vascular care Praxis und Forschung im Trend Antikoagulation bei HIT II Sonderfall Intensivpatient

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1 Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. med. Job Harenberg Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny Charité Universitätsmedizin Berlin Univ.-Prof. Dr. med. Dr.-Ing. Holger Kiesewetter Hämostaseologicum Berlin vascular care Praxis und Forschung im Trend Einzelpreis: EUR 3,99 Antikoagulation bei HIT II Sonderfall Intensivpatient Herausforderung Patienten mit erworbener Hemmkörperhämophilie Thrombosen nach Drogenmissbrauch Spektakulärer Krankheitsverlauf einer Fixerin

2 Titel Impressum Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. med. Job Harenberg Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät Mannheim Klinische Pharmakologie Maybachstraße Mannheim Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Transfusionsmedizin Luisenstraße Berlin Univ.-Prof. Dr. med. Dr.-Ing. Holger Kiesewetter Hämostaseologicum Mohrenstraße Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Susanne Alban Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Pharmazeutisches Institut Fachbereich Pharmazeutische Biologie Univ.-Prof. Dr. med. Bettina Kemkes-Matthes Universitätsklinikum Gießen und Marburg Schwerpunkt Hämostaseologie Univ.-Prof. Dr. med. Peter Kujath Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Klinik für Chirurgie Univ.-Prof. Dr. med. Bernd Pötzsch Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin Univ.-Prof. Dr. med. Werner H. Rath RWTH Aachen Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Prof. Dr. med. Lothar Röcker Freie Universität Berlin Institut für Physiologie Fachbereich Physiologie Univ.-Prof. Dr. med Abdulgba Salama Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Transfusionsmedizin Luisenstraße Berlin Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Helmut Schinzel Universitätsmedizin Mainz II. Medizinische Klinik und Poliklinik Univ.-Prof. Dr. med. Reinhard Schneppenheim Universitätskrankenhaus Eppendorf Kinderklinik Abt. für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Fachbereich Pädiatrie Univ.-Prof. Dr. Christian Scholz Universität des Saarlandes Lehrstuhl für Organisation, Personalund Informationsmanagement Prof. Dr. Dr. Klaus Ulsenheimer Kanzlei Ulsenheimer Friederich Rechtsanwälte München Text, Konzeption und Gestaltung: Socio-medico Verlag & Agentur für medizinische Information GmbH Pettenkoferallee Seeshaupt Redaktion: Dipl. Biol. Katja Bardehle (ViSdP) Maxi Schaeffer M.A. Anzeigenleitung: Peter von Welser Assistenz: Sibylle Knöller by Socio-medico Verlag & Agentur für medizinische Informationen GmbH Seeshaupt ISSN Layout, Satz und Technik: MedMedia GmbH Marketing, Kommunikation und Healthcare Service Druck: J.P. Himmer GmbH Druckerei und Verlag Augsburg Bezugsbedingungen: Jahresabonnement oder PDF-Download (Einzelpreis: EUR 3,99) Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Wer kes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Waren bezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder Applikation erwähnt wird, darf der Leser davon ausgehen, dass diese Angaben dem Stand der Wissenschaft zum Zeitpunkt der Drucklegung entsprechen. Für Angaben über Dosierungsanwei sungen und Applikationsformen kann weder von den Autoren und Her aus gebern noch vom Verlag eine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Bei pack zettel der hier erwähnten Präparate und gegebenenfalls durch Konsultation eines Spezialisten zu überprüfen, ob die dort ausgesprochene Empfehlung zur Verwendung der Substanzen hinsichtlich der Dosierung und der Beachtung der Kontraindikationen von den Angaben in dieser Zeit schrift abweicht. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Hinsichtlich der Verwendung von Präpa raten, die sich für das Indikations gebiet im Stadium der noch nicht zugelassenen Erprobung befinden, gilt dies in ganz besonderer Weise. 2 Vascular Care 2/2010 Vol. 19

3 Originalie Antikoagulation bei intensivmedizinischen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie ANDREAS KOSTER, Institut FÜR ANÄSTHESIOLOGIE, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad OEynhausen Eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) ist unter der Therapie mit den in der Intensivmedizin vornehmlich eingesetzten unfraktionierten Heparinen (UFH) häufiger zu beobachten als unter der Gabe von niedermolekularen Heparinen (NMH) [14, 23]. Unterschiede in der Häufigkeit scheint es auch zwischen verschiedenen Patientenkollektiven zu geben [23]. Die HIT-II-Inzidenz wird für die sehr heterogene Population der (internistischen und postoperativen) Intensivpatienten mit ca. 1% angegeben [5, 18, 20]; neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass eine Korrelation zwischen der Ausdehnung des chirurgischen Traumas und der Inzidenz sowie der klinischen Ausprägung der HIT II besteht [12]. Eine Thrombozytopenie tritt gerade bei intensivmedizinischen Patienten gehäuft auf (ca. 20 bis 50%). Es ist daher von Bedeutung, die HIT II gegenüber anderen Ursachen einer Thrombozytopenie abzugrenzen (Tab. 1) [4, 16]. In letzter Zeit haben sich Scoring-Systeme wie z.b. der 4T-Score etabliert, um die mitunter schwierige Diagnosestellung einer HIT II zu erleichtern [11]. Pathophysiologische Besonderheiten der HIT II bei Intensivpatienten: Die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) ist eine Erkrankung, bei der Antikörper gegen einen Komplex aus Heparin und Proteinen, vornehmlich Plättchenfaktor 4 (PF4), gebildet werden. Die Antigen-Antikörper-Komplexe binden an den Fc-γ- Rezeptor der Thrombozyten und aktivieren diese. Risiko: thromboembolische Komplikationen Folge ist zum einen eine weitere Freisetzung von PF4 aus den Alpha-Granula der Thrombozyten und zum anderen die Freisetzung von Mikropartikeln, auf deren Oberfläche Thrombin generiert wird. Die massive Thrombingenerierung führt zu einer weiteren Aktivierung der Thrombozyten, so dass diese ähnlich den Gerinnungsfaktoren bei einer DIC (disseminierte intravasale Koagulopathie) verbraucht werden; es kommt somit zu einem rapiden Abfall der Thrombozytenzahlen. Als klinische Folgen der massiven Thrombozytenund Thrombinaktivierung können thromboembolische Komplikationen wie z.b. Lungenembolien, Myokard- infarkte und vor allem periphere Thrombosen und Embolien entstehen [22]. Diagnostik der HIT II: Charakteristisch für die HIT II ist ein akuter Abfall der Thrombozytenzahlen unter c/µl bzw. unter 50% des Ausgangswerts zwischen dem ca. 5. und 14. Tag nach Beginn einer kontinuierlichen Heparintherapie. Bestätigt wird der klinische Verdacht in der Regel durch den Nachweis von Heparin-PF4-Antikörpern, z.b. in einem ELISA, oder durch den Nachweis einer heparininduzierten Thrombozytenaggregation in einem funktionellen HIT-II-Test (z.b. Heparininduced Platelet Aggregation Assay [HIPAA]). Der Antikörpertest ist normalerweise sehr sensitiv, aber unspezifischer, da hierbei auch Antikörper erfasst werden, die nicht mit der HIT II in Zusammenhang stehen. Dagegen sind die funktionellen Tests in der Regel weniger sensitiv, dafür aber spezifischer [24]. Sepsis Hämodilution Rechtsherzversagen Tabelle 1: Differenzialdiagnosen einer Thrombozytopenie bei intensivmedizinischen Patienten Mechanische Thrombozytenaktivierung an extrakorporalen Systemen (Hämo-/Dialysefiltern etc.) Hämatologische Erkrankungen Medikamentös verursachte Thrombozytopenien (Antibiotika, Phosphodiesterasehemmer, Digitalispräparate, Heparine, etc.) [3] 8 Vascular Care 2/2010 Vol. 19

4 Tabelle 2: Optionen für die Therapie bzw. Prophylaxe bei Patienten mit HIT II Medikament Substanz Elimination Plasma- Halbwertszeit Gabe Monitoring Zulassung bei HIT II Argatroban synthetisches L-Arginin-Derivat hepatisch ca. 40 min i.v. aptt*/ect** + Bivalirudin Polypeptid enzymatische Spaltung (80%), renal (20%) min i.v. aptt*/ect** Danaparoid Heparinoid >50% renal ca. 24 h s.c. / i.v. Anti-Xa-Aktivität + Fondaparinux Pentasaccharid renal ca h s.c. Anti-Xa-Aktivität Lepirudin Polypeptid renal ca min i.v. (s.c) aptt*/ect** + *aptt = aktivierte partielle Thromboplastinzeit **ECT = Ecarin Clotting Time Therapie der HIT II bei Intensivpatienten: Bei Verdacht auf eine HIT II bzw. mit ihrer Diagnosestellung ist die Heparintherapie sofort zu beenden und eine alternative Antikoagulation zu beginnen. Zugelassen als alternative Substanzen bei HIT-II-Patienten sind in Deutschland das Heparinoid Danaparoid Natrium (Orgaran ) und die direkten Thrombinhemmer Lepirudin (Refludan ) und Argatroban (Argatra ). HIT: sofortiges Ende der Heparintherapie Als weitere alternative Antikoagulanzien bei HIT-II-Patienten finden der direkte Thrombinhemmer Bivalirudin (Angiox ) und das Pentasaccharid Fondaparinux (Arixtra ) Anwendung, wobei diese Indikationen nicht offiziell vorgeschlagen sind (Tab. 2). Somit steht dem Arzt aktuell ein breites Spektrum verschiedener Wirkstoffe mit unterschiedlichen Eliminationswegen, Halbwertszeiten und Darreichungs- formen zur Verfügung, die patientenadaptiert optimal eingesetzt werden können [21]. Besondere Aspekte der Behandlung intensivmedizinischer HIT-II-Patienten: Angesichts der Tatsache, dass für keines der aufgeführten Präparate ein Antidot zur Verfügung steht, ergeben sich vor allem bei Intensivpatienten Besonderheiten, die bei der Auswahl der Therapie zu berücksichtigen sind. Die Resorption von subkutan applizierten Medikamenten ist bei katecholaminpflichtigen Patienten unsicher und die Therapie somit schlecht steuerbar. Um eine bessere Steuerbarkeit der Behandlung zu gewährleisten, ist deshalb eine Therapie mit i.v-applizierbaren Präparaten vorzuziehen. Intensivpatienten und hier vor allem die postoperativen Patienten auf den chirurgischen Intensivstationen haben ein erhöhtes Blutungsrisiko und müssen im Verlauf ihres Aufenthalts auf der Intensivstation oftmals weiteren Operationen unterzogen werden. Bei diesem besonderen Kollektiv sind somit Medikamente mit kurzer Eliminationshalbwertszeit zu bevorzugen, um die angestrebten Plasmaspiegel besser kontrollieren und Blutungskomplikationen vermeiden zu können. Intensivpatienten weisen nicht selten eine eingeschränkte Nierenfunktion, zum Teil auch eine eingeschränkte Leberfunktion auf, was zum Teil dramatische Implikationen für die Eliminationskinetik und Halbwertszeit der verabreichten Medikamente hat. Somit ist gerade bei diesen Patienten eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich, um Blutungskomplikationen zu vermeiden. Vascular Care 2/2010 Vol. 19 9

5 Originalie ANDREAS KOSTER, Institut FÜR ANÄSTHESIOLOGIE, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad OEynhausen Die Liste der vorzugsweise zur Auswahl stehenden Medikamente für die Versorgung von HIT-II-Patienten auf der Intensivstation reduziert sich somit auf die direkten Thrombinhemmer Argatroban, Bivalirudin und Lepirudin. Die Therapiesteuerung erfolgt bei allen drei genannten Präparaten in den meisten Klinken routinemäßig über die Messung der aptt. In Bereichen einer 1,5- bis 3-fachen Verlängerung (40 bis 60 s [10]) ist die aptt in der Regel hinreichend zuverlässig, da der Test hier noch relativ linear auf Änderungen des Medikamentenspiegels reagiert. Im höheren Dosisbereich ist dies jedoch nicht mehr der Fall. Vorsicht mit aptt im höheren Dosisbereich Sind also höhere Antikoagulationsgrade und damit höhere Dosierungen erforderlich, sollte das Monitoring der Antikoagulation über die Ecarin Clotting Time (ECT) erfolgen, um dramatische Überdosierungen und Blutungskomplikationen zu vermeiden. Leider ist bislang kein ECT-Test soweit standardisiert, dass für alle drei Präparate Zielwerte für verschiedene therapeutische Bereiche angegeben werden können. Dennoch sollte eine ECT zumindest zusätzlich zur aptt bestimmt werden, um zu hohe Plasmaspiegel frühzeitig zu erkennen und die Therapie entsprechend steuern zu können. Tabelle 3: Dosisanpassung von Argatroban bei intensivmedizinischen Patienten Lepirudin: Lepirudin ist seit über zehn Jahren in Deutschland für die Therapie von HIT-II-Patienten zugelassen. Somit liegen in den meisten Kliniken breite Erfahrungen mit der Anwendung dieser Substanz vor. Probleme ergeben sich aus der Tatsache, dass Antikörper gegen Lepirudin gebildet werden können. Dies führt bei einigen Patienten zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit, bei anderen zu einer moderat verminderten Wirksamkeit. In seltenen Fällen wurden nach Reexposition und Bolusgabe von Lepirudin anaphylaktische, mitunter letale Reaktionen beobachtet. Initial wurde Lepirudin bisher mit einem Bolus von 0,4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,15 mg/kg KG/h gegeben. Unter dieser Dosierung waren gehäuft Blutungskomplikationen zu verzeichnen. Aktuellen Empfehlungen zufolge sollte auf eine Bolusgabe von Lepirudin daher verzichtet werden und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 60ml/ min) die Therapie mit einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 mg/kg KG/h begonnen werden [13]. Indikation normale Startdosis bei höhergradig verminderter Leberfunktion Da Lepirudin ausschließlich renal eliminiert wird und sich seine Eliminationshalbwertszeit bei Niereninsuffizienz dramatisch verlängert, sollte dieses Medikament vorwiegend Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht werden. Ist dennoch ein Einsatz von Lepirudin bei Patienten mit Niereninsuffizienz geplant, so wird eine Dosisreduktion erforderlich. Die Dosis sollte bei einer Kreatinin-Clearance von 60 bis 30 ml/min auf 0,04 mg/kg KG/h und unter 30ml/min auf 0,01 bis 0,02 mg/kg KG/h herabgesetzt werden (Tab. 4) [19]. Kommt es unter Lepirudin zu einem akuten Nierenversagen oder wird ein operativer Eingriff notwendig, kann die Substanz mittels Hämofiltration extrakorporal eliminiert werden. Heparinfreie Prothrombin-Komplex-Präparate können eingesetzt werden, wenn es trotz Hämofiltration zu Blutungskomplikationen kommt. Allerdings liegen hierfür bisher nur In-vitro-Daten vor. Dosierung 2 µg/kg KG/min 0,5 µg/kg KG/min initial [10] bei postoperativen Intensivpatienten 0,5 µg/kg KG/min [8] bei Nierenersatztherapie 1,0 µg/kg KG/min (inital für 1 h), dann Reduktion in Schritten von 0,2 µg/ kg KG/min bis Ziel-aPTT s [15] 10 Vascular Care 2/2010 Vol. 19

6 Exosite 1 Abbildung: Bivalirudin ein direkter reversibler Thrombininhibitor Thrombin Bivalirudin Aktive Bindungsstelle Thrombin Gespaltenes Bivalirudin Argatroban: Argatroban ist auf dem deutschen Markt seit dem Jahre 2005 und in den USA seit über zehn Jahren erhältlich. Es liegen somit breite Erfahrungen in der Anwendung dieser Substanz vor. Argatroban wird vorwiegend hepatisch eliminiert. Dramatische Einschränkungen der Leberfunktion sind selbst bei Intensivpatienten seltener als eine verminderte Nierenleistung. Zu beginnen ist die Infusion mit einer Startdosis von 2 µg/kg KG/min (Tab. 3). Bei höhergradig verminderter Leberfunktion wird eine moderate Dosisanpassung auf eine Infusionsrate von 0,5 µg/kg KG/min empfohlen [10]. Zahlreiche Daten belegen, dass vor allem bei postoperativen Intensivpatienten eine Dosisreduktion auf ca. 0,5 µg/kg KG/min erforderlich ist [3]. Ein Multiorganversagen macht gegebenenfalls eine weitere Verminderung auf ca. 0,2 µg/kg KG/min notwendig (Tab. 4) [1, 3, 9]. Für die Anwendung bei Nierenersatzverfahren und extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) liegen verschiedene Dosierungsschemata für Argatroban vor [2, 15, 16]. Da Argatroban nur in geringem Maß über Hämo-/Dialysefilter eliminiert werden kann, kommt im Fall von Blutungskomplikationen vorzugsweise eine Therapie mit heparinfreien Prothrombin-Komplex-Präparaten in Betracht. Bivalirudin: Bivalirudin ist seit ca. einem Jahr auch in Europa erhältlich. Primäres Einsatzgebiet von Bivalirudin ist die perkutane koronararterielle Katheterintervention im kardiologischen Herzkatheterlabor (Bolus 0,75 mg/kg KG, kontinuierliche Erhaltungsdosis 1,75 mg/kg KG/h). Daten zur Dosierung von Bivalirudin zur Thromboseprophylaxe liegen nur wenige vor. Tabelle 4: Initiale Dosierung der direkten Thrombinhemmer bei Patienten mit Multiorganversagen Substanz Lepirudin Argatroban Bivalirudin Dosis 0,01 0,02 mg/kg KG/h 0,2 µg/kg KG/min 0,05 mg/kg KG/min Vascular Care 2/2010 Vol

7 Originalie ANDREAS KOSTER, Institut FÜR ANÄSTHESIOLOGIE, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad OEynhausen Eine Zulassung zur Anwendung in dieser Indikation bei HIT-II-Patienten besteht nicht. Bivalirudin hemmt Thrombin durch eine bivalente Bindung. Die Elimination erfolgt hauptsächlich (ca. 80%) über Thrombin, welches an Thrombin gebundenes Bivalirudin aufspaltet (Abb.). Nur ca. 20% des Medikaments werden renal eliminiert. Aufgrund der sehr kurzen Eliminationshalbwertszeit von ca. 25 Minuten und der weitgehend von der Nieren- und Leberfunktion unabhängigen Elimination sollte Bivalirudin trotzdem bei Patienten mit manifestem Nieren- und Leberversagen als therapeutische Option in Betracht gezogen werden. Dosierungen von 0,05 bis 0,15 mg/kg KG/h wurden erfolgreich bei Patienten mit Multiorganversagen eingesetzt (Tab. 4) [4]. Im Falle von Blutungskomplikationen kann auch hier der Versuch unternommen werden, die Substanz extrakorporal über Hämofiltration zu eliminieren. Alternativ ist die Gabe von heparinfreien Prothrombin-Komplex-Präparaten möglich. Zusammenfassung Die HIT II ist eine Immunreaktion, die charakteristischerweise zwischen dem 5. und 14. Tag einer Heparintherapie zu einem akuten Abfall der Thrombozytenzahlen unter Werte von c/µl bzw. 50% des Ausgangswerts führt. Die HIT II wird unter der Gabe von UFH häufiger als unter NMH beobachtet. Ihre Inzidenz und klinische Ausprägung variiert zwischen den verschiedenen Patientengruppen. Für die relativ inhomogene Population der intensivmedizinischen Patienten wird eine HIT-II-Inzidenz von ca. 1% angegeben. Die Diagnose der HIT II erfolgt anhand von klinischen Daten gemäß Systemen wie z.b. dem 4T-Score und wird in der Regel durch Labortests verifiziert. Die Diagnose bzw. der dringende Verdacht auf das Vorliegen einer HIT II erfordert die sofortige Beendigung der Heparintherapie und die Umstellung der Antikoagulation auf ein alternatives Präparat. Bei Intensivpatienten mit HIT II muss die Antikoagulation vorzugsweise mit kurz wirksamen und gut kontrollierbaren Medikamenten durchgeführt werden. Nur eine intravenöse Applikation kann eine optimale Steuerung der Therapie bei diesem besonderen Patientenkollektiv mit oftmals vorliegendem Multiorganversagen gewährleisten. Vorrangige Therapieoptionen sind die für die Therapie der HIT II zugelassenen direkten Thrombinhemmer Lepirudin und Argatroban. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vor allem unter Nierenersatzverfahren, erscheint Argatroban als das Medikament der ersten Wahl. Eine Dosisreduktion insbesondere von Argatroban ist bei intensivpflichtigen Patienten anzustreben. Im Falle eines fulminanten Nieren- und Leberversagens und bei hohem Blutungsrisiko kann die Off Label -Therapie mit Bivalirudin, das weitgehend unabhängig von speziellen Organfunktionen eliminiert wird, erwogen werden. 12 Vascular Care 2/2010 Vol. 19

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9 vascular care Praxis und Forschung im Trend Socio-medico Verlag & Agentur für medizinische Informationen GmbH Pettenkoferallee Seeshaupt T: F: E: