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1 Dieses Dokument ist ausschließlich medizinischem Fachpersonal vorbehalten.

2 Februar 6 PRAXIS MEMO FOTOLIA Paradigmenwechsel in der Gerinnungshemmung Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste bedeutsame Herzrhythmusstörung. Patienten mit Vorhofflimmern gehören einer besonderen Risikogruppe an, da bei ihnen neben der Herzrhythmusstörung auch eine erhöhte Neigung zu Schlaganfall und systemischer Embolie besteht. Durch Substanzen wie wurde in den letzten Jahren eine deutliche Vereinfachung der oralen Antikoagulation bei gleichzeitig geringerem Blutungsrisiko erreicht. Thromben, die auf Basis von VHF entstehen, gelangen häufig als Embolie in die zerebralen Gefäße, wo sie Schlaganfalle auslösen können. Eine orale Antikoagulation kann das Insultrisiko bei VHF senken. Die Einführung von nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) hat die Therapieoptionen deutlich verbessert. (Eliquis ), ein Gerinnungshemmer, der den Gerinnungsfaktor Xa inhibiert, wird beispielsweise zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüftoder Kniegelenksersatzoperationen und zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vor hof flimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren eingesetzt. Therapie verbessert Lebensqualität Vorhofflimmern ist die häufigste bedeutsame Herzrhythmusstörung, die jedoch bei vielen Betroffenen unbemerkt bleibt. Die Ursache des Vorhofflimmerns ist eine unkoordinierte Erregung in den Vorhöfen des Herzens. Dadurch verliert das Herz die koordinierte Taktgebung, die Schlagfrequenz erhöht sich deutlich nicht selten bis zum Fünffachen des Normalwertes von zirka 7 auf 5 Schläge pro Minute. 7 bis 8% der symptomatischen Patienten nehmen dies als Herzrasen wahr. Zu den häufigsten Begleiterscheinungen gehören Herzstolpern (Palpitationen), Müdigkeit, Schlafstörungen sowie ein allgemeiner Leistungsabfall. Da die Symptome unspezifisch sind und auch mit anderen Erkrankungen einhergehen können, werden sie oft unzureichend diagnostiziert und infolge auch therapiert. () Die Prävalenz von VHF wird aufgrund der demografischen Entwicklung in den kommenden Jahrzehnten wahrscheinlich drastisch zunehmen. Prognostizierte Zahlen aus der Querschnittsstudie ATRIA () auf Basis von 7.97 erwachsenen Mitgliedern einer großen Health- Maintenance-Organisation in Kalifornien mit einer VHF- Diagnose im Zeitraum besagen, dass in den nächsten 5 Jahren die Zahl der US-Amerikaner mit VHF auf über 5,6 Millionen und damit auf das,5-fache ansteigt. Eine Analyse der Mayo-Klinik auf Basis von Beobachtungen im Bezirk Olmsted im US-amerikanischen Bundesstaat Minnesota beschreibt, dass die Anzahl erwachsener Patienten mit VHF im Jahr 5 bei 5,9 Millionen

3 liegen könnte (ein dreifacher Anstieg gegenüber ), sofern die VHF-Inzidenz weiter kontinuierlich zunimmt. (,) Das Vorliegen von VHF erhöht unabhängig voneinander das Risiko der Mortalität und Morbidität aufgrund von Schlaganfall und Thromboembolie, Herzinsuffizienz und beeinträchtigt die Lebensqualität. Damit verbunden sind eine drastische Erhöhung der Gesundheitskosten und dadurch auch eine Belastung der öffentlichen Gesundheits systeme. (5,6,7) Gerinnungshemmende Wirkstoffe In der Regel ermöglicht eine adäquate Therapie des Vorhofflimmerns eine weitgehend uneingeschränkte Lebensweise. Als Standard der oralen Antikoagulation bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern galt bislang die Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) wie zum Beispiel Phenprocoumon und Acencoumarol, die schon zu Beginn der 9er-Jahre klinisch getestet und verwendet wurden. Auch Acetylsalicylsäure (ASS) wird teilweise noch eingesetzt, ist aber auch häufig mit unerwünschten Blutungen assoziiert. Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie beispielsweise Phenprocoumon, Warfarin und Acenocoumarol sind gerinnungshemmende Wirkstoffe. VKA haben ein enges therapeutisches Fenster, daher ist eine Dosistitration notwendig. Um eine effektive Gerinnungshemmung aufrechtzuerhalten und gleichzeitig Blutungsereignisse aufgrund einer ungünstig eingestellten Therapie möglichst niedrig zu halten, ist eine regelmäßige Kontrolle der Gerinnungs werte (INR-Wert = International Normalized Ratio) notwendig. In der Praxis sind die Patienten allerdings oft weniger als 6% der Zeit im therapeutischen INR-Bereich. (8) : Hochwirksam und verträglich Der Gerinnungshemmer (Eliquis ) ist seit in der Europäischen Union am Markt und stellt sich als hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter und hochselektiver Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa dar. (9) Indikation und Dosierung steht unter dem Handelsnamen Eliquis (Bristol-Myers Squibb/Pfizer) für unterschiedliche Anwendungsgebiete zur Verfügung. (9) Eliquis wird eingesetzt zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT), zur Behandlung von Lungenembolien (LE), zur Prophylaxe von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (VHF), zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach elektiven Hüftgelenksersatzoperationen, zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach elektiven Kniegelenksersatzoperationen. Dosierung: Schlaganfallprophylaxe Die empfohlene Dosis von Eliquis in der Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulärem VHF ist 5mg, zweimal täglich mit Wasser, unabhängig von den Mahlzeiten und dauerhaft. (Abb.a) Für bestimmte Patienten ist eine Dosisreduktion auf,5mg x täglich erforderlich. (Abb.b) Bei Patienten mit milder (CrCl 5 8ml/min) oder mäßiger (CrCl 5ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, der Patient erfüllt unten genannte Kriterien für eine Dosisreduktion auf,5mg x täglich. (Abb.) Eliquis wird für Patienten mit einer CrCl <5 ml/ min bzw. für Patienten unter Dialyse nicht empfohlen. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation mit einem NOAK sollten regelmäßig Nierenfunktionstests durchgeführt werden, um Änderungen der Nierenfunktion rechtzeitig festzustellen und die Dosierung entsprechend anzupassen. (9) Eliquis ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem Abb. a Dosierung von Eliquis (9) Empfohlene Dosis von Eliquis in der Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulärem VHF: MORGENS Eliquis 5mg ABENDS Eliquis 5mg b klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen. (9) Behandlung und Prophylaxe venöser Thromboembolien Die empfohlene orale Dosis von Eliquis zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE beträgt x täglich,5mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE indiziert ist, sollte mit dieser Dosierung erst nach Abschluss einer sechsmonatigen Behandlung (mit entweder x täglich Eliquis 5mg oder einem anderen Antikoagulans) begonnen werden. Zur Prophylaxe von VTE ist,5mg x täglich einzunehmen. Im Zusammenhang mit Operationen oder invasiven Eingriffen empfiehlt die European Heart Rhythm Association sowie die Fachinformation im Fall eines geringen Blutungsrisikos der Intervention ein Absetzen von mindestens Stunden vor dem Eingriff. Bei hohem Blutungsrisiko soll die Therapie 8 Stunden zuvor unterbrochen werden. (Abb.) (9,) Studien zur Wirksamkeit von Mögliche Indikationen sind die Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Operationen, die Prophylaxe von ischämischen Hirninfarkten bei Vorhofflimmern die Prophylaxe des akuten Koronarsyndroms und die Prophylaxe nach Thrombosen und Lungenembolien. In der AVERROES-Studie ( vs. ASA to Reduce the Rate of Embolic Stroke, Phase-III- Studie) wurden Patienten mit Vorhofflimmern Kriterien für eine Eliquis -Dosierung von,5mg x täglich zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE Alter >8 Jahre Körpergewicht <6kg Serumkreatinin >,5mg/dl (µmol/l) Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] 5 9ml/min) ODER Mindestens dieser Kriterien Eliquis,5mg x täglich Eliquis,5mg x täglich

4 verglichen, bei denen eine Therapie mit Vitamin- K-Antagonisten aus unterschiedlichen Gründen nicht durchgeführt wurde. In der ARISTOTLE-Studie ( for the Prevention of Stroke in Subjects with Atrial Fibrillation, Phase-III-Studie) war der Endpunkt der Studie das Auftreten eines ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls oder eine systemischen Embolie. (8,) Abb. Eliquis -Dosierung bei Behandlung und Prophylaxe venöser Thromboembolien (9) Initialphase mg x täglich Behandlung von VTE (gemäß gültigen Guidelines*) 5mg x täglich Die ARISTOTLE-Studie: versus Warfarin Das Konzept dieser randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie war, festzustellen, ob die Wirkung von in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien sowie Verhinderung schwerwiegender Blutungen zumindest jener des VKA Warfarin entspricht. Studienteilnehmer waren Patienten (8.) mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und mit mindestens einem Risikofaktor für Schlaganfall. () Bei VHF-Patienten mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für Schlaganfall führte die Anwendung von gegenüber Warfarin zu einer signifikanten relativen Reduktion folgender Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte (Abb.b): Schlaganfall oder systemische Embolie bei Patienten Schwere Blutung bei Patienten Gesamtmortalität bei 6 Patienten Die Ergebnisse waren konsistent in den verschiedenen Untergruppen und das Wirksamkeits- und Blutungsprofil von zeigte keine signifikante Abhängigkeit von der geografischen Region, dem Status hinsichtlich früherer Warfarin-Exposition, Alter, Geschlecht und Risikofaktoren für Schlaganfall sowie in anderen vordefinierten Untergruppen. hatte ein günstiges Nebenwirkungsprofil und führte im Vergleich zur Warfarin-Gruppe zu weniger Behandlungsabbrüchen. (Abb.) Fast Facts: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich*. Keine routinemäßige INR-Kontrolle. Keine Einschränkungen bei der Ernährung. Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten. Kann bei Patienten mit nvvhf im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung sollten die Leberwerte bestimmt werden. Eliquis wird für Patienten mit einer CrCl <5ml/min bzw. für Patienten unter Dialyse nicht empfohlen. Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Eliquis sofort einnehmen und danach mit der zweimal täglichen Einnahme wie zuvor fortfahren. Prophylaxe von VTE-Rezidiven (nach Abschluss einer 6-monatigen Behandlung von VTE),5mg x täglich 7 Tage 6 Monate 8 Monate * Entsprechend den verfügbaren medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mind. Monate) nur bei Patienten mit transienten Risikofaktoren (z.b. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) erwogen werden. * wenn sie nicht aufgrund anderer Kriterien empfohlen wird Die AVERROES-Studie: versus Acetylsalicylsäure Diese Studie wurde als Überlegenheitsstudie konzipiert. Das primäre Ziel der Studie bestand in der Untersuchung von Patienten mit nvvhf, die nach Beurteilung der behandelten Ärzte für VKA ungeeignet waren. Ziel war es, festzustellen, ob gegenüber Acetylsalicylsäure in der Prophylaxe eines kombinierten Endpunktes aus Schlaganfall und systemischer Embolie überlegen ist. Hauptgründe für eine fehlende Eignung für VKA waren beispielsweise die Einschätzung, dass der INR-Wert vermutlich nicht in den erforderlichen Abständen gemessen oder nicht im therapeutischen Bereich gehalten werden kann. Patienten, die VKA nicht einnehmen wollten, waren ebenso Teilnehmer dieser Studie, sowie jene Patienten, denen der Arzt nicht zutraute, die Anweisungen zur VKA-Therapie einzuhalten. Wurde erwartet, dass bei dringender Änderung der VKA-Dosis die Kontaktaufnahme mit dem Patienten zu Problemen führen könnte, so wurden diese Patienten auch als ungeeignet eingestuft. Als ungeeignet für eine VKA-Therapie wurden auch Patienten mit CHADS-Score das ist ein Abb. ARISTOTLE-Studie: versus Warfarin bei der Prophylaxe von Schlaganfällen oder systemischen Embolien () a % der Patienten mit Therapieabbruch vor Studienende Vorzeitiger Therapieabbruch Schlaganfälle/ Schwere Blutungen Gesamtmortalität systemische Embolien (p=,) 5, 7,5 Warfarin b * Warfarin (INR-Zielwert:,,) % RRR p=,,6 65/9.8,7 /9. Primärer Wirksamkeitsendpunkt,9 6/9.5 % RRR p<,, 7/9.88 Primärer Sicherheitsendpunkt % RRR p=,7,9 669/9.8,5 6/9. Wichtiger sekundärer Endpunkt * Bei 95,% der Patienten wurde Eliquis in einer Dosierung von x täglich 5mg gegeben. Eine Dosis von x täglich,5mg Eliquis wurde an Patienten verabreicht, die zwei oder mehr der folgenden Kriterien erfüllten: Alter von mindestens 8 Jahren, Körpergewicht von maximal 6kg oder ein Serumkreatininspiegel von,5mg/dl (µmol/l) oder mehr. (Gemäß Fachinformation sollen in dieser Indikation Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung [CrCl 5 9ml/ min] ebenfalls die reduzierte Dosierung von,5mg x täglich erhalten.) RRR=relative Risikoreduktion n/n (n=anzahl der Patienten mit einem Ereignis; N=Anzahl der Patienten in der Eliquis - oder Warfarin-Gruppe) INR (International Normalised Ratio) Medianwert der Nachbeobachtungsdauer:,8 Jahre

5 Abb. AVERROES-Studie: versus Acetylsalicylsäure bei der Prophylaxe von Schlaganfällen oder systemischen Embolien (8) Vorzeitiger Therapieabbruch nach Jahren % der Patienten mit Therapieabbruch vor Studienende Schlaganfälle/ systemische Embolien Schwere Blutungen Intention-to-treat-Analyse Gesamtmortalität (p=,) 55% RRR % RR HR:,79 p<, p=,57 95%-KI:,6;, p=, ,9,5 Acetylsalicylsäure,6 5/.88,7 /.79 Primärer Wirksamkeitsendpunkt Schwere Blutung in der On-treatment-Analyse:,%/Jahr, ASS,9%/Jahr; HR,5; p=,7 ASS Medianwert der Nachbeobachtungsdauer:, Jahre RRR=relative Risikoreduktion; RR=relatives Risiko, /.88, 9/.79 Primärer Sicherheitsendpunkt,5, Acetylsalicylsäure klinisches Rating zur Abschätzung des Schlaganfallrisikos, das bei Vorliegen eines Vorhofflimmerns besteht eingestuft. Ein schweres Blutungsereignis in den letzten sechs Monaten oder ein hohes Risiko für eine schwere Blutung zählten zu den Ausschlusskriterien aus AVERROES. () Das Data Safety Monitoring Board empfahl wegen des eindeutigen Vorteils von eine vorzeitige Beendigung der Studie. Signifikant weniger Patienten in der -Gruppe verglichen zur Acetylsalicylsäure-Vergleichsgruppe brachen die Einnahme der Studienmedikation vor dem Studienende ab. Im Vergleich zu Acetylsalicylsäure verringerte das relative Risiko für einen Schlaganfall oder eine systemische Embolie um 55%, das Risiko für schwere Blutungen war nicht statistisch signifikant erhöht. AVERROES bestätigt, dass orale Antikoagulanzien die bevorzugte Option bei allen VHF- Patienten mit Risikofaktoren sein sollten. Die ESC-Richtlinien empfehlen, dass eine plättchenhemmende Therapie nur bei Patienten erwogen werden sollte, die jegliche Antikoagulanzien ablehnen oder keine Antikoagulanzien vertragen. Bei je. Patienten mit nvvhf, die ein Jahr lang behandelt wurden, verhinderte im Vergleich zu Acetylsalicylsäure Schlaganfälle oder systemische Embolien, aber zum Preis von zwei schweren Blutungen. (Abb.) Zusammenfassung Durch Substanzen wie (Eliquis ) wurde eine deutliche Vereinfachung der oralen Antikoagulation bei im Vergleich zu Warfarin geringerem Risiko für eine schwere Blutung möglich. REFERENZEN: () Neunzer J, Pitschner H, Hrsg. Vorhofflimmern Vorhofflattern, Aktuelle Diagnostik und Therapie, Steinkopff Verlag, Darmstadt () Go A, Hylem E, Phillips K et al., Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study, JAM,, May 9 85(8); 7-75 () Miyasaka Y et al., Circulation 6; :9-5. Erratum in: Circulation 6; :e98 () Go AS et al., JAMA ; 85:7-75 (5) Lip et al., Lancet ; 79:68-66 (6) Thrall et al., Am J med 6; 9:8.e-8.e9 (7) Wolowacz et al., Europace ; :75-85 (8) Connolly et al., N Engl J Med ; 6:86-87 (9) Fachinformation ELIQUIS, in der aktuellen Fassung () Heidebuchel H et al., Europace ; 5:65-65 () Granger et al., N Engl J Med ; 65:98-99 FACHKURZINFORMATION: Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt.8. der Fachinformation. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Eliquis,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Pharmakotherapeutische Gruppe: direkte Faktor Xa Inhibitoren, ATC-Code: BAF. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Filmtablette enthält,5 bzw. 5 mg. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede,5 mg Filmtablette enthält 5, mg Lactose. Jede 5 mg Filmtablette enthält,86 mg Lactose. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Lactose, Mikrokristalline Cellulose (E6), Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (E7b), Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E6), Titandioxid (E7), Triacetin (E58); Eliquis,5 mg Filmtabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H O (E7); Eliquis 5 mg Filmtabletten: Eisen(III)-oxid (E7). ANWENDUNGSGEBIET: Eliquis,5 mg Filmtabletten: Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen. Eliquis,5 mg und Eliquis 5 mg Filmtabletten: Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II). Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch instabilen LE Patienten siehe Abschnitt.. der Fachinformation). GEGENANZEIGEN: - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. - akute, klinisch relevante Blutung. - Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. - Läsionen oder klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies umfasst akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien. - Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien z.b. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatran etc.) außer bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten. PHARMAZEU- TISCHER UNTERNEHMER: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex, UB8 DH, Vereinigtes Königreich. Kontakt in Österreich: Bristol-Myers Squibb GesmbH, Wien, Tel VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: NR, apothekenpflichtig. Stand: 9/5. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. AT6PR5- (/6) IMPRESSUM: PRAXIS MEMO ist eine Publikation von MEDahead, Gesellschaft für medizinische Information m.b.h., 7 Wien, Seidengasse 9/Top., office@medahead.at. Für den Inhalt verantwortlich: MEDahead. Redaktion: Mag. Renate Haiden. Hinweis: Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten entnehmen Sie bitte der aktuellen österreichischen Fachinformation. Trotz sorgfältiger Prüfung übernimmt der Medieninhaber keinerlei Haftung für inhaltliche oder drucktechnische Fehler. Die in dieser Publikation verwendeten Personen- und Berufsbezeichnungen treten der besseren Lesbarkeit halber nur in einer Form auf, sind aber natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Die vorliegende Publikation wurde durch die finanzielle Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GesmbH und Pfizer Corporation Austria Gesellschaft m.b.h., Wien ermöglicht. 77