + FOLFIRI Bev + FOLFIRI CALGB 80405 2 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=1137 R Cetuximab + FOLFOX / FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX / FOLFIRI PEAK 3 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=285 R Pani + mfolfox6 Bev + mfolfox6 26 1. Heinemann V. et al Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065-75. 2. Venook A et al JAMA. 2017;317(23):2392-2401 3. Schwartzberg L.S. et al. J Clin Oncol. 2014 Jul 20;32(21):2240-7
FIRE-3 OS in RAS Wildtyp Patienten R FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Δ 8.1 Monate Primärer Endpunkt (ORR) NICHT erreicht Stintzing et al Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1426-1434
PEAK STUDIE R FOLFOX + Panitumumab FOLFOX + Bevacizumab Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben 36.9 mo 28.9 mo Δ 8.0 Monate Primärer Endpunkt (PFS) erreicht Rivera et al Int J Colorectal Dis. 2017 Apr 19
29 Stintzing Gibbs et al EJC 84 (2017) 69e80
LOKALISATION DES PRIMÄRTUMORS IST PROGNOSTISCH Patients of the AGITG MAX trial Patients treated with FUFIRI or mirox T. Price et al poster at ESMO 2013 Modest et al Anticancer Drugs. 2014 Feb;25(2):212-8.
PRIMÄRE TUMORLOKALISATION CRYSTAL STUDIE R FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI Rechtsseitiges Kolon Linksseitiges Kolon Tejpar S et al JAMA Oncol. 2016 Oct 10
PRIMÄRE TUMORLOKALISATION FIRE-3 STUDIE R FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Rechtsseitiges Kolon Linksseitiges Kolon Δ 10.3 Monate Tejpar S et al JAMA Oncol. 2016 Oct 10
PRIMÄRE TUMORLOKALISATION FIRE-3 STUDIE R FOLFOX+ Panitumumab FOLFOX + Bevacizumab Unterschied im Median: 10.4 months Boeckx et al Annals of Oncology 28: 1862 1868, 2017
PRIMÄRE TUMORLOKALISATION ALS KLINISCHER FAKTOR Arnold et al Ann Oncol. 2017 Apr 12
DATEN ZU ANTI-EGFR UND LOKALISATION DES PRIMARIUS: SPÄTERE THERAPIELINIEN Brulè et al Eur J Cancer. 2015 Jul;51(11):1405-14 35
DATEN ZU ANTI-EGFR UND LOKALISATION DES PRIMARIUS: SPÄTERE THERAPIELINIEN Left Right Pmab + FOLFIRI 8.0 (7.3 9.1) 4.8 (3.5 7.4) Median PFS (95% CI), months 181 (2nd line) FOLFIRI 5.8 (5.2 7.3) 2.4 (1.8 5.7) HR (95% CI) 0.88 (0.69 1.12) 0.75 (0.45 1.27) Overall response rates (ORR) Left 50% 13% Right 13% 3% M. Peeters et al ESMO 2016 LBA 36
ZUSAMMENFASSUNG Patienten mit RAS Wildtyp Tumoren der linken Seite sollten mit einer Chemotherapie und Anti-EGFR Therapie in der Erstlinie behandelt werden. Pat mit RAS mutierten Tumoren und RAS Wildtyp Tumoren der rechten Seite sollten in der Erstlinie präferentiell eine Kombination aus Chemotherapie und anti-vegf erhalten. Patienten mit Ras mutierten Tumoren können mit einer Kombination aus Chemotherapie und ani-vegf antikörper behandelt weredn 37
UPDATE GASTROINTESTINALE TUMOREN Magenkarzinom FLOT Ergebnisse als neuer der FLOT-4 Therapiestandard Studie im lokal in derfortgeschrittenen perioperativen Therapie Magenkarzinom. des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms/AEG s Kolonkarzinom Adjuvante Therapie: 3oder Monate 6 Monate Capecitabin mit FOLFOX plus Oxaliplatin Behandeln? bei T1-3, N1 Tumoren als Alternative Ergebnisse zu der6 IDEA Monaten Studie Standardtherapie Palliative Therapie: Lokalisation RAS Wildtypdes Primärtumoren Primärtumors der alslinken neuerseite Prädiktor profitieren der deutlich von Therapieeffektivität. anti-egfr Antikörpern, so dass diese im Rahmen der Erstlinie eingesetzt werden sollten. 38
VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT! 39