Längeres und besseres Überleben

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1 Brustdrüse mit Karzinom in einer kolorierten mammographischen Aufnahme (Tumorgewebe grün) METASTASIERTES MAMMAKARZINOM Längeres und besseres Überleben Werden Änderungen der Tumorbiologie erkannt und bei der Therapie berücksichtigt, lässt sich die Progredienz häufig verzögern. Bei der Behandlung des Mammakarzinoms lassen sich zwei Phasen unterscheiden: Die neoadjuvante oder adjuvante Therapie der akuten Erkrankung hat die Heilung zum Ziel. Das metastasierte Karzinom als chronische Phase wird weiterhin als inkurabel angesehen. In beiden Phasen verbessern zielgerichtete Therapien die Behandlungsergebnisse deutlich: Die Heilungsraten in der akuten Phase der Erkrankung sind angestiegen, aber auch beim meta - stasierten Mammakarzinom zeichnen sich Über - lebensvorteile ab (1). Jährlich erkranken in Deutschland mehr als Frauen und 800 Männer an einem Mammakarzinom und circa Frauen sterben an den Folgen dieser Erkrankung. Jede vierte Patientin ist bei Diagnose jünger als 55 Jahre (2). Das Rezidivrisiko in der akuten Phase wird nach der molekularen Signatur klassifiziert und beim therapeutischen Vorgehen berücksichtigt (3, 4, 5). Für die chronische Erkrankung können auf der Basis einer retrospektiven Analyse an Patientinnen die Foto: Zephyr/SPL Agentur Focus Metastasierungswahrscheinlichkeit und die von der Metastasierung betroffenen Organsysteme ermittelt werden. So ist für Karzinome mit einer Luminal- B-Signatur und Her2neu-Überexpression und für die triple-negativen Karzinome ein besonders ungünstiges Metastasierungsmuster mit hohem Anteil an viszeralen Metastasen und Hirnmetastasen zu erwarten (6). In der klinischen Routine hat sich die Rebiopsie der Metastase, wann immer sie vertretbar und durchführbar ist, bewährt für die drei klinisch relevanten Rezeptorproteine: Estrogenrezeptor (ER) Progesteronrezeptor (PR) Her2neu Rezeptor (Her2neu) (4, 7) Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass sich diese drei Rezeptoren im Verlauf der Erkrankung verändern und eine Behandlungsumstellung erfordern, sollen die Vorteile der zielgerichteten Therapie optimal genutzt werden (8, 9). Insgesamt hat sich der Anspruch an die Therapie in den letzten Jahren deutlich verändert: Es wird ein längeres Überleben bei guter Lebensqualität auch im Langzeitverlauf angestrebt. Die Anwendung zielgerichteter Therapien orientiert sich an den Leitrezeptoren ER, PR und Her2neu, ihr Status wird meist am Primärtumor erhoben. Beim immunhistochemischen Nachweis von mehr als einem Prozent ER- oder PR-positiver Zellen wird eine Sensitivität des Tumors für eine endokrine Therapie vermutet. Für die Her2neu + -Tumoren gelten Standards für die Anwendung von Anti-Her2neu-Substanzen. Lediglich für Bevacizumab, einen Antikörper gegen den vascular endothelial growth factor (VEGF), und für mtor-inhibitoren sind keine prätherapeutischen Analysen erforderlich (4, 7, 10). Die Auswahl der endokrinen Therapie beim metastasierten Mammakarzinom (MBC) richtet sich nach der adjuvanten endokrinen Vortherapie. Zu den Effekten einer dualen endokrinen Therapie mit Fulvestrant und Arimidex gibt es widersprüchliche Daten. In einer Studie zur Erstlinientherapie des MBC erhielten 707 postmenopausale Patientinnen mit endokrin responsivem Mammakarzinom prospektiv randomisiert entweder Anastrozol allein oder kombiniert mit Faslodex ( loading dose, anschließend Erhaltungsdosis). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 13,5 Monate für die Monotherapie und 15 Monate für die Kombination (11). Auch im Überleben war die Kombination der Monotherapie überlegen (47,7 vs. 41,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,81; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,65 1,00; p = 0,05). Trotz nicht optimal ausgeschöpfter Fas - lodex-dosierung war die Kombination Faslodex plus Arimidex der Monotherapie mit Faslodex überlegen. Bei der therapiebedingten Toxizität gab es keine Unterschiede ein Ergebnis, das in einer ähnlichen Studie nicht bestätigt wurde (12). Die Detailanalyse 18 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. Februar 2014

2 ergab relevante Unterschiede in der Studienpopulation und Vorbehandlung. Die Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie bewertete diese Kombination mit Empfehlungsgrad 1B (7). Eine Koexpression von Steroidrezeptoren und Her2neu ist prognostisch ungünstiger als ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom. Bei Fernmetastasierung betrug das mittlere Überleben in einer retrospektiven Analyse 0,7 Jahre für Her2neu +, 1,3 Jahre für ER + /Her2neu + und 2,2 Jahre für ER + Tumoren (6). Grundsätzlich ist eine Her2neu-Überexpression eine Indikation zur Kombination der Chemotherapie mit einer Anti-Her2neu-Substanz. Duale Blockade von Her2neu In zwei Phase-III-Studien wurde vor kurzem belegt, dass eine duale Blockade des Her2neu-Signalwegs und zusätzlich der endokrinen Signalkaskade ein alternatives Therapiekonzept sein kann, wenn das klinische Bild eine Chemotherapie nicht zwingend erforderlich macht (13, 14). In der Erstlinienbehandlung des MBC wurden entweder Trastuzumab und Anastrozol oder Letrozol und Lapatinib in Kombination eingesetzt. Die Kombination war einer endokrinen Therapie allein zwar im progessionsfreien, nicht aber im Gesamtüberleben überlegen (13, 14). Mit der LEA-Studie wurde bei 380 postmenopausalen Frauen mit Her2neu -, aber ER + -Karzinomen geprüft, ob die Kombination von anti-vegf (B) und Letrozol oder Faslodex (ET) endokrine Resistenzen vermeiden kann (15). Bei den postmenopausalen Frauen wurde die Kombination von Bevacizumab 15 mg/kg alle drei Wochen mit entweder Letrozol oder Faslodex (250 mg/alle 28 Tage [ET + B]) in der Erstlinientherapie des MBC geprüft. In diesem Kollektiv hatten 48 Prozent der Patientinnen viszerale Metastasen. Das mediane progessionsfreie Überleben (PFS) betrug 14,4 Monate unter endokriner Therapie versus 17,7 Monate unter Kombination mit Bevacizumab. PFS und Gesamtüberleben unterschieden sich nicht statistisch signifikant, so dass die Kombination einer endokrinen Therapie mit Bevacizumab in der Postmenopause derzeit nicht empfohlen wird. Primäre oder erworbene Resistenzen limitieren beim MBC oft die Fortführung der antihormonellen Therapie und erfordern einen Wechsel zur Chemotherapie. Das mammalian target of rapamycin (mtor) ist ein bedeutendes Schlüsselprotein im PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionsweg. Dieser Signalweg ist bei in 70 Prozent aller Brustkrebs - erkrankungen dysreguliert und macht mtor-inhibitoren wie Everolimus und Temserolimus zu einem interessanten Ansatz gegen sekundäre Resistenzen (16). Beim endokrin-responsiven MBC (Her2neu ) wurden in einer Phase-II-Studie Effekt und Verträglichkeit der Kombination aus Tamoxifen und Eve - rolimus evaluiert und nach primärer und sekundärer Resistenz stratifiziert (17). Die Kombination Tamoxifen plus Everolimus führte gegenüber Tamoxifen allein zu einer Verbesserung der Rate des klinischen Benefit von 19 Prozent (61 Prozent versus 42 Prozent), einer Erhöhung der Zeit bis zur Tumorprogression um 4,1 Monate (8,6 versus 4,5 Monate; p = 0,0021) und einer Senkung des Mortalitätsrisikos (p = 0,007). Interessanterweise ergab eine Subgruppenanalyse, dass nur Patientinnen mit sekundärer endokriner Resistenz von Everolimus profitierten. Patientinnen mit ER + /Her2neu -metastasierten Mammakarzinomen profitieren nach Vorbehandlung mit nichtsteroidalen Aromatasehemmern von einem Wechsel zur Kombination eines mtor-inhibitors (Everolimus) mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (Exemestan), wie die Bolero-III-Studie ergab. Das PFS verlängerte sich von 4,1 Monaten unter Exemestan allein auf 10,6 Monate bei Kombination (p < 0,001) (18). Die Kombination ist für die Therapie beim hormonrezeptorpositiven MBC nach Vorbehandlung mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer zugelassen. Schon bei der Erstdiagnose von Brustkrebs sollte Tumorgewebe auf eine Überexpression des Wachstumsrezeptors Her2neu untersucht werden und noch einmal bei Verdacht auf Fernmetastasierung (4, 7, 19). Für die klinische Routine ist Trastuzumab in der Erstlinientherapie des MBC in Kombination mit Taxanen zugelassen (20, 21). Weitere Optionen sind Kombinationstherapien mit Vinorelbin oder Capecitabin (4, 7, 22, 23). Bis vor kurzem wurde Trastuzumab exklusiv gewichtsadaptiert angewendet als einoder als dreiwöchige intravenöse Infusion und mit einer loading-dose. Seit 2013 ist auch eine sub - kutane Anwendung für das gesamte Anwendungsspektrum verfügbar, die von den Patientinnen gut angenommen wird (24 26). Bei gutem Monitoring ist die kardiale Toxizität auch bei metatastasierter Erkrankung zu beherrschen (27, 28). Die Therapie sollte zunächst in Kombination mit einer Chemotherapie erfolgen. Nach Erreichen des besten Ansprechens kann Trastuzumab entweder i.v. oder s.c. bis zum Progress oder zum Auftreten dosislimitierender Nebenwirkungen gegeben werden. Eine weitere Möglichkeit ist Lapatinib, ein oral verfügbarer Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), der die in- Kolonie von Brustkrebszellen: Die für die Immunfluoreszenz verwendeten Antikörper machen Plasmaausstülpungen mit Anreicherung von Aktin (grün) sichtbar. Zellkernproteine sind violett, Golgi- Apparate gelb. Foto: SPL Agentur Focus Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. Februar

3 trazelluläre Domäne des Her2- und des epidermal growth-factor-rezeptors inhibiert. Als Klasseneffekt der TKI treten jedoch neue Nebenwirkungen auf wie Stomatitis, Diarrhoe und Hautveränderungen. Dar - über sollte ausführlich und gut aufgeklärt werden. Die Kombination Lapatinib plus Capecitabin ist beim MBC nach Therapieversagen von Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen. Diese Zulassung beruht auf einer Phase-III-Studie, bei der die Kombination von Lapatinib plus Capecitabin gegenüber einer Monotherapie mit dem TKI eine Verbesserung der Remissionsraten und des PFS ergab (29). Im direkten Vergleich von Lapatinib oder Trastuzumab in Kombination mit einer taxanhaltigen Chemotherapie zeigte sich für das PFS ein deutlicher Vorteil für die Kombinationstherapie mit Trastuzumab (30), so dass diese oral verfügbare Kombination fester Bestandteil der Therapie nach Versagen einer Trastuzumab-basierten Erstlinientherapie geworden ist. Bei zerebraler Metastasierung ist Lapatinib wegen guter Liquorgängigkeit, meist in Kombination mit Capecitabin, aber auch mit Trastuzumab, als duale Blockade eine sehr gute Option, auch ohne Chemotherapie (31 33). Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten hat das Zeitalter der zielgerichteten Chemotherapie für die Therapie des Mammakarzinoms begonnen. Bei dem Antikörperkonjugat Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) ist an den monoklonalen Antikörper Trastuzumab das Zytostatikum DM1 über einen Linker gekoppelt (34). DM1 oder Mertansin ist ein Mytanosoid, das als Spindelgift die Tubulinpolymerisation über die gleiche Bindungsstelle wie Vinkaalkaloide hemmt. Nach Andocken von T-DM1 an den Her2-Rezeptor wird dieser von der Her2 + -Zelle endozytiert, der T-DM1-Komplex abgebaut und dabei das Zytostatikum Mertansin in der Zelle freigesetzt. In der EMILIA-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trastuzumab-Emtansin allein (3,6 mg/kg i.v. alle drei Wochen) mit Lapatinib (1 250 mg/tag) plus Capecitabin (1 000 mg/m² zweimal täglich, Tag 1 14 alle drei Wochen) bei 991 Patienten mit HER2 + lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Karzinom verglichen, deren Erkrankung nach Erstbehandlung mit Trastuzumab und Taxanhaltiger Chemotherapie progredient war. Die Therapie dauerte bis zur. Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Das PFS war signifikant länger mit T-DM1 (9,6 Monate) als mit Capecitabin plus Lapatinib (6,4 Monate) und auch das Gesamtüber - leben, wenn auch bislang nur Interimsdaten vorliegen. In der Vergleichsgruppe traten Nebenwirkungen ab Grad 3 bei 57 Prozent, in der T-DM1-Gruppe bei 40,8 Prozent der Patienten auf. Therapieabbrüche wegen Toxizität waren mit 10,7 Prozent in der Vergleichsgruppe häufiger als mit 5,9 Prozent unter T-DM1, das allerdings zum Anstieg der Leberenzymparameter führen kann (35). Im vergangenen Jahr wurde für die Indikation MBC (Her2 + /Hormonrezeptor + ) die Kombination T-DM1 plus Lapatinib und Trastuzumab zugelassen, wenn ein Progress der Erkrankung nach vorhergehender Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie auftrat. Das Konzept basiert auf der Erkenntnis, dass Lapatinib eine Re-Induktion der Her2-Rezeptoren an Tumorzellen bewirkt (36). Der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab hemmt die Neoangiongenese und wird ebenfalls bei MBC angewendet. Bevacizumab ist in Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin in der Erstlinientherapie des MBC zugelassen (37, 38). Die Kombination mit Bevacizumab zeigt ein verbessertes Ansprechen (37 Prozent versus 21 Prozent ohne Antikörper) sowie ein signifikant verbessertes PFS (11,1 Monate versus 5,9 Monate). Das Gesamtüberleben der Patientinnen verlängerte sich allerdings nicht. In der Ribbon-1-Studie erhielten Frauen mit einem Her2neu -metastasierten Karzinom die adjuvante Therapie lag mehr als ein Jahr zurück entweder Capecitabin, eine taxanhaltige oder eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie, und zwar mit oder ohne Bevacizumab. Das PFS konnte sowohl unter Capecitabin verbessert werden (8,6 Monate versus 5,7 Monate; HR 0,69, p < 0,001) als auch in der Kombination mit Taxanen oder Anthrazyklinen (9,2 Monate versus 8,0 Monate; HR 0,64, p < 0,001), eine Überlebensverlängerung ergab sich allerdings nicht (39). In der Zweitlinientherapie erbrachten die Resultate der Ribbon-2-Studie eine Verbesserung des PFS (5,1 Monate versus 7,2 Monate), aber keine Verbesserung der Ansprechraten oder des Überlebens (40). Für die klinische Routine ist die Kombination von Paclitaxel oder Capecitabin mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie des MBC (Her2neu ) zu empfehlen. Behandlungsrelevante Nebenwirkungen einer Therapie mit Bevacizumab können Hypertension, Blutungen, arterielle sowie venöse Okklusionen und Proteinurie sein. Insgesamt erweitern die zielgerichteten Therapieformen das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten beim metastasierten Mammakarzinom erheblich und haben vor allem beim Her2 + -Mammakarzinom bis in die Drittlinientherapie erstaunlich positive Resultate erbracht. So können, je nach klinischer Anforderung, auch verschiedene Formen der dualen Her2neu-Inhibition gewählt werden. Die Kombina - tion mit endokrinen Behandlungen hat ebenfalls eine große Bedeutung (41). Für das Her2 -Mammakarzinom ist Bevacizumab eine sinnvolle Therapieoption. Die erneute histopathologische Analyse von Fernmetastasen sollte sich angesichts dieser ermutigenden Therapiemöglichkeiten weiter durchsetzen. Prof. Dr. med. Christian Jackisch Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Sana-Klinikum Offenbach Literatur und Therapiealgorithmus im Internet: egrafik im Internet: 20 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. Februar 2014

4 METASTASIERTES MAMMAKARZINOM Längeres und besseres Überleben Werden Änderungen der Tumorbiologie erkannt und berücksichtigt, lässt sich die Progredienz häufig verzögern. LITERATUR 1. Bosseti C, Bertuccio P, Malvezzi M, et al.: Cancer mortality in Europe, , and an overview of trends since Ann Oncol 2013; 00: Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v. 2007/ Ausgabe. Berlin: Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al.: Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Ann Oncol 2013; 24: S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, herausgegeben von der Deutschen Krebsgesellschaft Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. 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5 28. Untch M, Muscholl M, Tjualandin S, et al.: First-line trastuzumab plus epirubicin and cyclophospahmide therapy in patients with human epidermal growth factor 2-positive metastatic breast cancer: cardiac safety and efficacy data from the Herceptin, Cyclophosphamide, and Epirubicin (HERCULES) trial. J Clin Oncol 2010; 28: Cameron D, Casey M, Press M, et al.: A phase III randomized comparison of Lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on Trastuzumab: updated efficacy and biomarker analysis. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: Gelmon KA, Boyle F, Kaufmann B, et al.: Open label phase III randomized controlled trial comparing taxane-based-chemotherapy (Tax) with lapatinib (L) or Trastuzumab (T) as first-line therapy for women with Her2+ metastatic breast cancer: Interims analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF , ASCO Annual Meeting Proceedings, LBA 671. J Clin Oncol 30 (Suppl 18). 31. Blackwell KL, Burstein HJ, Stornilio AM, et al.: Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF study. J Clin Oncol 2012; 30: Bachelot T Romieu G, Campone M, et al.: Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from Her2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study Lancet Oncol 2013; 14: Morikawa A, Peereboom DM, Smith QR, et al.: Clinical evidence for drug penetration of capecitabine and lapatinib uptake in resected brain metastases from women with breast cancer ASCO Annual Meeting Proceedings, Abstr 514. J Clin Oncol 30 (Suppl 18). 34. Feld J, Barta SK, Schinke C, et al.: Linked-In: Design and efficacy of antibody drug conjugates in oncology Oncotarget 2013; 4: Verma S, Miles D, Gianni L, et al.: Trastuzumab emtansine for Her2-positive advanced breast cancer. NEJM 2012; 367: Scaltriti M, Guzman M, Jimenez J, et al.: Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell cytotoxicity. Oncogene 2009; 28: Miller KD, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. NEJM 2007; 357: Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005: 23: Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor-2negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized double-blind, placebo controlled, phase III trail evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: Verma S, Joy AA, Rayson D, et al.: HErStory: The next chapter in Her-2-Directed therapy for advanced breast cancer. The Oncologist 2013; 18: Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. Februar 2014

6 egrafik Algorithmus für Therapie bei metastasiertem Brustkrebs Tumor Her2neu-positiv Tumor Her2neu + Hormonrezeptor-positiv Adjuvant Trastuzumab (Tras) und adjuvant Taxane? Ja Ja Nein Geeignet für CT? Ja Krankheitsfreies Überleben Vorher Docetaxel > 1 Jahr < 1 Jahr (< 6 Mon Tras) Indirekt unterstützt durch Level 1-Evidenz Direkt unterstützt durch Level-1-Evidenz Nein Vinorelbin + Trastuzumab Capecitabin + Tras oder Lap T-DM1 (Paclitaxel) Vinorelbin + Trastuzumab Chemotherapie Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab T-DM1 Capecitabin + Tras oder Lap Trastuzumab + Lapatinib Nein Arom. Inhib/Tras oder Lapatinib T-DM1 modifiziert nach: The Oncologist 2013; 18: Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. Februar