Antikoagulation beim Intensivpatienten

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1 Antikoagulation beim Intensivpatienten B. PÖTZSCH, K. MADLENER Definitionsgemäß gehören zur Gruppe der Antikoagulanzien alle Medikamente, die nach einer Gerinnung saktivierung die Fibrinbildung inhibieren. Sie werden in der klinischen Medizin zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt. Eine Unterteilung der verschiedenen Antikoagulanzien erfolgt nach dem Wirkmechanismus und dem Applikationsmodus. Oral wirksame Antikoagulanzien Zu dieser Medikamentengruppe gehören die Vitamin-K-Antagonisten vom Cumarintyp und neue direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, die sich zurzeit noch in der klinischen Prüfung befinden. Die Vitamin-K-Antagonisten induzieren in der Leber eine Störung der Vitamin- K-abhängigen Synthese der Gerinnung sfaktoren II, VII, IX und X und wirken dadurch antikoagulatorisch. Die orale Verfügbarkeit eines Medikaments spielt in der intensivmedizinischen Behandlung eine untergeordnete Rolle und ist aufgrund der vielfach bestehenden gastroenteralen Resorptionsstörung sogar unerwünscht. Aus diesem Grund und der langen Halbwertszeiten werden orale Antikoagulanzien in der Intensivmedizin in der Regel nicht eingesetzt. Intensivmedizinisch relevant sind sie, wenn Patienten unter oralen Antikoagulanzien Blutungskomplikationen entwickeln und/oder therapeutische Interventionen erforderlich werden. Das in diesen Fällen empfohlene Vorgehen wird im Abschlusskapitel "Antikoagulation und Blutungen" dieses Beitrags besprochen. Parenteral wirkende Antikoagulanzien Heparine Heparine sind die zurzeit mit Abstand am häufigsten eingesetzten parenteral wirksamen Antikoagulanzien. Die Heparinwirkung beruht auf einer Verstärkung der Antithrombinaktivität. Die Art der Heparinwirkung ist abhängig von der molekularen Größe und der Ladungsdichte der Heparinmoleküle. Hochmolekulare (unfraktionierte) Heparine verstärken die Inaktivierung von aktiviertem Faktor X (FXa) und Thrombin, wohingegen durch niedermolekulare Heparine nur die Inaktivierung von FXa verstärkt wird. Dieser Wirkmechanismus hat unmittelbaren Einfluss auf die Monitoringmöglichkeiten. Während unfraktioniertes Heparin dosisabhängig die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt) verlängert, kann niedermolekulares Heparin nur durch Bestimmung der anti-fxa-einheiten nachgewiesen werden. Die Größe der Heparinmoleküle bestimmt nicht nur deren Wirkmodus, sondern auch deren pharmakokinetischen Eigenschaften. Allgemein gilt, dass mit abnehmender Größe und abnehmender negativer Ladung die Plasmahalbwertszeit zunimmt. Deswegen muss unfraktioniertes Heparin entweder kontinuierlich intravenös oder 2-3 mal täglich subcutan appliziert werden, wohingegen eine 1-2 mal tägliche Gabe eines niedermolekularen Heparinpräparats ausreichend ist. Thrombininhibitoren Direkte Thrombininhibitoren hemmen selektiv die Gerinnungsaktivität von Thrombin. Zu dieser Antikoagulanziengruppe gehören die Hirudine und abgeleitete Substanzen wie 155

2 Bivalirudin und Argatroban. In Deutschland sind zwei Hirudinpräparate zur Thromboseprophylaxe (ReVasc) und zur Therapie der heparininduzierten Thrombozytopenie (Refludan) zugelassen. Die Dosierung erfolgt körpergewichtsbezogen. Hirudin wird ausschließlich renal eliminiert. Dies muss in der Dosisfestlegung berücksichtigt werden, da es sonst aufgrund der geringen therapeutischen Breite, auch schon bei grenzkompensierter Niereninsuffizienz, zu erheblichen Blutungskomplikationen kommen kann. Bivalirudin (Angiox) ist ein Hirudinderivat, das als Antikoagulans in der interventionellen Kardiologie zugelassen ist. Im Unterschied zu den Hirudinen wird die Plasmahalbwertszeit von Bivalirudin zusätzlich zur renalen Elimination durch enzymatische Degradation kontrolliert, so dass die Gefahr einer Überdosierung deutlich geringer ist. Der direkte Thrombininhibitor Argatroban (Argatra) wird hepatisch eliminiert und hat des-wegen den Vorteil, dass er auch bei niereninsuffizienten Patienten gut steuerbar eingesetzt werden kann. Trotz ihrer hochpotenten antikoagulatorischen Wirkung sind Thrombininhibitoren in der Intensivmedizin in der Regel nicht Antikoagulanzien der ersten Wahl, da kein spezifisches Antidot zur Verfügung steht. Medikamentöse Thromboseprophylaxe in der Intensivmedizin Das Thromboserisiko von intensivmedizinisch-behandelten Patienten ist hoch. Nach den Ergebnissen von prospektiven Studien liegt es ohne medikamentöse Thromboseprophylaxe zwischen 13 und 31 %. In Abhängigkeit von der Grunderkrankung kann es auf 80 % ansteigen [1-5]. Aus diesen Zahlen kann eine eindeutige Indikationsstellung zur Durchführung einer medikamentösen Thromboseprophylaxe abgeleitet werden. In kontrollierten Studien wurde die Effektivität von unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin in den zur Thromboseprophylaxe üblichen Dosierungen überprüft. Die Wirksamkeit von unfraktioniertem Heparin (2 x IE) wurde durch Kapoor 1999 [3) im Vergleich mit einer Placebogruppe belegt. Im gleichen Studiendesign wurde von Fraisse 2000 [2] die Wirksamkeit von Nadroparin (Fraxiparin, 70 anti-fxa-einheiten/kg KG) gezeigt. Ein Nachteil der bisher durchgeführten Studien besteht neben den relativ geringen Fallzahlen darin, dass sie die notwendige Abwägung zwischen dem individuellen Blutungsrisiko, das zum Beispiel im Rahmen von diagnostischen und therapeutischen Eingriffen besteht, und dem Thromboserisiko nicht berücksichtigen. Eine Übertragung dieser Studienergebnisse in die tägliche Routine ist daher nur bedingt möglich. Dies dürfte eine Ursache für die erheblichen Schwankungen in der Umsetzung der medikamentösen Thromboseprophylaxe auf Intensivstationen sein, die zwischen 30 und 100 % liegen [6]. Die in Abbildung 1 dargestellte Entscheidungshilfe zur Planung der Thromboseprophylaxe in der Intensivmedizin korreliert das grundsätzlich hohe Thromboserisiko mit dem Blutungsrisiko. Ergeben sich anhand der klinischen Symptomatik und der Konstellation keine Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisiko (Tab. 1), ist die Gabe eines niedermolekularen Heparins in der höchsten zur Thromboseprophylaxe zugelassenen Dosierung gerechtfertigt. Grundsätzlich sind alle niedermolekularen Heparinpräparate geeignet. Ein Monitoring ist nicht erforderlich. Ist das Blutungsrisiko über das normale Maß hinaus erhöht, stellt die kontinuierliche intravenöse Gabe eines unfraktionierten Heparins eine Alternative dar. Vorteile des unfraktionierten Heparins sind in dieser Situation die Möglichkeit der Antagonisierung durch Protamin und die kürzere Halbwertszeit. Bei akuten Blutungen reicht es daher oft aus, die Heparininfusion zu unterbrechen. Die Dosierung richtet sich nach dem Blutungsrisiko. Besonders blutungsgefährdete Patienten erhalten IE/h. Bei weniger blutungsgefährdeten Patienten wird eine 1,5fache Verlängerung der aptt angestrebt. Studien, mit denen die Wirksamkeit dieser Therapieempfehlungen belegt werden kann, existieren nicht. 156

3 Abb. 1: Entscheidungsschema zur Thromboseprophylaxe. Ist mit der Gabe eines Antikoagulans ein lebensbedrohliches Blutungsrisiko verbunden, ist die Durchführung einer medikamentösen Thromboseprophylaxe nicht gerechtfertigt. Beispiele sind Patienten mit frischen intrazerebralen Blutungen oder schwersten Thrombozytopenien (< /µl). Blutungszeichen: diffuse Schleimhautblutungen Petechien, Hämatome Zustand nach intrazerebraler Blutung Gerinnungsstörung: Thrombozytopenie < /µl Quick-Wert < 50 %, aptt verlängert, Fibrinogen < 100 mg/dl Leber-/Niereninsuffizienz geplante Interventionen Tabelle 1: Prädiktoren eines erhöhten Blutungsrisikos. Thromboseprophylaxe bei Heparinunverträglichkeit Besteht eine Heparinunverträglichkeit aufgrund einer Allergie oder einer heparininduzierten Thrombozytopenie, stellen Hirudine oder Danaparoid-Natrium Alternativen dar. Danaparoid wird in einer Dosierung von 2 x 750 anti-fxa-einheiten subcutan verabreicht. Bei erhöhtem Blutungsrisiko oder erhöhten Kreatininwerten ist eine intravenöse Gabe in einem Dosierungsbereich zwischen 20 und 50 anti-fxa-einheiten/h möglich. Eine Überwachung der Danaparoidwirkung ist nur durch Bestimmung der anti-fxa- Einheiten möglich. Hirudin wird zur Thromboseprophylaxe bei Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion in einer Dosierung von 2 x 15 mg subkutan oder 157

4 1,5 mg/h intravenös appliziert. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung unbedingt erforderlich (Tab. 2). Ist eine alternative Antikoagulation aufgrund einer vorbestehenden heparininduzierten Thrombozytopenie erforderlich, ist das synthetische Heparin Fondaparinux eine Alternative. Aufgrund seiner molekularen Größe kann Fondaparinux keine pathophysiologisch relevanten Immunkomplexe ausbilden [7]. Kreatininwert (mg/dl) Kreatininwert (µmol/l) Dosisreduktion 1,25 1, % 1,51 2, % > 2,0 > % Tabelle 2: Dosisanpassung der Hirudingabe bei niereninsuffizienten Patienten. Therapeutische Antikoagulation des Intensivpatienten Mittel der ersten Wahl zur Durchführung einer therapeutischen Antikoagulation ist unfraktioniertes Heparin, obwohl niedermolekulare Heparine im Hinblick auf die Antikoagulationseffektivität auch in dieser Indikation wahrscheinlich mindestens gleichwertig sind. Dies kann aus den Studienergebnissen zur Behandlung der Lungenembolie geschlossen werden [8, 9]. Der Vorteil des unfraktionierten Heparins in der therapeutischen Antikoagulation des Intensivpatienten besteht in der besseren Steuerbarkeit, der einfachen Überwachungsmöglichkeit mit der aptt und der Möglichkeit zur Antagonisation. Diese Vorteile überwiegen das mit dem unfraktionierten Heparin verbundene erhöhte Risiko zur Entwicklung einer heparininduzierten Thrombozytopenie und die breite interindividuelle Variabilität. Eingeleitet wird die therapeutische Antikoagulation durch die Gabe eines Bolus von IE gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 800 IE/h. Angestrebt wird eine 2-2,5-fache Verlängerung der aptt, wobei Bezugsgröße der Mittelwert des Referenzbereichs ist. Die erste aptt-kontrolle sollte 4 h nach Beginn der Heparingabe erfolgen und nach jeder Dosisanpassung bis zum Erreichen einer stabilen Antikoagulation wiederholt werden. Ein Schema zur Dosisanpassung ist in Tabelle 3 aufgeführt. Wegen der Gefahr einer heparininduzierten Thrombozytopenie werden tägliche Thrombozytenkontrollen für den Zeitraum der Heparingabe auf der Intensivstation empfohlen. Gemessene APTT Änderung der aktuellen Erneute Kontrolle Dosierung (APTT) keine Verlängerung Steigerung um 200 IE/h nach 4 h 1,2-1,5fache Verlängerung Steigerung um IE/h nach 4 h 1,5-2,5fache Verlängerung keine Änderung am nächsten Tag später wöchentlich 2,5-3,0fache Verlängerung Reduktion um IE/h nach 4 h > 3,0fache Verlängerung 4 h Pause, dann Reduktion um IE/h nach 4 h Zielbereich: 1,5-2,5fache APTT-Verlängerung (gemessen 4 Stunden nach letzter Dosisanpassung). Tabelle 3: Empfehlungen zur Dosisanpassung bei APTT-adjustierter Therapie mit unfraktioniertem Heparin. Aufgrund der sich schnell ändernden klinischen Konstellationen eines kritisch kranken Patienten, sollte das Antikoagulationsmanagement in kurzfristigen Abständen überprüft 158

5 und an die klinische Situation angepasst werden. Bei lebensbedrohlichen Blutungen wird die therapeutische Antikoagulation unterbrochen. Dies gilt auch für einen bedrohlich blutenden Patienten mit einer künstlichen Herzklappe in Mitralposition. Die daraus resultierende Antikoagulationspflicht tritt im Fall einer bedrohlichen Blutung zugunsten der erforderlichen Blutstillung in den Hintergrund. Besteht bei Patienten bereits vor Beginn der intensivmedizinischen Behandlung eine orale Antikoagulation, wird diese beendet und eine parenterale Antikoagulation eingeleitet. Die Intensität der parenteralen Antikoagulation orientiert sich an dem INR- Zielbereich (Tab. 4). Bei einem INR-Zielbereich von 1,5-2 ist eine Thromboseprophylaxe ausreichend. INR- Zielbereich UFH APTT-Verlängerung LMWH Anti-FXa-Bereiche Hirudin APTT-Verlängerung 2,0-3,0 1,5-2,0 fach 0,5-0,7 1,5-2,0 fach 3,0-4,0 2,0-2,5 fach 0,7-1,0 2,0 fach Tabelle 4: Intensität der parenteralen Antikoagulation von zuvor oral antikoagulierten Patienten. Therapeutische Antikoagulation bei Heparinunverträglichkeit Im Fall einer Heparinunverträglichkeit sind Danaparoid-Natrium, Argatroban und Hirudine geeignete Heparinalternativen. Danaparoid-Natrium wird nach einer Bolusgabe von anti-fxa-einheiten in einer Dosierung von 150 anti-fxa-einheiten/h intravenös verabreicht. Eine Überwachung erfolgt durch Bestimmung der anti-fxa-aktivität. Angestrebt werden zur therapeutischen Antikoagulation 0,5-0,7 anti-fxa-einheiten. Bei niereninsuffizienten Patienten wird grundsätzlich auf eine Bolusgabe verzichtet. Ab einem Kreatininwert > 2 mg/dl wird eine Halbierung der Dosierung empfohlen. Zur therapeutischen Antikoagulation mit Argatroban wird vom Hersteller eine Dosierung von 1-2 µg/kg KG/min empfohlen. Nach den Erfahrungen der Autoren ist diese Dosierung zu hoch. In der Regel können therapeutische Wirkspiegel, die einer 1,5-2-fachen Verlängerung der aptt entsprechen durch die Gabe von 0,5-1 µg/kg KG/min erreicht werden. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Leberfunktion sollte mit einem Zehntel der regulären Dosierung begonnen werden. Die initiale Dosierung von Hirudin erfolgt körpergewichtsbezogen und wird aptt-adjustiert oder ECT-adjustiert fortgesetzt. Es wird eine 2-fache aptt-verlängerung oder ein Hirudinplasmaspiegel von 0,7-1,0 µg/ml angestrebt. Wir empfehlen eine Bolusgabe von 0,1 mg/kg KG mit einer anschließenden kontinuierlichen Gabe von 0,15 mg/kg KG/h. Nach Beginn der Hirudingabe wird eine Bestimmung der aptt/ect nach 4 Stunden empfohlen. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden (Tab. 2). Antikoagulation und Blutungen Blutungen sind die häufigsten Nebenwirkung einer Antikoagulanzientherapie. Ausgelöst werden sie durch eine absolute oder relative Überdosierung. Bei einer absoluten Überdosierung liegt der Plasmaspiegel des Antikoagulans oberhalb des therapeutischen 159

6 Bereichs. Bei einer relativen Überdosierung kommt es zu einer Blutung, obwohl der üblicherweise angestrebte therapeutische Bereich nicht überschritten worden ist. Die auftretende Blutung ist hier Folge einer Kombination aus der Antikoagulanzientherapie und einer anderen zur Blutung prädisponierenden Störung, wie zum Beispiel eines operativen Eingriffs oder einer Leberfunktionsstörung. Das Vorgehen ist in Tabelle 5 zusammengefasst und richtet sich nach dem Schweregrad der Blutung. Bei nicht bedrohlichen Blutungen ist eine Therapiepause mit anschließen-der Dosisanpassung erforderlich. Die Dauer der Therapiepause und die Höhe der Dosisanpassung sind abhängig von dem Plasmaspiegel und Halbwertszeit des Antikoagulanz. Besteht eine lebensbedrohliche oder organgefährdente Blutung, ist eine sofortige Antagonisierung der antikoagulatorischen Wirkung erwünscht (Tab. 6). Blutung lebensbedrohlich oder organgefährdent Hb-wirksame aber nicht bedrohlich nicht Hb-wirksame Blutung (Petechien, Hämatome) Konsequenz 1. Antagonisierung der antikoagulatorischen Wirkung 2. Stopp der Antikoagulation 3. Nach Blutstillung Wiederaufnahme der Antikoagulation in niedriger Dosierung 1. Stopp der Antikoagulation 2. Nach Blutstillung Wiederaufnahme in reduzierter Dosierung Reduktion der Antikoagulanziendosierung Tabelle 5: Procedere bei Blutungskomplikationen unter Antikoagulanzientherapie. Antikoagulans Option Dosierung Vitamin-K-Antagonist PPSB initial E/kg KG Vitamin K 10 mg i.v. Unfraktioniertes Heparin Protamin initial 5000 heparinneutralisierende Einheiten anschließend apttadjustiert Niedermolekulares Heparin Protamin (partiell) rfviia initial 5000 heparinneutralisierende Einheiten anschließend afxaadjustiert 2,4 KIE/kg KG Synthetisches Heparin rfviia 2,4 KIE/kg KG Danaparoid-Natrium rfviia (?) 2,4 KIE/kg KG FEIBA (?) E/kg KG Hirudin Hämofiltration entfällt (Xi)melagatran rfviia (?) 1,8 2,4 KIE/kg KG FEIBA (?) E/kg KG? = Wirkung nicht belegt, rfviia = rekombinanter Faktor VIIa Tabelle 6: Therapeutische Möglichkeiten bei Antikoagulanzien-assoziierten Blutungskomplikationen. 160

7 Vitamin-K-Antagonisten In Abhängigkeit vom Ausmaß der Blutung und der Erniedrigung des Quick-Werts werden E/kg KG eines Prothrombinkomplexkonzentrats (PPSB) als Kurzinfusion verabreicht. Eine parallele Antithrombinsubstitution ist bei normwertigem Antithrombinwert nicht erforderlich. Aufgrund der langen Wirksamkeit der Vitamin-K- Antagonisten im Vergleich zu den substituierten Gerinnungsfaktoren sollten 10 mg Vitamin K intravenös sofort und im Abstand von 24 h verabreicht werden. Unfraktioniertes Heparin Im Fall einer bedrohlichen Blutung werden 5000 heparinneutralisierende Einheiten Protamin langsam intravenös injiziert. Nach etwa 10 min sollte eine erste Kontrolle der aptt erfolgen, um den weiteren Protaminbedarf abzuschätzen. Wegen der Gefahr eines Heparinrebounds sind in den ersten 6 h nach erfolgter Heparinneutralisation regelmäßige aptt-kontrollen erforderlich. Niedermolekulares Heparin Im Unterschied zu unfraktioniertem Heparin kann niedermolekulares Heparin durch Protamin nur partiell antagonisiert werden. Trotzdem sollte in der bedrohlichen Situation eine Protamingabe in gleicher Dosierung, wie für unfraktioniertes Heparin beschrieben, erfolgen. Eine Kontrolle der Protaminwirkung ist nur durch Bestimmung der anti-fxa- Einheiten oder über den klinischen Erfolg möglich. Fondaparinux, Danaparoid, Hirudin und andere direkte Thrombininhibitoren Für diese Antikoagulanzien ist kein spezifisches Antidot verfügbar. Im Fall einer bedrohlichen Blutung sollte deswegen ein Therapieversuch durch die Gabe von aktiviertem Faktor VII (rfviia, NovoSeven) erfolgen. Aktivierter FVII wird in einer Dosierung von 100 µg/kg KG (5 KIE/kg KG) als Bolus verabreicht. Entsprechend dem klinischen Erfolg kann die rfviia-gabe in 2-stündlichem Abstand wiederholt werden. Eine Senkung der Hirudinplasmaspiegel kann durch Hemofiltration erreicht werden. Nach Beherrschung der akuten Blutung wird in Abhängigkeit von der Grunderkrankung eine Fortführung der Antikoagulation in angepasster Dosierung empfohlen. Literatur 1. Moser KM, LeMoine RJ, Nachtwey FJ, et al.. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism: Frequency in a respiratory intensive care unit. JAMA 1981; 246: Fraisse F, Holzapfel L, Couland J-M, et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Kapoor M, Kupfer YY, Tessler S. Subcutaneous heparin prophylaxis significantly reduces the incidence of venous thromboembolic events in the critically ill (abstract). Crit Care Med 1999; 27 (suppl.): A Khouli H, Shapiro J, Pham VP, Arfaei A, Esan O, Jean R, Homel P. Efficacy of deep venous thrombosis prophylaxis in the medical intensive care unit. J Intensive Care Med 2006; 21: Imberti D, Ageno W. A survey of thromboprophylaxis management in patients with major trauma. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34: Geerts W, Selby R. Prevention of venous thromboembolism in the ICU. Chest 2003; 124: 357S-363S. 7. Efird LE, Kockler DR. Fondaparinux for thromboembolic treatment and prophylaxis of heparin-induced thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2006; 40: Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Elliott G, Stein PD, Gottschalk A, Valentine KA, Mah AF. Lowmolecular-weight heparin vs heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism. American-Canadian Thrombosis Study Group. Arch Intern Med 2000; 160: Olin JW. Pulmonary embolism. Rev Cardiovasc Med 2003; 3: S68-75.