Keywords Heparin-induced thrombocytopenia, hirudin, argatroban, danaparoid, fondaparinux

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1 Schattauer GmbH Management von Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie B. Pötzsch 1,K.Madlener 2 1 Institut fürexperimentelle Hämatologieund Transfusionsmedizin (Direktor:Prof. Dr. J. Oldenburg), Universitätsklinikum Bonn 2 Abteilung für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin (Direktorin: Dr. K. Madlener), Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim Schlüsselwörter Heparininduzierte Thrombozytopenie, Hirudin,Argatroban, Danaparoid, Fondaparinux Zusammenfassung Patienten mit einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) tragen ein hohes Risiko zur Entwicklung von thromboembolischen Komplikationen. Deswegen sollte beim klinischen Verdacht einer HIT die Heparingabe beendet und gleichzeitig eine Behandlung mit alternativen Antikoagulanzien eingeleitet werden. Geeignete alternative Antikoagulanzien sind die direkten Thrombininhibitoren Hirudin,Bivalirudin undargatrobansowie das Heparinoid Danaparoid. Darüber hinaus scheint auch das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux geeignet zu sein. Die Entscheidung welches der alternativen Antikoagulanzien im konkreten Einzelfall eingesetzt wird, ist abhängig von der klinischen Konstellation, den pharmakokinetischen Eigenschaften und den vor Ort verfügbaren Monitoring-Möglichkeiten. Dieses Übersichtsreferat beschreibt verschiedene alternative Antikoagulationsstrategien und geht abschließend auf das langfristige Management von Patienten mit anamnestischbekannter heparininduzierterthrombozytopenieein. Keywords Heparin-induced thrombocytopenia, hirudin, argatroban, danaparoid, fondaparinux Summary Heparin-induced thrombocytopenia is a strong risk factor for the development of arterial and venous thromboembolic events. Inpatients clinically suspected for HIT, immediate cessation of heparin treatment and continuation of anticoagulant treatment using alternative anticoagulants is mandatory in order to minimize the risk of thrombotic events.alternative anticoagulantsthathave been successfully used in HIT include the direct acting thrombin inhibitors hirudin,bivalirudin and argatroban, and the heparinoid orgaran. In addition, there is growing evidence that the synthetic pentasaccharide fondaparinux is usable forthe treatment of HITpatients. This short review summarizes the strategies of alternate anticoagulant treatment in HIT patientsandalso describes long-term treatmentofhit patients. The management of patients with heparin-induced thrombocytopenia Hämostaseologie 2006; 26: 22 6 D ie intravenösegabeeinesunfraktionierten Heparinpräparats führt meist unmittelbar zueinem geringgradigenabfall der Thrombozytenzahlen. Diesemilde Thrombozytopenie,die als heparininduziertethrombozytopenie (HIT) TypIbezeichnet wird,ist klinischohnebedeutung. Sie wird auf die bevorzugte Bindung der stark negativ geladenen Heparinmoleküle an die Oberfläche von älteren Thrombozyten zurückgeführt, die dadurch schneller aus der Zirkulation eliminiert werden. Von der HIT-Typ Iwirddieklinisch relevanteform der HIT-TypII, dieauch alsimmunologisch-bedingte Form der HIT bezeichnetwird,abgegrenzt. DieheparininduzierteThrombozytopenie vom Typ II Im Folgenden wird der Begriff HIT grundsätzlich zur Beschreibung der HIT Typ II verwendet. Ausgelöst wird die HIT durch diebildung einesantikörpers, der gegen einenkomplex ausheparin undeinemheparinbindendenprotein gerichtetist.meist ist die Proteinkomponente das heparinbindende Protein Plättchenfaktor 4(PF4) (1, 7). DerHIT-Antikörperbildetmit denzirkulierenden Heparin-PF4-Komplexen makromolekulare Antikörper-Antigen-Komplexe, die über einen F C -Rezeptor-abhängigen Mechanismus zu einer intravasalen Thrombozytenaktivierung führen. Aus dieser intravasalen Thrombozytenaktivierung resultiert ein erhöhterthrombozytenumsatz der klinisch zueinerthrombozytopenie führen kann. Gleichzeitig ist die Thrombozytenaktivierung eine wesentliche Ursache der entstehenden Hyperkoagulabilität, die mit einem erhöhten Thromboserisiko verbundenist (4). ThromboembolischeKomplikationen betreffen häufiger das venösestromgebiet können aber auch imarteriellen Gefäßsystemauftreten (6, 12, 13, 20). Entsprechend der immunologischen Genese tritt die HIT zeitverzögert mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem fünften und vierzehnten Tagnach Beginn einerheparintherapie auf (15). Bei vorexponierten und dadurchmöglicherweisebereits immunisierten Patienten kann diehit auch innerhalb der ersten Behandlungstage manifest werden(27). Wird klinisch die Verdachtsdiagnose einer HIT anhand der in Tabelle 1a zusammengefassten Symptome gestellt, sollte die antikoagulatorische Therapie mit Heparin sofort unterbrochen und mit einem alternativenantikoagulans fortgesetzt werden(25, 26, 28). Durch die alternativeantikoagulation soll dasmit derhit verbundene erhöhte Thromboserisikominimiert werden(10). Darüber hinausbestand bei diesen Patienten bereitsvor der HIT-ManifestatioeIndikation zur antikoagulatorischen Behandlung, die in derregel auch weiterbesteht. AlternativeAntikoagulanzien Grundsätzlich sind alle Antikoagulanzien zurtherapie der HIT geeignet, die aufgrund ihrer molekularenstruktur nicht zurausbil-

2 23 Management von HIT-Patienten dung der HIT-typischen und thrombozytenaktivierenden Antigen-Antikörper-Komplexe führen. Dazu zählen die direkten Thrombininhibitoren Hirudin, Bivalirudin undargatroban. Das Heparinoid Danaparoid und das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux können zwar theoretisch aufgrund ihrer molekularen Strukturhomologie zu Heparin PF4 binden, die tatsächlich entstehenden Komplexe mit PF4 sind aber wahrscheinlichzu klein, um einehit-manifestation zu induzieren(20, 23). DirekteThrombininhibitoren Hirudin, Bivalirudin undargatroban gehören zur Gruppe der direktenthrombininhibitoren. Sie bilden mit Thrombin einen äquimolaren Komplex und wirken antikoagulatorisch, indem sie das katalytisch aktive Zentrum und/oder die Substratbindungsstelle blockieren. Hirudin DieWirksamkeit vonlepirudin (Refludan), einem rekombinant hergestellten Hirudin, in der Behandlung der HIT ist durch klinische Studien belegt (8, 9, 17). Durch die parenterale Gabe von Lepirudin konnte die Rate von thromboembolischen Komplikationen imvergleich mit einer historischen Kontrollgruppe signifikant gesenkt werden. Lepirudin ist ein hochpotentes Antikoagulans und hat imvergleich mit anderen Antikoagulanzien eine geringe therapeutische Breite.Diesund die ausschließlich e Elimination, die bei eingeschränkter Nierenfunktionschnellzueiner gefährlichen Akkumulation führen kann, erfordern eine engmaschige Therapieüberwachung und eine Dosisanpassungbei eingeschränkternierenfunktion. Eine Überwachung der Hirudinwirkung ist durch Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aptt) und der Ecarinzeit möglich. ZurTherapie der HIT mit Lepirudin wird nach einer initialen Bolusgabe von 0,4 mg/ kg Körpergewicht eine kontinuierliche Gabevon0,15mg/kg Körpergewichtempfohlen (8, 9, 28). Nach eigener Erfahrung ist eine initiale Infusion von 0,1 mg/kg Körpergewicht ohne Bolusgabe ausreichend. Bei Tab. 1 Heparininduzierte Thrombozytopenie(HIT) a) Symptome; b) Therapie mit Hirudin: Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz a) Leitsymptome Thrombozytopenie unter Heparintherapie ohne Blutungszeichen thromboembolische Komplikationen trotz Heparingabe b) Kreatininwert (mg/dl) Fondaparinux ist einsynthetischhergestelltes Pentasaccharid, das mit hoher Affinität an Antithrombin (AT) bindet und dadurch die AT-abhängige Inaktivierung von Faktor Xa beschleunigt. Fondaparinux ist durch seine geringe molekulare Größe nicht in der Lage, die für die HIT relevanten ausreichendgroßenantigen-komplexezubilden, so dass es zur Therapie von HIT-Patienten geeignet erscheint (23, 29). Dieswirddurch die klinische Erfahrung bestätigt (14, 29). Eine kontrollierte klinische Studie zurhit- Therapie mit Fondaparinux liegt zurzeit nicht vor. Im Vergleich mit Argatroban und Hirudin ist die Plasmahalbwertszeit von Fondaeingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die mit min sonst relativ kurze Halbwertszeit drastisch. Deswegen ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion unbedingt erforderlich (Tab.1b). In der aptt-adjustierten Lepirudingabe wird eine 1,5- bis 2facheVerlängerung der Gerinnungszeiten angestrebt. Zur Berechnung des Zielbereichs wird der Mittelwert des laborspezifischen aptt-referenzbereichsalsnominator verwendet. Etwa4h nach Beginn der Hirudintherapiesollte eine erstekontrolleder aptterfolgen. Argatroban Kreatininwert (µmol/l) 1,25 1, , >2 >177 hinweisendesymptome lokalehautreaktion nach Heparininjektion unverhältnismäßig hoher Heparinbedarf Dosisreduktion (%) DieWirksamkeit vonargatrobaninder Behandlung derhit ist in derarg-911-studie belegt (16). Durch diefortführung derantikoagulation mitargatrobankonnte die Rate von thromboembolischen Komplikationen im Vergleich mit einem historischen Kontrollkollektivvon 19,4% auf13,1% gesenkt werden. Die Argatrobanbehandlung wird mit einer kontinuierlichen Infusion von 2 µg/kg Körpergewicht/min ohne vorherige Bolusgabe begonnen. Die Therapieüberwachung erfolgt durch Bestimmung der aptt. Als Zielbereich wird eine 1,5- bis 2,5facheVerlängerung angestrebt (11). Die erste aptt- Kontrolle wird 2 4 h nach Beginn der Argatrobangabe empfohlen. Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit und seiner primärhepatischen Eliminationist dieantikoagulatorische Wirkung von Argatroban gut steuerbar und besondersauch zur Behandlung von kristisch kranken HIT-Patientengeeignet. BeiPatientenmit einerbeeinträchtigung der Lebersyntheseleistung solltedieinitiale Argatrobandosis mit 0,5 µg/kg Körpergewicht/min begonnen und anschließend aptt-adjustiert werden. Danaparoid Das Heparinoid Danaparoid ist eine Mischung verschiedenerproteoglykane,die in ihrer Struktur dem Heparin sehr ähnlich sind aber eine deutlich niedrigere Affinität zu PF4 aufweisen. Dies ist wahrscheinlich der Grund,warum die überwiegende Mehrzahl der HIT-Patienten erfolgreich mit Danaparoid behandelt werden können und invivo Kreuzreaktionen sehr selten beobachtetwerden. Eine kontrollierte klinische Studie zur HIT-Therapie mit Danaparoid ist nicht verfügbar. Trotzdem ist die klinische Effektivität in einer Vielzahl von Kasuistiken und Fallsammlungen dokumentiert (5, 18, 28). Zur therapeutischen Antikoagulation wird eine Bolusgabe von 1500Anti-FXa-Einheiten mit anschließender kontinuierlicher Infusion von 150 Anti-FXa-Einheiten/h empfohlen. Die Kontrolle der Danaparoid-Behandlung erfolgt durch Bestimmung der Anti-FXa-Einheiten. Fondaparinux

3 24 Pötzsch, Madlener Tab. 2 Antikoagulans Handelsname Fondaparinux Arixtra Danaparoid Orgaran Charakteristikaalternativer Antikoagulanzien Lepirudin Refludan/ReVasc Bivalirudin Angiox Argatroban Argatra Monitoring Anti-FXa-Einheiten Anti-FXa-Einheiten *implasma bei therapeutischerdosierung Applikation intravenös, intravenös, intravenös intravenös Halbwertszeit* 17 h 24 h >80 min >20 min >60 min Elimination katalytisch,, hepatisch hepatisch Antidot Nach Normalisierung der Thrombozytenzahlen sollte zur Sekundärprophylaxe die Einleitung eineroralenantikoagulation mit einem INR-Zielwert zwischen 2 und 3 angestrebt werden. Die HIT ist als ein exogener thrombophiler Risikofaktorzu bewerten und hat deswegen keinen Einfluss auf die Dauer der oralen Antikoagulation. Die Dauer der oralenantikoagulation wird,wie bei anderen Patienten mit venöser Thromboembolie in einer typischen Risikosituation,imwesentlichendurchLokalisation und Ausdehnung der Thromboembolie bestimmt. parinux mit >17 h sehr lang. Dies hat den Vorteil einer nur einmal täglich notwendigen enapplikation. Auf der anderen Seite resultiert daraus eine schlechte Steuerbarkeit, ein Nachteil insbesondere in der Behandlung von kritisch kranken Patienten mit eventuell kurzfristig notwendig werdenden diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Fondaparinux wird eliminiert, so dass bei Niereninsuffizienz Dosisanpassungen, beispielsweise durch Verlängerung der Injektionsintervalle, notwendig werden. Außerdem sollte bei diesen Patienten einetherapieüberwachung durch Bestimmung der Anti-FXa-Einheiten erfolgen. KlinischeKonstellationen Grundsätzlich sind alle aufgeführten alternativen Antikoagulanzien zur Therapie der HIT geeignet. Für die verschiedenen klinischen Konstellationen ergeben sich bedingt durch die unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften jedoch unterschiedliche Präferenzen (Tab.2). HIT-Patienten ohne eingeschränkte Leber-und Nierenfunktion Ohne thromboembolische Komplikation Für dieses Patientenkollektiv sind alle aufgeführten alternativen Antikoagulanzien geeignet. Im Vergleich der einzelnen Antikoagulanzien bietet Fondaparinux theoretisch den Vorteil, dass es in therapeutischer Dosierung (7,5 mg/tag) verabreicht werden kann und ein Monitoring nicht erforderlich ist. Deswegen bietet sich Fondaparinux insbesondere bei Patienten an,dieim Rahmen einerthromboseprophylaxe mit Heparie HITentwickeln. Nach Diagnosestellung der HIT sollte die alternativeantikoagulation in therapeutischer Dosierung bis zurüberwindung der Akutsituation fortgeführt werden. In der Regel ist dieser Punkt mit der Normalisierung der Thrombozytenzahlen erreicht. NacherneutemAusschlusseinesthrombotischen Ereignisses, sollte dann die alternative Antikoagulation in prophylaktischer Dosierung fortgeführt werden, solange die thrombophile Risikosituation weiter besteht, die ursprünglich zur Heparingabe führte.eine längerfristige orale Antikoagulation bei HIT-Patienten ohne thromboembolische Komplikationen erscheint nach aktuellem Kenntnisstand nicht gerechtfertigt. Mit venösen thromboembolischen Komplikationen Für dieses Patientenkollektiv sind alle aufgeführten alternativen Antikoagulanzien geeignet. Antikoagulanzien mit kurzer Halbwertszeit, wie Lepirudin undargatroban, werden empfohlen, wenn im weiteren Krankheitsverlauf mit kurzfristigen diagnostischen oder therapeutischen Interventionen zu rechnenist. HIT-Patientenmit arteriellen Thrombosen Auch bei arteriellerlokalisation steht auch bei diesen Patienten die therapeutischeantikoagulation im Vordergrund. Grundsätzlich sind dazu alleintravenös verabreichbaternativenantikoagulanziengeeignet. Für interventionelle kardiologische Maßnahmen erscheint das Hirudinderivat Bivalirudin (Angiox) oder das Lepirudin Mittel der ersten Wahl zu sein. Vergleichende klinische Studien belegen den besseren Outcome von Bivalirudin behandelten Patienten imvergleich mit Patienten, die mit Argatrobanbehandelt wurden(2, 3, 24). Im Unterschied zu Lepirudin hat Bivalirudin den Vorteil, dass es intravasal proteolytisch abgebaut werden kann und nicht nur eliminiert wird und dadurch die Gefahr einer Überdosierung geringer ist. Die empfohlene Dosierung von Bivalirudin für interventionelle kardiologische Maßnahmen beträgt 0,5 mg/kg Körpergewicht als Bolus gefolgt von 1,75 mg/kg Körpergewicht/h während des Eingriffs. Nach Überwinden der akuten HIT- Symptomatik wird eine antiaggregatorische Therapie mit z. B. 100 mg Azetylsalizylsäure (ASS) zur Sekundärprophylaxe empfohlen. Nach Stentimplantation oder anderen gefäßrekonstruktiven Eingriffen wird die übliche kombinierte Gabe von ASS 100 mg/d und 75 mg/d Clopidogrel gefolgt von einer dauerhaften Einnahme von ASS 100 mg/dempfohlen.

4 25 Management von HIT-Patienten HIT-Patientenmit Niereninsuffizienz Argatroban ist bei diesem Patientenkollektiv als Mittel der ersten Wahl zu bewerten, da aufgrund der hepatischen Elimination nicht die Gefahr einerüberdosierung durch Akkumulation besteht. Mittel der zweiten Wahl sind Lepirudin und Danaparoid, die in ihrer Dosierung der Nierenfunktionsstörung angepasst werden müssen (Tab. 1b) und derenplasmaspiegel engmaschig überwacht werden sollten. Fondaparinux ist wegen der subcutanen Applikationsweise und derdadurchbedingtenschlechterensteuerbarkeiteherungeeignet. Auch zur Dialysebehandlung von HIT- Patienten ist Argatroban das Mittel der ersten Wahl. Es wird ein Bolus von 250 µg/kg Körpergewichtgefolgtvon2µg/kg Körpergewicht/minverabreicht und 1hvor voraussichtlichemdialyseendegestoppt (19). Mit Lepirudin ist ebenfalls eine Dialyse möglich. Dazu wird Lepirudin vor der ersten Dialyse in einer Dosierung von 0,1 mg/ kgkörpergewicht einmaligvor der Dialyse verabreicht. Die Dosierung vor weiteren Dialysen solltean den Restgehalt von Lepirudin angepasst werden. HIT-Patientenmit kritischererkrankung und Multiorganversagen Auch bei diesem Patientenkollektiv steht die Steuerbarkeit des verabreichten Antikoagulanz im Vordergrund,umadäquat auf kurzfristige Änderungen in der klinischen Situation reagieren zukönnen. Deswegen wäre das Bivalirudin mit seiner proteolytischen Inaktivierung dasam besten geeignete Medikament. Eine Zulassung für diese Indikation liegt für Bivalirudin zur Zeit jedoch nicht vor. Ein mögliches Behandlungsschema stellt die aptt-kontrollierte kontinuierliche Infusion beginnend mit 1,5 mg/kg Körpergewicht/h dar. Der ZielaPTT-Bereich liegt bei einer etwa zweifachen aptt-verlängerung. Zugelassen, aber aus medizinischer Sichtnicht ideal,sind Argatrobanund Lepirudin, dieangepasst an dieklinischesituation dosisreduziert und engmaschig kontrol- liert eingesetzt werdenkönnen. Dasgleiche gilt für das Danaparoid, dessen Einsatz die Möglichkeit einer Anti-FXa-Kontrolle voraussetzt. Zur Spülung von arteriellen Kathetern kann Hirudin in einer Dosierung von 1mg/100 ml Spüllösungeingesetzt werden. Antikoagulationsmanagement nachhit Die prothrombogene Potenz von HIT-Antikörpern ist abhängig vomvorhandensein von Heparin-Protein-Komplexen. Deswegen stellt das Vorliegen von HIT-Antikörpern nach Beendigung der Heparingabeund nach Überwinden der Akutsituation selbst keine Indikation füreine längerfristige antikoagulatorische Behandlung dar, beispielsweiseinform einerantikoagulation mitvitamin-k-antagonisten. Die Antikoagulation mit Vitamin- K-Antagonisten ist indiziert, wenn esim Rahmen derhit zu einemthromboembolischen Ereignis gekommen ist oder andere antikoagulationspflichtige Erkrankungen vorliegen (z. B. Vorhofflimmern oder mechanischer Herzklappenersatz).Hier sollten HIT-Patienten genauso behandelt werden, wienicht-hit-patienten. Ist bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten HIT eine erneute antikoagulatorischetherapie erforderlich,sollten alternative Antikoagulanzien bevorzugt werden auch wenn eine Reexposition mit Heparin nicht zwangsläufig zu einer erneuten HIT- Manifestation führen muss(27, 28). Zur parenteralen Thromboseprophylaxe geeignete Medikamente bei nicht eingeschränkternierenfunktionsind Fondaparinux in einer einmal täglichen endosierung von2,5 mg, Danaparoid in einer zweimal täglichen en Gabe von 750 Anti-FXa- Einheiten und Desirudin in einerengabevon zweimaltäglich15mg. Die therapeutische Antikoagulation kann entsprechend der aufgeführten Dosierungenerfolgen. Eine Ausnahme bilden Patienten, die sich bei vorbekannterhit einem kardiochirurgischen Eingriff unter Einsatz der Herz- Lungen-Maschine unterziehen müssen. Hier konnte gezeigt werden, dass durch die relativkurzereexpositionsphase mit hochdosiertem Heparin währendder extrakorporalen Zirkulation nicht mit einer erneuten immunologischen Antwort zu rechnen ist (21). Dementsprechend überwiegt das mit dem Einsatz von alternativen Antikoagulanzien nach der extrakorporalen Zirkulation verbundene Blutungsrisiko bei weitem das mögliche Gefährdungspotenzial durch die Gabe eines unfraktionierten Heparins. Diese Patienten sollten deswegen während der Phase der extrakorporalen Zirkulation mit Heparin antikoaguliert werden und anschließend eine alternativeantikoagulation erhalten. Literatur 1.Amiral J, BrideyF, Dreyfus Metal. Plateletfactor 4complexedtoheparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1992; 68: BartholomewJR. Bivalirudin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A (eds). Heparin-induced thrombocytopenia. 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